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Ein neuartiges Inhalationsmaskensystem zur Abgabe hoher Konzentrationen von Stickoxidgas bei spontan atmenden Probanden

Published: May 4, 2021 doi: 10.3791/61769
Automatic Translation
1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 3, 2, 1, 1
1Department of Anesthesia, Critical Care and Pain Medicine, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, 2Division of Pediatric Critical Care Medicine, Department of Pediatrics, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, 3Respiratory Care, Massachusetts General Hospital

Summary

Dieses einfache und hochgradig anpassungsfähige Systemgerät zur Inhalation von hochkonzentriertem Stickstoffmonoxid (NO)-Gas benötigt keine mechanischen Ventilatoren, Überdruck oder hohe Gasströme. Medizinische Standard-Verbrauchsmaterialien und eine eng anliegende Maske werden verwendet, um spontan atmenden Probanden sicher KEIN Gas zu geben.

Abstract

Stickstoffmonoxid (NO) wird als Gas zur Inhalation verabreicht, um eine selektive pulmonale Vasodilatation zu induzieren. Es ist eine sichere Therapie mit wenigen potenziellen Risiken, selbst wenn sie in hoher Konzentration verabreicht wird. Inhaliertes NO-Gas wird routinemäßig verwendet, um die systemische Sauerstoffversorgung bei verschiedenen Krankheitszuständen zu erhöhen. Die Verabreichung hoher NO-Konzentrationen übt auch in vitro eine viruzide Wirkung aus. Aufgrund seiner günstigen pharmakodynamischen und Sicherheitsprofile, der Vertrautheit bei der Verwendung durch Intensivmediziner und des Potenzials für eine direkte viruzide Wirkung wird NO klinisch bei Patienten mit Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) eingesetzt. Dennoch ist derzeit kein Gerät verfügbar, um inhaliertes NO in Konzentrationen von mehr als 80 PpM (ppm) bei verschiedenen inspirierten Sauerstofffraktionen einfach zu verabreichen, ohne dass eine dedizierte, schwere und kostspielige Ausrüstung erforderlich ist. Die Entwicklung einer zuverlässigen, sicheren, kostengünstigen, leichten und beatmungsfreien Lösung ist von entscheidender Bedeutung, insbesondere für die frühzeitige Behandlung von nicht intubierten Patienten außerhalb der Intensivstation (ICU) und in einem Szenario mit begrenzten Ressourcen. Um eine solche Barriere zu überwinden, wurde ein einfaches System für die nicht-invasive NO-Gas-Verabreichung bis zu 250 ppm unter Verwendung von Standard-Verbrauchsmaterialien und einer Aufraschkammer entwickelt. Die Methode hat sich als sicher und zuverlässig erwiesen, um eine bestimmte NO-Konzentration zu liefern und gleichzeitig den Stickstoffdioxidgehalt zu begrenzen. Dieses Papier zielt darauf ab, Klinikern und Forschern die notwendigen Informationen darüber zur Verfügung zu stellen, wie ein solches System für Forschungszwecke oder den klinischen Einsatz bei COVID-19 oder anderen Krankheiten, bei denen KEINE Verabreichung von Vorteil sein könnte, zusammenstellen oder anpassen kann.

Introduction

KEINE Inhalationstherapie wird regelmäßig als lebensrettende Behandlung in mehreren klinischen Umgebungen1,2,3 angewendet. Neben seiner bekannten pulmonalen vasodilatatorischen Wirkung4zeigt NO eine breite antimikrobielle Wirkung gegen Bakterien5, Viren6und Pilze7, insbesondere wenn es in hohen Konzentrationen (>100 ppm) verabreicht wird. 8 Während des Ausbruchs des schweren akuten respiratorischen Syndroms (SARS) im Jahr 2003 zeigte NO in vitro eine starke antivirale Aktivität und zeigte therapeutische Wirksamkeit bei Patienten, die mit dem SARS-Coronavirus (SARS-CoV) infiziert waren9,10. Der Stamm von 2003 ähnelt strukturell SARS-Cov-2, dem Erreger, der für die aktuelle Coronavirus-Pandemie 2019 (COVID-19) verantwortlichist 11. Drei randomisierte kontrollierte klinische Studien bei Patienten mit COVID-19 sind im Gange, um die potenziellen Vorteile der Atmung von hochkonzentriertem NO-Gas zur Verbesserung der Ergebnisse zu bestimmen12,13,14. In einer vierten laufenden Studie wird die prophylaktische Inhalation hoher NO-Konzentrationen als vorbeugende Maßnahme gegen die Entwicklung von COVID-19 bei Gesundheitsdienstleistern untersucht, die SARS-CoV-2-positiven Patienten ausgesetzt sind15.

Die Entwicklung einer wirksamen und sicheren Behandlung von COVID-19 ist eine Priorität für das Gesundheitswesen und die Wissenschaft. Um die Verabreichung von NO-Gas in Dosen > 80 ppm bei nicht intubierten Patienten und freiwilligen Mitarbeitern im Gesundheitswesen zu untersuchen, wurde die Notwendigkeit deutlich, ein sicheres und zuverlässiges nicht-invasives System zu entwickeln. Diese Technik zielt darauf ab, spontan atmenden Probanden hohe NO-Konzentrationen bei verschiedenen Fraktionen von inspiriertem Sauerstoff(FiO2)zu verabreichen. Die hier beschriebene Methodik wird derzeit für Forschungszwecke bei spontan atmenden COVID-19-Patienten am Massachusetts General Hospital (MGH)16,17 eingesetzt. Gemäß den Richtlinien der Ethikkommission für Humanforschung des MGH wird das vorgeschlagene System derzeit verwendet, um eine Reihe von randomisierten kontrollierten Studien durchzuführen, um die folgenden Auswirkungen hoher Konzentrationen von NO-Gas zu untersuchen. Erstens wird die Wirkung von 160 ppm NO-Gas bei nicht intubierten Probanden mit leicht mittelschwerem COVID-19 untersucht, die entweder in der Notaufnahme (IRB Protocol #2020P001036)14 oder als stationäre Patienten (IRB Protocol #2020P000786)18zugelassen sind. Zweitens wird die Rolle von hochdosiertem NO untersucht, um eine SARS-CoV-2-Infektion und die Entwicklung von COVID-19-Symptomen bei Gesundheitsdienstleistern zu verhindern, die routinemäßig SARS-CoV-2-positiven Patienten ausgesetzt sind (IRB-Protokoll # 2020P000831)19.

Dieses einfache Gerät kann mit Standard-Verbrauchsmaterialien zusammengebaut werden, die routinemäßig für die Atemtherapie verwendet werden. Die vorgeschlagene Vorrichtung ist so konzipiert, dass sie nicht-invasiv ein Gemisch aus NO-Gas, medizinischer Luft und Sauerstoff(O2)liefert. Die Inhalation von Stickstoffdioxid (NO2)wird minimiert, um das Risiko einer Toxizität der Atemwege zu verringern. Der aktuelleNO-2-Sicherheitsgrenzwert, der von der American Conference of Governmental Industrial Hygienists festgelegt wurde, beträgt 3 ppm über einem zeitgewichteten Durchschnitt von 8 Stunden, und 5 ppm ist der kurzfristige Expositionsgrenzwert. Umgekehrt empfiehlt das Nationale Institut für Arbeitssicherheit und Gesundheitsschutz 1 ppm als kurzfristige Expositionsgrenze20. Angesichts des zunehmenden Interesses an einer hochdosierten NO-Gastherapie liefert der vorliegende Bericht die notwendige Beschreibung dieses neuartigen Geräts. Es erklärt, wie seine Komponenten so zusammengesetzt werden, dass sie eine hohe NO-Konzentration für Forschungszwecke liefern.

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Protocol

HINWEIS: In der Materialtabelle finden Sie die Materialien, die für die Montage des Liefersystems benötigt werden. Quellen für medizinische Luft, O2und NO-Gase sollten ebenfalls vor Ort verfügbar sein. Das Gerät wurde für den Untersuchungseinsatz in Forschungsprotokollen entwickelt, die vom lokalen Institutional Review Board (IRB) streng überprüft wurden. Unter keinen Umständen sollten Anbieter ausschließlich auf der Grundlage der in diesem Manuskript enthaltenen Angaben arbeiten, dieses Gerät zusammenstellen und verwenden, ohne zuvor eine entsprechende behördliche Genehmigung einzuholen. Ausgehend vom proximalen Ende des Geräts montieren Sie die Teile in der folgenden Reihenfolge (Abbildung 1).

1. Aufbau der Patientenschnittstelle

  1. Nehmen Sie eine eng anliegende, standardmäßige, nicht-invasive Beatmungsgesichtsmaske in der für das Subjekt geeigneten Größe.
  2. Schließen Sie den integrierten Ellenbogenanschluss der Maske über den Außendurchmesser (O.D.) mit einem hocheffizienten Partikelluftfilter (hochhydrophober Bakterien-/Virusfilter, HEPA-Klasse 13) an. /15 mm Innendurchmesser (I.D.) Stecker.
  3. (Optional) Um die Bewegung des Probanden zu erleichtern und das Risiko einer Trennung zu verringern, fügen Sie einen flexiblen Patientenanschluss von 15 mm O.D. x 22 mm O.D. / 15 mm I.D. (Länge 5 cm-6,5 cm) für einen Endotracheal- oder Tracheostomieschlauch zwischen der Maskenschnittstelle und dem HEPA-Filter hinzu.
    HINWEIS: Bemühen Sie sich, ein Auslaufen der Maskenschnittstelle zu vermeiden. Das "Patientenende" des Gerätes könnte auch aus einem Mundstück bestehen. In einer solchen Konfiguration muss ein Nasenclip hinzugefügt werden.

2. Aufbau des Y-Stücks und Vorbereitung derO2-Versorgung

  1. Nehmen Sie einen 22 mm bis 22 mm und 15 F Y-stückigen Stecker mit 7,6 mm Anschlüssen. Erzeugen Sie die exspiratorischen und inspiratorischen Gliedmaßen des Schaltkreises an den beiden distalen Enden des Y-Stücks durch zwei entgegengesetzte, widerstandsarme 22 mm männliche/ weibliche Einwegventile.
    1. Exspiratorische Extremität: Platzieren Sie an einem Ende des Y-Stücks den Einwegventilanschluss, der nur einen proximalen bis distalen Fluss ermöglicht (Pfeil zeigt nach unten).
    2. Inspiratorisches Glied: Verbinden Sie am anderen Ende des Y-Stücks ein Einwegventil, das nur einen distalen bis proximalen Fluss ermöglicht (Pfeil zeigt nach oben).
  2. Schließen Sie das proximale Ende des Y an den HEPA-Filter an.
  3. Verbinden Sie die O2-Quelle mit dem inspiratorischen Glied des Y-Stücks mit standardmäßigen, knickfesten Vinylgasschläuchen mit Universaladaptern an beiden Enden. Wählen Sie Schläuche von angemessener Länge unter Berücksichtigung des Abstands zwischen dem Patienten und der Gasquelle.
    HINWEIS: Der Y-Stück-Stecker muss über einen Probenahmeanschluss an der inspiratorischen Extremität verfügen. Ist dies nicht der Fall, muss ein zusätzlicher gerader Stecker mit einem Sampling-Port zur Versorgung vonO2verwendet werden.

3. Aufbau und Befestigung der Aufraschkammer

  1. Verbinden Sie einen 22 mm x 22 mm Silikonkautschuk, flexibler Steckeradapter an das proximale Ende einer Aasfresserkammer (Innendurchmesser = 60 mm, Innenlänge = 53 mm, Volumen = 150 ml) mit 100 g Calciumhydroxid (Ca(OH)2).
  2. Befestigen Sie ein 15 mm O.D. x 22 mm O.D./15 mm I.D., 5 cm-6,5 cm, flexibles, gewelltes Rohr am Silikongummiadapter.
  3. Schließen Sie einen weiteren 22 mm x 22 mm Silikongummi, flexibler Steckeradapter an das distale Ende des Fängers an.
  4. Fügen Sie die Aufraschkammer und die Schlauchbaugruppe mit einem 15 mm bis 22 mm zweistufigen Adapter an das inspiratorische Glied des Y-Stücks hinzu.

4. Aufbau und Anschluss des NO-Reservoirsystems

  1. Montieren Sie einen 3-L latexfreien Atembehälterbeutel und einen 90°-Ventilator-Ellenbogenanschluss ohne Anschlüsse (22 mm ID x 22 mm).
  2. Verbinden Sie das andere Ende des Winkels mit der zentralen Öffnung des Aerosol-T-Stücks (horizontale Ports 22 mm O.D., vertikaler Port 11 mm I.D./22 mm O.D.).
  3. Befestigen Sie das T-Stück am distalen Ende der Aufraffungskammer, indem Sie es vorwärts treiben, bis es fest am Silikongummianschluss befestigt ist.

5. Aufbau des NO- und medizinischen Luftversorgungssystems

  1. Bauen Sie das NO/Luft-Gasversorgungssystem auf, indem Sie zwei aufeinanderfolgende 15 mm O.D. x 15 mm I.D./22 mm O.D. Steckverbinder mit 7,6 mm Abtastanschlüssen und Flip-Top-Kappen anschließen.
    HINWEIS: Sobald die Kappen entfernt sind, fungieren die Probenahmezugriffe als Gaseinlassöffnungen.
  2. Befestigen Sie am distalen Ende des NO/Luft-Versorgungssystems ein weiteres Einweg-Inspirierungsventil (Pfeil zeigt nach oben).
  3. Schließen Sie am proximalen Ende des NO/Luft-Versorgungssystems einen 15/22 mm zweistufigen Adapter an.
  4. Schließen Sie den proximalen zweistufigen Adapter an den verbleibenden freien Einlass des grünen T-Stücks aus dem NO-Reservoirsystem an.

6. Befestigen Sie die Luft- und NO-Gasströmungsleitungen mit standardmäßigen, knickfesten, sternlumenförmigen Vinyl-Sauerstoffgasschläuchen für die folgenden Schritte.

  1. Schließen Sie medizinische Luft an den distalsten Gaseinlass an.
  2. Schließen Sie NO-Gas aus einem 800 ppm medizinischen NO-Tank (Aluminiumflaschen der Größe AQ mit 2239 l von 800 ppm NO-Gas bei Standardtemperatur und -druck, ausbalanciert mit Stickstoff; Liefervolumen 2197 L) an den nächsten nachgeschalteten Anschluss an.
    HINWEIS: Die Schläuche müssen eine angemessene Länge haben, um die Gasquellen bequem zu erreichen. Verschiedene Tanks oder Generatoren von NO können als Gasquellen verwendet werden.

7. Anwendung bei spontan atmenden Probanden

  1. Stellen Sie den Luft-,O2-und NO-Gasstrom entsprechend der gewünschtenFiO2- und NO-Konzentration ein.
    HINWEIS: Die empfohlenen Durchflussraten für die Verabreichung von NO bei 80, 160 oder 250 ppm sind in Tabelle 1 aufgeführt (gilt nur für 800 ppm-Zylinder).
  2. Positionieren Sie die eng anliegende Maske auf dem Gesicht des Patienten, ähnlich wie bei einem nicht-invasiven Beatmungsschnittstellen-Setup.
  3. Starten Sie die Inhalationssitzung für die gewünschte Dauer.

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Representative Results

Ein 33-jähriger Atemtherapeut, der während des Anstiegs der Intensivaufnahme wegen COVID-19 auf der Intensivstation am MGH arbeitete, meldete sich freiwillig, um IM Rahmen der Studie mit Gesundheitspersonal NO zu erhalten15,19. Die Studie testete die Wirksamkeit von 160 ppm NO als viruzides Mittel und verhinderte so das Auftreten von Krankheiten in der Lunge, die für eine Viruskontamination gefährdet sind. Die erste Sitzung der Inhalationsprophylaxe wurde verabreicht, bevor eine Schicht durch das beschriebene Gerät für 15 minuten begonnen wurde. Zu Forschungszwecken wurden kontinuierlich Konzentrationen von inhaliertem NO,NO2undO2 gemessen. NO Gas wurde mit 3,5 l/min aus einem 800 ppm Gastank verabreicht und mit Luft bei einem Durchfluss von 15 L/min und einemO2-Durchfluss von 1 L/min gemischt, um einFiO2 bei 21% zu halten.

Die resultierende NO-Konzentration betrug 160 ppm bei einem Gesamtgasdurchfluss von 19,5 l/min, gemessen mit drei Standard-15-L/min-Durchflussmessern. Sauerstoffsättigung(SpO2),Methämoglobin (MetHb) und Herzfrequenz wurden kontinuierlich überwacht. SpO2 blieb stabil bei rund 97%. MetHb erreichte während der NO-Verabreichung einen Höchststand von 2,3 %, bevor es nach Aussetzung des Gases schnell zum Ausgangswert zurückkehrte. Das Subjekt hatte während oder nach der Sitzung keine Nebenwirkungen. Die NO-Konzentration blieb während des gesamten Inhalationszeitraums stabil. NO2 erreichte mit 0,77 ppm seinen Höhepunkt und lag damit sicher unter der empfohlenen Toxizitätsschwelle. Ein repräsentativer Teil der aufgezeichneten Tracings von NO- und NO2-Signalen ist in Abbildung 2dargestellt.

Figure 1
Abbildung 1: Grafische Darstellung des Abgabegeräts. Die einzelnen Komponenten sind in der Abbildung angegeben, wie im Text und in der Materialtabelleangegeben. Das System besteht aus vier Hauptteilen: der Patientenschnittstelle; Y-Stück- und Sauerstoffversorgung; Aufraschkammer; und das NO-Reservoir-System und das NO- und medizinische Luftversorgungssystem. Abkürzungen: HEPA = high-efficiency particular air; NO = Stickoxid. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Figure 2
Abbildung 2: Repräsentative Rückverfolgung der NO- undNO-2-Konzentrationen während der 160 ppm NO-Inhalation bei einem gesunden Gesundheitspersonal. Abkürzungen: NO = Stickoxid; NO2 = Stickstoffdioxid; ppm = Teile pro Million. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Ziel-NO (ppm) FiO2 (%) Durchflusseinstellung (L/min) Gemessen NO2 (ppm)
NEIN O2 Luft
80 21 1.67 1.28 15 0.32
30 1.89 3.28 15 0.32
40 2.21 7.24 15 0.37
160 21 3.87 1.78 15 0.81
30 4.38 4.31 15 1.05
40 5.38 9.59 15 1.2
250 21 6.99 2.1 15 1.57
30 9.1 7.3 15 2.35
40 11.91 17.4 15 2.61

Tabelle 1: Aufbau der NO-, O2-und Luftgasströme. Gasströme, um Ziel-NO-Konzentrationen bei unterschiedlichem FiO2 zu liefern, wie mit einem Lungensimulator ineinemLaborexperiment gemessen. NO undO2-Durchfluss (in L/min) wurden festgelegt, um die Ziel-NO-Inspiratorkonzentration (80, 160 und 250 ppm) beim gewünschtenFiO2 (21%, 30%, 40%) zu erhalten. In jeder Einstellung wurde ein konstanter medizinischer Luftdurchsatz (15 l/min) verwendet. Es wurde ein allgemein erhältlicher 800 ppm NO-Zylinder verwendet, der mit Stickstoff ausbalanciert wurde. Abkürzungen: L/min: L pro min; NEIN: Stickoxid; NO2 = Stickstoffdioxid; FiO2: Anteil des inspirierten Sauerstoffs, O2: Sauerstoff; ppm: Teile pro Million.

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Discussion

Angesichts des zunehmenden Interesses an der NO-Gastherapie für nicht intubierte Patienten, einschließlich Patienten mit COVID-198,beschreibt der vorliegende Bericht ein neuartiges kundenspezifisches Gerät und wie seine Komponenten so zusammengesetzt werden können, dass NO bei Konzentrationen von bis zu 250 ppm verabreicht wird. Das vorgeschlagene System besteht aus kostengünstigen Verbrauchsmaterialien und liefert sicher eine reproduzierbare Konzentration von NO-Gas bei spontan atmenden Patienten. Die einfache Montage und Verwendung, zusammen mit den an anderer Stelle veröffentlichten Sicherheitsdaten16,17, macht dieses System zur idealen Ausführungsform, um eine hohe NO-Gaskonzentration bei variierendem FiO2 bei nicht intubierten Patienten zu verabreichen. Die hier beschriebene Methodik wird derzeit am MGH verwendet, um die Wirkung hoher NO-Konzentrationen zur Behandlung oder Vorbeugung von COVID-19 zu untersuchen14,18,19. Die Methode kann basierend auf der lokalen Verfügbarkeit bestimmter Verbrauchsmaterialien angepasst werden, die sich in Marke und Größe von den hier beschriebenen unterscheiden können. Dennoch müssen einige kritische Schritte des Protokolls befolgt werden.

Die Reihenfolge der einzelnen Gaszuleitungen, des Reservoirbeutels und der Unidirektionalventile darf aus keinem Grund verändert werden. Ein HEPA-Filter muss ebenfalls vorhanden sein, insbesondere im Falle eines Risikos einer infizierten Bioaerosoldispersion in die Umwelt. Luftlecks können die Abgabe geeigneter NO-Konzentrationen beeinträchtigen. Es sollte darauf geachtet werden, angemessen positionierte und große Gesichtsmasken zu verwenden und eine Trennung an jedem Punkt des Systems zu vermeiden. Die Verfügbarkeit einer Aasfresserkammer mit mindestens der angegebenen Menge (100 g) Ca(OH)2 ist ebenfalls unerlässlich, um die Ansammlung von NO2 zu verhindern und die Salpetersäurebildung bei Reaktion mit Wasser in der Lunge zu vermeiden. Der Ca(OH)2-Fänger ist so konzipiert, dass er beim Verzehr einer chemischen Farbstoffreaktion unterzogen wird und als Indikator für seine verbleibenden absorptionsfähigen Eigenschaften dient. Um die Effizienz des Fängers bei der Reduzierung des NO2-Gehalts zu gewährleisten, sollte die Komponente gewechselt werden, wenn zwei Drittel des Kanisters die Farbe geändert haben. Labortests zeigten, dass NO2 in den ersten 60 Minuten unter 1 ppm blieb und selbst nach 5 h Exposition bei 160 ppm NO17nie 1,3 ppm überschritt. Sitzungen, die länger als fünf Stunden dauern, erfordern wahrscheinlich, dass der Fänger gewechselt wird.

Falls ein Zylinder als QUELLE für NO-Gas verwendet wird, muss auf die native NO-Konzentration im Tank geachtet werden, wie vom Hersteller angegeben. Die NO-, Luft- und O2-Durchflusseinstellungen für einen Standard-NO-Hochdruckzylinder werden angegeben (Tabelle 1). Die Verwendung von Flaschen mit unterschiedlichen Gaskonzentrationen oder alternativen NO-Erzeugungsvorrichtungen21,22,23würde sich auf die Durchflusseinstellungen auswirken, die erforderlich sind, um Gasgemische mit den gewünschten NO- undO2-Konzentrationen zu liefern. NO wird in den meisten Hochdruckflaschen als Ausgleichsgas in Stickstoff verdünnt. Je höher die NO-Konzentration, desto niedriger ist das Netto-FiO2, das dem Patienten verabreicht wird, wenn der Mischung kein zusätzliches O2 zugesetzt wird. Dieses Zusammenspiel zwischen NO-Konzentration undFiO2 muss berücksichtigt werden, insbesondere wenn NO einem bereits hypoxischen Patienten verabreicht wird oder bei der Beurteilung der Wirksamkeit von NO in Bezug auf die Verbesserung der Sauerstoffversorgung. Der resultierendeSpO2-Anstieg kann abgestumpft werden, wennFiO2 während der NO-Verabreichung nicht konstant gehalten wird. Wichtig ist, dass, wenn kein zusätzliches O2 verabreicht wird, eine hypoxische Mischung möglicherweise durch Mischen von hochdosiertem NO und Luft erzeugt werden kann.

NO hat ein sehr günstiges Sicherheitsprofil. Die sehr kurze Halbwertszeit des Moleküls begrenzt die wenigen möglichen Nebenwirkungen weiter. Methämoglobinämie ist die wichtigste Bedrohung, insbesondere im Rahmen einer längeren hochdosierten Exposition, aufgrund derer die MetHb-Spiegel immer genau überwacht werden sollten. MetHb wird im Blut beim Einatmen von NO durch die Oxidation von Eisen gebildet, das im zirkulierenden Hämoglobin vorhanden ist. Messungen können durch Blutschnelltests oder nicht-invasiv durch SpMet %-Überwachung gewonnen werden. Werte bis zu 10% werden bei gesunden Probanden in der Regel gut vertragen24. Eine hämodynamische Verschlechterung kann nach KEINER Inhalation selten auftreten. Rebound pulmonale Hypertonie ist ein weiteres mögliches Risiko, wenn die verlängerte Verabreichung von NO abrupt unterbrochen wird25. Das Gerät kann bei Bedarf so modifiziert werden, dass es Gaskonzentrationen abtastet. Ein NO/NO2 Probenahmezugang (15 mm gerader Stecker mit Anschluss) kann am inspiratorischen Glied vor dem Y-Stück platziert werden. In diesem Fall muss zur sicheren Zuführung vonO2 zur Beimischung ein zusätzlicher 15 mm gerader Stecker mit einem Anschluss vorgeschaltet und als Sauerstoffeinlass verwendet werden. Die Überwachung der inspirierten Gaskonzentrationen von NO und NO2 ist jedoch aufgrund technischer Schwierigkeiten und der Notwendigkeit spezieller Geräte zur Messung der ppm-Werte dieser Gase am Krankenbett höchstwahrscheinlich klinisch nicht durchführbar. Trotz Verwendung desselben Tanks können leichte Abweichungen in der verabreichten Konzentration auftreten, verglichen mit den in Tabelle 1berichteten, basierend auf der minutenutiösen Beatmung des Patienten. Darüber hinaus erlauben Standard-Gasrotameter (0-15 L/min mit einem Edelstahl-Kugelschwimmer) keine Inkremente kleiner als 0,5 L. Die Verfügbarkeit hochpräziser digitaler Durchflussmesser, ähnlich denen für den in Tabelle 1dargestellten Aufbau, würde die Genauigkeit der verabreichten Dosis erhöhen.

Zu den Einschränkungen der beschriebenen Methodik gehören vor allem die derzeit knappen Verfügbaren Daten über die menschliche Nutzung des vorgeschlagenen Geräts. Obwohl überzeugend in Laborexperimenten und Tests an Freiwilligen und Patienten17,bis heute, basieren die Daten auf Erfahrungen, die auf ein einziges Zentrum beschränkt sind16. Die Betreiber sollten sich nur dann mit der Anwendung dieses neuartigen Systems und der Verabreichung von hochdosiertem NO beschäftigen, wenn sie bereits Erfahrung mit der Anwendung der NO-Gastherapie zur Behandlung kritisch kranker Patienten haben. Abhängig von der lokalen institutionellen Politik und den geltenden Vereinbarungen können Tanks oder andere NO-Gasquellen außerhalb der Einschränkungen, die durch die derzeit auf dem Markt erhältlichen Liefergeräte auferlegt werden, schwierig sein, als frei einstellbare Gasquellen zu erhalten und zu verwenden. NO ist ein endogen produzierter Vasodilatator26. Seine Verabreichung als Gastherapie ist derzeit von der US-amerikanischen Food and Drug Administration "für die Behandlung von Term- und Near-Term-Neugeborenen mit hypoxischem Atemversagen im Zusammenhang mit klinischen oder echokardiographischen Nachweisen von pulmonaler Hypertonie"zugelassen" 27. NO wird jedoch auch routinemäßig bei Erwachsenen zur pulmonalen Vasoreaktivitätsprüfung28 und als Rettungstherapie bei hypoxämischen kritisch kranken Patienten mit oder ohne pulmonale Hypertonie2,29,30,31 angewendet. Die Sicherheit und Toleranz einer hohen Konzentration (160 ppm) NO wurde in Studien, die sich mit den viruziden, bakteriziden und fungiziden Wirkungen des Arzneimittelsbefassten,durchweg berichtet5,6,7,27. Zur Verabreichung von hochdosiertem NO zu Forschungszwecken wurde die IRB-Zulassung beantragt und erhalten14,18,19,32.

Bis heute stützt sich die Verabreichung von inhaliertem NO hauptsächlich auf Gastanks und zugehörige sperrige Maschinen. Tankbasierte Fördergeräte sind üblicherweise für die Verabreichung von NO-Gaskonzentrationen von bis zu 80 ppm ausgelegt. Kommerziell erhältliche Systeme bieten softwarebasierte Funktionen, um eine einstellbare Menge an NO basierend auf dem Gesamtgasstrom, der dem Patienten zur Verfügung gestellt wird, und der gewünschten NO-Konzentration zu liefern. KEINE Inhalation kann kontinuierlich oder synchronisiert mit der Inspiration des Patienten sein. Die Messung von NO-,NO2- undO2-Konzentrationen durch eine elektrochemische Sensorzelle ist jederzeit möglich. Solche teuren Geräte können technische und sicherheitstechnische Vorteile gegenüber der vorgeschlagenen Konstruktion bieten. Sie sind jedoch teuer und selten in mehr als wenigen Einheiten vorhanden, da sie in der Regel auf ausgewählten Intensivstationen bei intubierten Patienten eingesetzt werden. Infolgedessen ist die Verfügbarkeit einer NO-Therapie für Patienten außerhalb der Intensivstation selbst in großen Einrichtungen sehr begrenzt. Darüber hinaus erlaubt die Mehrheit der derzeit vermarkteten Geräte keine Off-Label-Verabreichung von Konzentrationen über 80 ppm. Es überrascht nicht, dass es mit den derzeit verfügbaren Geräten praktisch unmöglich ist, NO in hohen Konzentrationen in großem Umfang in einer Umgebung mit begrenzten Ressourcen zu verabreichen, wie dies durch einen Anstieg der Patienten und einen Mangel an medizinischer Versorgung erforderlich ist. Unter solchen Umständen ist die Notwendigkeit eines einfachen und kostengünstigen, aber dennoch sicheren und Open-Source-Geräts für die Verabreichung dieser potenziell vorteilhaften Therapie von entscheidender Bedeutung.

Dieses System könnte in Zukunft von mehr Forschern und Klinikern implementiert werden, um NO sicher und zuverlässig reproduzierbar in COVID-19 und anderen Krankheitszuständen zu verabreichen, für die KEINE Eigenschaften von Vorteil sein könnten. In der beschriebenen Methodik ist die Quelle von NO in der Regel ein Standard-Gastank. Andere NO-Quellen können für die Verwendung mit diesem Abgabesystem angepasst werden, einschließlich tankloser Geräte und Generatoren.

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Disclosures

L.B. erhält Gehaltsunterstützung von K23 HL128882/NHLBI NIH als Principal Investigator für seine Arbeiten zu Hämolyse und Stickoxid. L.B. erhält Technologien und Geräte von iNO Therapeutics LLC, Praxair Inc., Masimo Corp. L.B. erhält einen Zuschuss von iNO Therapeutics LLC. A.F. und L.T. meldeten Mittel der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) F.I. 2429/1-1; TR1642/1-1. WMZ erhält eine Zuwendung von NHLBI B-BIC/NCAI (#U54HL119145) und ist Mitglied des wissenschaftlichen Beirats von Third Pole Inc., die Patente auf elektrische NO-Erzeugung von MGH lizenziert hat. Alle anderen Autoren haben nichts zu erklären.

Acknowledgments

Diese Studie wurde vom Reginald Jenney Endowment Chair an der Harvard Medical School bis L.B., von L.B. Sundry Funds am MGH und von Labormitteln des Anästhesiezentrums für Intensivforschung der Abteilung für Anästhesie, Intensivmedizin und Schmerzmedizin am MGH unterstützt.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
90° ventilator elbow connector without ports 22 mm ID x 22 mm OD Teleflex, Wayne, PA, USA 1641
Aerosol tee connector: horizontal ports 22 mm OD, vertical port 11 mm ID/22 mm OD Teleflex, Wayne, PA, USA 1077
Flexible patient connector for endotracheal or tracheostomy tube (15 mm OD x 22 mm OD/15 mm ID, length 5 cm to 6.5 cm) Vyaire Medical Inc., Mettawa, IL, USA 3215
High-efficiency particulate air (highly hydrophobic bacterial/viral filter,  HEPA class 13) filter (22 mm ID/15 mm OD x 22 mm OD/15 mm ID connector) Teleflex, Wayne, PA, USA 28012
Latex-free 3-L breathing reservoir bag CareFusion, Yorba Linda, CA, USA 5063NL
Nitric Oxide tank 800 ppm medical-grade (size AQ aluminum cylinders containing 2239 L at STP of 800 ppm NO gas balanced with nitrogen, volume 2197 L) Praxair, Bethlehem PA, USA MM NO800NI-AQ
One-way valve 22 mm male/female (arrow pointing towards female end) Teleflex, Wayne, PA, USA 1664 N=2 inspiratory limb (upward arrow)
One-way valve 22 mm male/female (arrow pointing towards male end) Teleflex, Wayne, PA, USA 1665 N=1 expiratory limb (downward arrow)
Rad-57 Handheld Pulse Oximeter with Rainbow SET Technology Masimo Corporation, Irvine, CA, USA 3736 Including SpMet Option
Scavenger (ID = 60 mm, internal length = 53 mm, volume = 150 mL) containing 100 g of calcium hydroxide Spherasorb, Intersurgical Ltd, Berkshire, UK
Silicon rubber flexible connectors 22 mm F x 22 mm F Tri-anim Health Services, Dublin, OH, USA 301-9000
Snug-fit standard face mask of appropriate size
Star Lumen standard medical grade vynil oxygen tubing with universal connectors Teleflex, Morrisville, NC, USA 1115 Variable length according to distance from source of gas. 2.1 m length used in protocol
Straight connector with a 7.6 mm sampling port (15 mm OD x 15 mm ID/22 mm OD) Mallinckrodt, Bedminster, NJ, USA 502041
Two-step adapter (15 mm to 22 mm) Airlife Auburndale, FL, USA 1824
Y-piece connector with 7.6 mm ports (22 mm to 22 mm and 15 F) Vyaire Medical Inc., Mettawa, IL, USA 1831

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

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Pinciroli, R., Traeger, L., Fischbach, A., Gianni, S., Morais, C. C. A., Fakhr, B. S., Di Fenza, R., Robinson, D., Carroll, R., Zapol, W. M., Berra, L. A Novel Inhalation Mask System to Deliver High Concentrations of Nitric Oxide Gas in Spontaneously Breathing Subjects. J. Vis. Exp. (171), e61769, doi:10.3791/61769 (2021).

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