Summary
在这里，我们提出了一种用MRI快速测量胎儿血流的协议，并回顾性地进行运动矫正和心脏门控。
Abstract
磁共振成像（MRI）是临床评估心血管形态和心脏功能的重要工具。它也是基于相差MRI的血流量化的公认护理标准。虽然这种血流测量在成人中已经存在了几十年，但将这种能力扩展到胎儿血流的方法直到最近才被开发出来。
主要血管中的胎儿血流定量对于监测先天性心脏病 （CHD） 和胎儿生长受限 （FGR） 等胎儿病理非常重要。冠心病引起心脏结构和脉管系统的改变，从而改变胎儿的血液过程。在FGR中，通过扩张分流器改变血流路径，从而增加大脑的含氧血液供应。血流定量可以评估胎儿病理的严重程度，这反过来又允许适合子宫内的患者管理和产后护理计划。
将相差MRI应用于人类胎儿的主要挑战包括血管体积小，胎心率高，由于母亲呼吸而导致的潜在MRI数据损坏，不可预测的胎儿运动以及缺乏传统的心脏门控方法来同步数据采集。在这里，我们描述了我们实验室的最新技术发展，这些技术发展能够使用相差MRI量化胎儿血流，包括加速成像，运动补偿和心脏门控方面的进展。
Introduction
对胎儿循环进行全面评估对于监测胎儿病变（如胎儿生长受限 （FGR） 和先天性心脏病 （CHD））是必要的1，2，3。在子宫内，患者管理和产后护理计划取决于胎儿病理的严重程度4，5，6，7。最近证明了使用MRI定量胎儿血流的可行性及其在评估胎儿病理学中的应用3，8，9。然而，成像方法面临着挑战，例如增加成像时间以实现高时空分辨率，缺乏心脏同步方法以及不可预测的胎儿运动10。
胎儿脉管系统由小结构组成（包括降主动脉、动脉导管、升主动脉、主动脉、主肺动脉和上腔静脉的主要血管直径 ~5 mm）11，12，13）。为了解析这些结构并量化流量，需要高空间分辨率的成像。此外，胎儿的心率大约是成人的两倍。因此，还需要高时间分辨率来解析整个胎儿心动周期的动态心脏运动和血流。在这种高时空分辨率下进行传统成像需要相对较长的采集时间。为了解决这个问题，引入了加速胎儿MRI14，15，16。简而言之，这些加速技术涉及数据采集期间频域欠采样和使用迭代技术的回顾性高保真重建。其中一种方法是压缩感知（CS）重建，当重建的图像在已知域中稀疏并且欠采样伪影不相干时，它允许从严重欠采样的数据中重建图像17。
胎儿成像中的运动是一项重大挑战。运动不良可能由母亲的呼吸运动、母亲的大量运动或胎儿的粗大运动引起。母体呼吸导致胎儿的周期性翻译，而胎动则更为复杂。胎动可分为局部或粗大10，18。局部运动仅涉及身体部分的运动。它们通常持续约10-14秒，并且其频率随着妊娠而增加（足月时每小时~90次）10。这些移动通常会导致小的损坏，并且不会影响感兴趣的成像区域。然而，胎儿的剧烈运动会导致通过平面运动组件的严重图像损坏。这些运动是由脊柱介导的全身运动，持续60-90秒。
为避免胎动造成的伪影，首先采取措施尽量减少母体运动。孕妇在扫描仪床上使用支撑枕头并穿着舒适的长袍，并可能让她们的伴侣在扫描仪旁边以减少幽闭恐惧症19，20。为了减轻母亲呼吸运动的影响，研究在母亲屏气的情况下进行了胎儿MR检查21，22，23。然而，鉴于怀孕受试者的屏气耐受性降低，这种获取必须很短（~15 s）。最近，针对胎儿MRI引入了回顾性运动矫正方法14，15，16。这些方法使用注册工具包跟踪胎儿运动，并纠正运动或丢弃采集数据的不可纠正部分。
最后，通常使用心电图（ECG）门控获取产后心脏MR图像，以使数据采集与心动周期同步。在没有门控的情况下，整个心动周期的心脏运动和脉动流结合在一起，产生伪影。不幸的是，胎儿心电信号受到母体心电信号24的干扰和磁场25的失真。因此，已经提出了胎儿心脏门控的替代非侵入性方法，包括自门控，度量优化门控（MOG）和多普勒超声门控21，26，27，28。
如以下各节所述，我们量化胎儿血流量的MRI方法利用了我们实验室开发的新型门控方法MOG，并结合了加速MRI采集的运动校正和迭代重建。该方法基于先前发表的研究14中的管道，由以下五个阶段组成：（1）胎儿血流采集，（2）实时重建，（3）运动校正，（4）心脏门控和（5）门控重建。
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Protocol
所有MRI扫描都是在志愿者的知情同意下进行的，这是我们机构研究伦理委员会批准的一项研究的一部分。
注意：下面描述的方法已用于3T MRI系统。采集使用径向相衬MRI序列进行。该序列是通过修改制造商的笛卡尔相衬MRI的读出轨迹（以实现星状模式）来制备的。序列和样品实验方案可应要求通过我们的C2P交换平台获得。这项工作中的所有重建都是在具有以下规格的标准台式计算机上进行的：32 GB 内存、8 核 3.40 GHz 处理器和 2GB 显卡，1024 个计算统一设备架构 （CUDA） 核。在MATLAB上进行了图像重建。在图形处理单元（GPU）上执行非均匀快速傅里叶变换（NUFFT）29。使用弹性30 计算运动校正参数。图1按时间顺序描述了该协议，跟踪了在重建的每个阶段如何使用代表性图像处理获取的速度编码（图1中的颜色编码）。重建代码可在 https://github.com/datta-g/Fetal_PC_MRI 获得。虽然我们在此处提供了协议中的步骤，但这些算法步骤中的大多数都是在我们的管道中自动化的。
1. 学科定位和本地化考试
- 协助母亲将自己放在 MRI 台上，以她喜欢的舒适姿势（通常是仰卧位或侧卧位）进行 MRI 检查。
- 将心脏线圈放在母亲的腹部区域。
- 将MRI工作台装入磁铁孔中，并通知母亲扫描即将开始。
- 进行定位器检查以定位胎儿体（分辨率：0.9 x 0.9 x 10 mm3，TE/TR：5.0/15.0 毫秒，视场：450 x 450 mm2，切片：6）。
- 进行精确的定位检查，以定位以胎儿心脏为中心的切片组的胎儿脉管系统（分辨率 1.1 x 1.1 x 6.0 mm3，TE/TR：2.69/1335.4 ms，FOV：350 x 350 mm2，切片：10，方向：轴向至胎儿）。
- 重复具有矢状和冠状方向的精细定位器，以获得更清晰的胎儿血管视图。
- 在胎儿粗大运动的情况下重复精细定位器。
2. 胎儿血流数据的获取
- 使用定位器检查定位胎儿血管。例如，降主动脉是矢状面脊柱附近的一条长直血管。升主动脉和主肺动脉可分别识别为离开左心室和右心室的血管。动脉导管可作为降主动脉近端的主肺动脉的下游段进行追踪。上腔静脉可以从靠近胎儿心脏底部的轴向平面识别为与升主动脉相邻的血管。
- 规定垂直于感兴趣的胎儿血管轴线的切片。在MRI控制台计算机上旋转并移动切片指南，使其垂直与目标血管相交。
- 设置扫描参数（采集类型：径向相衬MRI，分辨率：1.3 x 1.3 x 5.0 mm 3，回波时间（TE）/重复时间（TR）：3.25/5.75毫秒，视场（FOV）：240 x 240 mm2，切片：1，速度编码：100-150 cm/s，具体取决于感兴趣的容器，速度编码方向：通过平面，径向视图：每次编码1500，自由呼吸）。
- 运行扫描并根据在 MRI 控制台计算机上执行和显示的初始时间平均重建来验证处方。如果初始重建中目标血管不存在或无法识别，则重复定位器和相衬扫描。采集的原始数据在图1A的原理图中表示，速度经过补偿，通过平面采集的颜色分别编码为红色和蓝色。
- 对每个目标血管重复胎儿血流数据采集。
注意：必须传输获取的原始数据（格式：DAT文件）以进行脱机重建。例如，在西门子扫描仪上，这可以通过运行“twix”来执行。从获取列表中右键单击获取的原始数据，然后选择“复制总 raid 文件”。
3. 胎儿测量的运动校正
- 使用CS从采集的数据中重建实时序列（时间分辨率：370 ms，径向视图：64），利用空间总变异（STV，权重：0.008）和时间总变异（TTV，权重：0.08）正则化，利用空间总变异（STV，权重：0.008）进行15次共轭梯度下降优化，如图1B中的原理图所示。
- 使用 MATLAB 中开发的图形用户界面从首次实时重建中选择包含感兴趣容器的感兴趣区域 （ROI）。在此步骤中，用户必须绘制一个包围胎儿解剖结构的轮廓，例如目标大血管或胎儿心脏。
- 使用 elastix 30 执行刚体运动跟踪（基于具有经验优化参数的归一化互信息：4 个金字塔级别、300 次迭代和平移变换）。
- 拒绝与所有其他帧共享低互信息 （MI） 的跟踪实时帧（其中 MI 小于平均 MI 的四分位数范围的 1.5 倍）。这些框架被认为是通过平面运动或胎儿粗大运动来表示的。
- 使用与剩余帧中最长的连续实时帧序列（无间隙）相对应的MRI数据作为用于进一步重建的静止周期。
- 插值从实时序列的时间分辨率（370 ms）到静态采集的TR（5.75 ms）的平移运动校正参数。
- 通过调制相位，将插值参数应用于MRI数据的定义静态周期，如下所示：
其中 s' 是运动校正数据，k x 和 k y 是 k 空间中的坐标，s 是获取的未校正数据，Δ x 和 Δ y 是空间中的跟踪位移，j 表示 .
注意：这项工作中正则化系数的所有数值都在早期的实验中进行了优化。这是使用蛮力网格搜索来找到正则化系数，该正则化系数使高采样胎儿参考数据集的重建与来自同一数据集的回顾性欠采样病例之间的误差最小化。
4.解决胎心率
- 使用CS采集的数据以更高的时间分辨率（时间分辨率：46 ms，径向视图：8）重建第二个实时图像系列，再次使用STV（权重：0.008）和TTV（权重：0.08）正则化进行15次共轭梯度下降优化，如图1C中的原理图所示。
- 重新选择包含感兴趣的胎儿血管的 ROI。
- 在实时序列上运行多参数 MOG 以得出随时间变化的胎心率。
- Bin Motion使用得出的心率波形将MRI数据校正为15个心相。在此步骤中，使用上一步的心率计算心动阶段的时间边界。例如，第 k个心跳中第 i个阶段的边界由下式给出：
其中 HR（K） 是第 k次心跳发生的时间。第 n 次径向采集的时间戳由 （n x TR） 给出。时间戳落在心脏阶段边界内的数据被分配给该阶段。
注意：MOG是一种门控技术26，它包括基于多参数胎儿心率模型对采集的数据进行迭代分箱，以创建在感兴趣区域优化图像度量的CINE图像。
5. 胎儿CINE的重建
- 使用分档运动校正 MRI 数据和 CS 重建胎流 CINE，使用 STV（权重：0.025）和 TTV（权重：0.01）正则化进行 10 次共轭梯度下降优化迭代。在此步骤中产生两个CINE：一个用于流量补偿采集CFC，另一个用于流量编码数据CFE，如图1D的原理图所示。
- 计算由CFE的元素乘积和CFC的复共轭物的相位给出的速度图像。
- 应用背景相位校正31以校正涡流效应。简而言之，在这个自动步骤中，将平面安装到静态胎儿和母体组织的阶段。校正是通过从 4.2 中计算的速度敏感相位中减去平面来执行的。
- 将重建的数据写入 DICOM 文件。
- 将DICOM加载到流量分析软件中，例如分段v2.232。
- 使用解剖学和速度敏感图像绘制包含感兴趣血管管腔的ROI。
- 将ROI传播到所有心脏阶段，并纠正血管直径的变化。
- 记录流量测量值。
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Representative Results
一般来说，血流MRI相检查针对六大胎儿血管：降主动脉、升主动脉、主肺动脉、动脉导管、上腔静脉和脐静脉。临床医生对这些血管感兴趣，因为它们通常与冠心病和FGR有关，影响整个胎儿的血液分布9。径向相衬MRI的典型扫描持续时间为每血管17秒，因此扫描时间短，同时也为CINE重建提供了足够的数据采集时间。代表性结果的总采集时间，包括定位器和相衬MRI，为3 min。在这项研究中，使用来自两个人类胎儿降主动脉的血流采集数据呈现了代表性结果：胎龄（周+天）分别为35+4和37+3的胎儿1和胎儿2。
如图1所示，为运动跟踪执行的初始实时重建（时间分辨率：370毫秒）每个重建切片需要45秒。每个切片的平移运动跟踪需要 2 分钟。提取的胎儿1（图2 A1，最大位移：1.6 mm）和胎儿2（图2 A2，最大位移：1.3 mm）的运动参数描述了降主动脉在扫描期间的运动。每个实时帧与所有其他共配准帧的共享互信息如图2 B1（胎儿1）和图2 B2（胎儿2）所示。在这些情况下，所有帧共享高于截止标准的相互信息，因此没有数据被拒绝。第二次实时重建（时间分辨率：46毫秒），用于获取心脏门控信息，每个切片需要10分钟。MOG使用多参数模型得出胎儿心跳（RR）间隔，如图2 C1（胎儿1，RR间隔：521±20 ms）和图2 C2（胎儿2，RR间隔：457±9 ms）所示。
使用回顾性运动校正和门控数据的最终 CINE 重建每个切片需要 3 分钟。胎儿1和胎儿2在收缩期峰值时的解剖学和速度重建如图3所示。带有运动校正的重建显示船只具有更锋利的壁。如果没有运动校正，降主动脉会更模糊，更不明显。每个胎儿的测量流曲线（图4）显示，在没有运动校正的重建中，峰值和平均流量（[峰值平均值]：胎儿1 [25.2 9.8] ml/s，胎儿2 [34.6 10.3] ml/s]）高于运动矫正的胎儿（[峰值平均值]：胎儿1 [23.5 9.2] ml/s，胎儿2 [28.7 9.7] ml/s]）。
图 1：重建胎儿相衬 MRI 数据的管道。 （A）步骤1：黄金角径向相衬MRI数据（颜色编码为：流量补偿=红色和直通平面编码=蓝色）。交替颜色表示流补偿和平面编码采集发生在相同的空间频率下。（B）步骤2：使用具有稀疏性约束（STV和TTV）的CS进行实时重建的时间窗口为370毫秒。执行运动校正和数据抑制。（C）步骤3：创建46毫秒的时间窗口，用于使用CS（具有STV和TTV稀疏性约束）对MOG进行实时重建。（D）步骤4：将数据分箱到心期（CP），CS用于创建具有稀疏性约束（STV和TTV）的胎流CINE。每个CS步骤的代表性重建显示在“重建”列中。显示了步骤 3 和 4 的重建，对应于收缩期峰值的时间点。解剖图像左上角的比例尺表示图像中的 10 mm。以灰色突出显示的时间规范（以秒为单位）表示相应步骤的持续时间。STV：空间总变化，TTV：时间总变化，CS：压缩感知，MOG：度量优化门控，CINE：门控动态重建。请点击此处查看此图的大图。
图 2：代表性位移和心率曲线。 A1 和 A2 分别描绘了胎儿 1 和胎儿 2 扫描的回顾性跟踪位移曲线。B1 和 B2 分别显示给定帧与胎儿 1 和胎儿 2 的所有其他帧的互信息之和。红色虚线表示 1.5 倍四分位数间距，低于该范围的数据将被拒绝。C1 和 C2 分别描述了胎儿 1 和胎儿 2 中 MOG 得出的 RR 间期。RR 间隔：连续心跳之间的时间，MOG：指标优化门控。请点击此处查看此图的大图。
图 3：峰值收缩时的代表性速度敏感 CINE 重建。 每个象限都描绘了解剖学和速度重建。顶行分别显示了胎儿 1 和胎儿 2 中具有运动校正功能的 CINE。底行分别显示了胎儿 1 和胎儿 2 中没有运动校正的 CINE。红色和蓝色箭头描绘了降主动脉。解剖图像左上角的比例尺表示 10 毫米。 请点击此处查看此图的大图。
图 4：胎儿降主动脉中的代表性血流曲线。 实线和虚线数据线分别描绘了胎儿 1（左）和胎儿 2（右）中从有和没有运动校正的 CINE 重建中获得的流动曲线。 请点击此处查看此图的大图。
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Discussion
该方法能够无创地测量人类胎儿大血管中的血流量，并允许通过使用迭代重建技术进行回顾性运动校正和心脏门控。过去曾使用MRI进行胎儿血流定量1，3，8，9。这些研究具有减轻运动损坏的前瞻性方法，如果从扫描仪上的初始重建中直观地识别出胎儿粗大运动，则将重复扫描。目前的协议通过回顾性地拒绝由胎儿粗大运动破坏的数据来改进这一点，并进一步纠正由细微的胎儿运动或母亲呼吸运动引起的平面内移位。
该协议利用MOG的多参数模型，计算每个胎儿心跳的RR间隔。使用低参数心率模型（例如 2 个参数）通常可以接受短扫描，因为健康的胎儿心率具有低变异性33。然而，低参数模型对于长时间扫描或心律失常等病理情况会成为问题。MOG中的多参数模型可以跟踪这些不断变化的RR间隔，从而提供更准确的流量。
当前的协议允许进行一些修改。首先，本研究中使用的用于运动跟踪和流量分析的第三方软件可以被其他可用的软件包取代。其次，可以增加CS共轭梯度下降算法的迭代次数。在这项研究中，每个步骤中的迭代次数被设定在一个值，超过这个值，基于先前的重建，改进最小。在这项工作中，仅扫描了妊娠晚期。在早期怀孕中，胎儿较小，可能有更多的活动空间。然而，由于扫描中的静止期是回顾性地确定用于CINE重建的，因此该协议应该在这些早期年龄成功用于血流成像。可能需要提高扫描的分辨率，以满足较低胎龄时较小的血管直径。对于该协议，图1中报告的重建时间和结果在很大程度上取决于可用的计算能力。例如，使用更好的GPU和更强大的处理器，可以显着缩短重建时间。
该协议有一定的局限性。首先，CINE重建的质量取决于运动校正步骤中拒绝的数据量。随着扫描过程中胎儿粗大运动次数的增加，会拒绝更多的数据。因此，在CINE重建中产生的信噪比（SNR）将降低。低SNR增加了速度图像34和由此产生的流量量化中的不确定性。因此，随着胎儿静止时间的延长，性能将得到改善。其次，该方法取决于运动校正和MOG的ROI的定义。在当前实现中，此步骤是手动执行的。我们发现重建是稳定的，ROI位置的差异很小，但这个过程会导致数据采集和CINE重建之间的等待时间（因为三个迭代重建步骤之间有两个ROI放置步骤）。当获取大量切片时，这会变得更加麻烦。在协议的未来实施中，ROI放置将是自动化的。
目前，我们正在获得当地伦理委员会的批准，在研究中使用所提出的协议。该方案也可用于MRI检查期间运动是潜在问题的情况，例如新生儿或不合作的受试者。该方法的未来方向涉及研究螺旋轨迹35，36，这提供了更有效的采样和探索实时胎儿流的可能性。
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Disclosures
没有。
Acknowledgments
没有。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| elastix | Image Sciences Institute, University Medical Center Utrecht | Image registration software | |
| Geforce GTX 960 | Nvidia | 04G-P4-3967-KR | |
| gpuNUFFT | CAI²R | Non-uniform fast Fourier transform | |
| MAGNETOM Prisma | Siemens | 10849583 | |
| MATLAB | MathWorks | ||
| Radial Phase Contrast MRI sequence | Trajectory modification of manufacturer's Cartesian Phase Contrast sequence | ||
| Segment | Medvisio | Data analysis | |
| VENGEANCE | Corsair | LPX DDR4-2666 |
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