Summary
We presenteren een reeks gestandaardiseerde single- en paired-pulse transcranial magnetic stimulation (TMS) opnameprotocollen, met opties voor conventionele amplitudemetingen en threshold-tracking. Dit programma kan drie verschillende soorten magnetische stimulatoren aansturen en is ontworpen om alle tests gemakkelijk door één operator te kunnen uitvoeren.
Abstract
De meeste single-pulse transcraniële magnetische stimulatie (TMS) parameters (bijv. Motorische drempel, stimulus-respons functie, corticale stille periode) worden gebruikt om corticospinale prikkelbaarheid te onderzoeken. Tms-paradigma's met gepaarde puls (bijv. intracortical inhibitie met korte en lange interval (SICI/LICI), intracortical facilitation met kort interval (SICF) en afferente remming met korte en lange latentie (SAI/LAI)) bieden informatie over intracorticale remmende en faciliterende netwerken. Dit wordt al lang gedaan door de conventionele TMS-methode voor het meten van veranderingen in de grootte van de motorisch opgewekte potentialen (EPPs) in reactie op stimuli van constante intensiteit. Onlangs is een alternatieve drempelvolgende aanpak geïntroduceerd waarbij de stimulusintensiteit voor een doelamplitude wordt bijgehouden. Het diagnostische nut van threshold-tracking SICI bij amyotrofische laterale sclerose (ALS) is aangetoond in eerdere studies. Threshold-tracking TMS is echter slechts in een paar centra gebruikt, deels vanwege het gebrek aan direct beschikbare software, maar misschien ook vanwege onzekerheid over de relatie met conventionele TMS-metingen met één en gepaarde puls.
Een menugestuurde suite van semi-automatische programma's is ontwikkeld om het bredere gebruik van tms-technieken voor het volgen van drempels te vergemakkelijken en directe vergelijkingen met conventionele amplitudemetingen mogelijk te maken. Deze zijn ontworpen om drie soorten magnetische stimulatoren aan te sturen en opname door een enkele operator van de gemeenschappelijke TMS-protocollen met één en gepaarde puls mogelijk te maken.
Dit artikel laat zien hoe een aantal tms-protocollen met één en gepaarde puls op gezonde proefpersonen kunnen worden vastgelegd en de opnames kunnen worden geanalyseerd. Deze TMS-protocollen zijn snel en gemakkelijk uit te voeren en kunnen nuttige biomarkers bieden bij verschillende neurologische aandoeningen, met name neurodegeneratieve ziekten zoals ALS.
Introduction
Transcraniële magnetische stimulatie (TMS) van de motorische cortex is een niet-invasieve methode voor het onderzoeken van corticale fysiologie en de pathofysiologie van vele neurologische aandoeningen, waaronder neurodegeneratieve ziekten1. De primaire motorische cortex wordt gestimuleerd met behulp van suprathreshold TMS-pulsen om een motorische respons in de doelspier te produceren. Deze reactie wordt de motorisch opgewekte potentiaal (MEP) genoemd. TMS dient als een nuttig hulpmiddel dat corticale en mogelijk subcorticale motorische netwerken ondervraagt2. Tms met één puls kan corticale reactiviteit, rustmotorische drempel (RMT), MEP-amplitude en corticale stille periode (CSP)2 beoordelen. Corticale remming kan worden onderzocht met behulp van gepaarde puls TMS met interstimulusintervallen (ISI's) van 2-3 ms (SICI) of ~ 100 ms (LICI)3,4,5.
SICI wordt gemedieerd door gamma-aminoboterzuur (GABA)A en LICI door GABAB-receptoren zoals aangegeven door hun farmacologie4,5. Het circuit dat ten grondslag ligt aan SICF wordt gedeeltelijk gemedieerd door glutamaterge N-methyl-D-asparaginezuur (NMDA)-receptoren6,7. De AMPLITUDE VAN MEP wordt verminderd als TMS wordt voorafgegaan door elektrische stimulatie van een perifere sensorische zenuw. Dit effect wordt afferente remming genoemd en staat bekend als SAI wanneer de ISI ~ 20-25 ms is en LAI bij langere ISI's van 200-1000 ms tussen de elektrische stimulatie van de perifere zenuw en de enkele puls van TMS8,9,10. HCI wordt gemoduleerd door cholinerge activiteit11; LAI is echter aanzienlijk onderbelicht en de neurale circuits die aan dit fenomeen ten grondslag liggen, zijn onduidelijk 10.
Mep-amplitudes zijn variabel en eindpuntschattingen in conventionele TMS -methoden (cTMS) gebruiken meestal rekenkundige gemiddelden van 10 tot 20 reacties die worden opgeroepen met een vaste stimulusintensiteit. Een alternatieve benadering is threshold-tracking TMS, voor het eerst beschreven meer dan 20 jaar geleden12,13. In dit geval wordt de intensiteit van opeenvolgende stimuli gevarieerd om een vaste doelamplituderespons te bereiken. Zowel conventionele als threshold-tracking technieken kunnen worden gebruikt met verschillende ISI's. In de eerste versie van deze benadering toegepast op SICI, namelijk 'serial' threshold-tracking (T-SICIs), werd een vergelijkbare trackingmethode gebruikt als die welke werd gebruikt bij zenuwprikkelbaarheidstests: de 'drempel' werd eerst geschat op één interstimulusinterval (ISI) en vervolgens serieel gevolgd bij opeenvolgende ISI's. Deze methode is op grote schaal gebruikt door één groep en bepleit als een potentiële biomarker voor ALS vanwege het hoge diagnostische nut14,15,16,17. Hun bevindingen moeten echter nog worden bevestigd door een andere onderzoeksgroep14,15,16,17.
De seriële benadering is efficiënt wanneer de referentiedrempels stabiel zijn, zoals bij perifere zenuwen. Wanneer drempels echter sterk fluctueren, zoals het geval is voor corticospinale prikkelbaarheid, blijkt seriële tracking het nadeel te hebben dat de ISI-afhankelijkheid van SICI18 ernstig wordt verstoord. Daarom kan een alternatief "parallel" drempelvolgparadigma geschikter zijn voor SICI (T-SICIp)18,19 en andere gepaarde-pulsprotocollen, waarbij drempels onafhankelijk, parallel, worden geschat voor verschillende ISI's.
Ondanks hun belofte zijn bestaande TMS-methoden nog niet geaccepteerd in klinieken als betrouwbare diagnostische tests of biomarkers in klinische onderzoeken. Dit kan te wijten zijn aan verschillende beperkingen van de bestaande TMS-methoden, zoals tijdsverbruik, vraag naar handmatige bediening en slechte reproduceerbaarheid. Om deze beperkingen te helpen overwinnen, beschrijft dit artikel een reeks recent ontwikkelde geautomatiseerde, snelle TMS-protocollen met één en gepaarde puls, ontworpen voor bediening met één hand en om vergelijking tussen conventionele en seriële en parallelle drempelvolgbenaderingen mogelijk te maken.
De apparatuur die hier wordt gebruikt, omvat een TMS-machine, een geïsoleerde lineaire bipolaire constante-stroomstimulator, een ruisemmer om elektrische interferentie van 50-60 Hz te verwijderen, een elektromyografieversterker en een data-acquisitiesysteem. De software is veelzijdig genoeg om te werken met andere versterkers, stimulatoren en opnameomstandigheden.
Protocol
OPMERKING: Alle proefpersonen moeten voorafgaand aan het examen hun schriftelijke toestemming geven en het protocol moet worden goedgekeurd door de juiste lokale ethische beoordelingscommissie (s). Alle hier beschreven methoden zijn goedgekeurd door de regionale wetenschappelijke ethische commissie en het Deense agentschap voor gegevensbescherming.
De TMS-methode omvat drie fasen: 1) voorbereiding van het onderwerp, 2) opname van het TMS en 3) analyse van de resultaten.
1. Voorbereiding van het onderwerp
- Beoordeel de medische geschiedenis van de proefpersonen en vraag of de proefpersoon epilepsie, een pacemaker of enige vorm van metalen apparaten / implantaten in het lichaam heeft, en voor de vrouwelijke proefpersonen, of ze zwanger is.
- Instrueer het onderwerp in detail over de examens en nodig hen uit om schriftelijke toestemming te geven.
- Informeer het onderwerp over de toepassing van magnetische stimulatie op de hoofdhuid en dat elk onderzoek ongeveer 10 minuten duurt.
- Leg uit dat de stimulatie te horen is als een klikgeluid en bedoeld is om een spiertrekking op te roepen en dat sommige prikkels enigszins onaangenaam kunnen aanvoelen.
- Leg uit dat de stimulatie op elk moment kan worden uitgeschakeld als dit door het onderwerp wordt aangegeven.
- Vraag de proefpersoon om een badmuts te dragen.
- Reinig de hand van de proefpersoon contralateraal voor het bestudeerde halfrond.
- Plaats de actieve opname-elektrode over de eerste dorsale interossale (FDI) spier en de referentie-elektrode op het 2e metacarpophalangeale gewricht.
- Plaats een geslepen elektrode op het dorsum van de hand.
- Sluit de opname- en aardelektroden aan op de versterker.
- Instrueer de proefpersoon om alert maar ontspannen te blijven tijdens het onderzoek.
2. TMS-opname
OPMERKING: De onderstaande beschrijving is van toepassing op de specifieke software en instrumenten die worden gebruikt (zie de tabel met materialen); deze zullen moeten worden aangepast voor andere hardware.
- Schakel het TMS-apparaat in.
- Start de semi-geautomatiseerde opnamesoftware met behulp van het protocol voor TMS-opnames.
- Selecteer de gain- en gating-opties in het menu (tabel 1). Klik op OK om door te gaan.
- Selecteer het protocol-CSP in de hoofdopties.
- Plaats de spoel op ongeveer 4 cm links in de binauriculaire lijn van het hoekpunt, waarbij de handgreep 45° naar het parasagittale vlak wijst voor posterieure-voorste stroominductie.
- Verhoog de stimulusintensiteit handmatig door op de insert-toets te klikken totdat een MEP is verkregen.
- Verplaats de positie van de spoel iets terwijl u de leden van het Europees Parlement in de gaten houdt om de hotspot te vinden.
- Teken de omtrek van de spoel op een badmuts zodra de hotspot zich bevindt om een constante positionering van de spoel mogelijk te maken.
- Klik op OK om het geautomatiseerde stimulatieprotocol te starten.
OPMERKING: De opname gaat automatisch door, te beginnen met de bepaling van de RMT bij 200 μV. - Instrueer de proefpersoon om de FDI-spier comfortabel te activeren om de actieve motorische drempel (AMT) te meten voor een respons van 200 μV.
- Klik op OK om de stille periodes met of zonder pauze tussen de 3 groepen van 10 op- en neergaande cycli van stimuli te meten.
OPMERKING: Voor elke groep van 10 wordt de stimulus verhoogd van 0,8 tot 1,6 × RMT200, met tussenpozen van 0,2, en vervolgens herhaald in de omgekeerde volgorde. - Vertel het onderwerp om te ontspannen na de laatste stimulus en klik op OK om terug te keren naar het hoofdmenu.
- Selecteer het protocol SICI uit de hoofdopties.
- Selecteer de geplande ISI's die moeten worden bestudeerd in het menu SICI ISI-opties en het aantal stimuli bij elke ISI in het menu Aantal stimuli per ISI als de standaardwaarden niet worden gebruikt.
- Selecteer de ASICI in het menu.
OPMERKING: De opname gaat automatisch door, te beginnen met de bepaling van de RMT bij 200 μV en vervolgens bij 1000 μV. De SICI-registratie begint automatisch na de bepaling van de RMT en duurt ongeveer 10 minuten. Teststimulus is gefixeerd op RMT1000 en conditioneringsstimuli op 70% van RMT200. De volgende ISI's worden geselecteerd in een pseudorandomvolgorde: 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5 en 7 ms. Test-alone stimuli worden gegeven na elke drie gepaarde stimuli. Elke gepaarde stimulus wordt dus 10 keer afgeleverd, waardoor er in totaal 120 stimuli zijn. - Zorg ervoor dat de spoelpositie stabiel is door de omtrek op de badmuts, MEP op het scherm en samentrekkingen in de spier tijdens de opname te observeren.
- Wanneer het scherm automatisch terugkeert naar de opties van het hoofdmenu wanneer het protocol is voltooid, selecteert u de TSICIp in het menu.
OPMERKING: De opname gaat automatisch door, te beginnen met de bepaling van de RMT bij 200 μV en vervolgens SICI-registratie gedurende ongeveer 10 minuten. RMT200 wordt continu gevolgd door de stimulus met 1% maximale stimulatoruitgang (MSO) te verlagen als de respons meer dan 250 μV is en deze met 1% te verhogen als de respons minder dan 160 μV is. De test-alone stimuli worden afgewisseld met gepaarde stimuli en de gepaarde stimuli worden geleverd met pseudorandomized ISIs: 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5 en 7 ms. Zo worden in totaal 120 stimuli afgeleverd, 10 keer voor elk van de 9 gepaarde stimuli en test-alone stimuli na elke drie gepaarde stimuli. - Nadat het scherm automatisch terugkeert naar de opties van het hoofdmenu wanneer het protocol is voltooid, klikt u op Voltooien tenzij een ander protocol wordt uitgevoerd.
- Voltooi de opname door op de knop Bestand sluiten en gegevens opslaan te klikken.
3. TMS-analyses
- Start het analysesoftwareprogramma om de analyses offline uit te voeren.
- Selecteer de opname die zal worden geanalyseerd en klik op de OK knop.
- Selecteer de optie TMS MEM-bestand maken in het TMS-menu voor de analyse.
- Klik op OK om het MEM-bestand op te slaan.
- Klik op de optie TMS MEM/MEF plotten in het TMS-menu voor de vergelijking van de opname van het individuele onderwerp met een groep gezonde controles.
- Klik op de 1e optie in het mef-bestandsnaammenu . Klik vervolgens op het MEF-bestand waarmee de vergelijking wordt gemaakt uit de lijst met MEF-bestanden.
- Klik op de 1e optie in het mem-bestandsnaammenu . Klik vervolgens op het MEM-bestand waarmee de vergelijking zal worden gemaakt uit de lijst met MEM-bestanden.
- Leg de MEM- en MEF-bestanden over elkaar heen met behulp van verschillende opties van 95% betrouwbaarheidsintervallen, standaardafwijkingen of standaardfouten.
Representative Results
De volgende resultaten werden verkregen bij één gezonde proefpersoon. RMT voor een piek-tot-piekrespons van 200 μV (RMT200) of 1000 μV (RMT1000) werd gedetecteerd door een '4→2→1'-trackingregel en logaritmische regressie zoals eerder beschreven18. De RMT200 was 52,1% MSO en de RMT1000 was 59,8% MSO.
Alle TMS-opties met gepaarde puls kunnen worden bepaald in amplitude, parallelle drempeltracking en seriële drempeltrackingmodi. Hier worden alleen de amplitude- en parallelle drempelvolgmodi samengevat. Dienovereenkomstig kunnen de ISI's, het aantal stimuli bij elke ISI en het niveau van stimulusintensiteit voor de conditioneringsstimuli uit het menu worden geselecteerd. Hier beschrijven we alleen de standaardopties hiervoor.
Figuur 1 toont de opstelling, inclusief stimulatie met een figuur-van-acht spoel, opname met oppervlakte-elektroden, de computer met geïnstalleerde software, de TMS-machine, de ruiseliminator om 50-60 Hz elektrische interferentie te verwijderen, de geïsoleerde lineaire bipolaire constantestroomstimulator, de elektromyografieversterker en een data-acquisitiesysteem.
Figuur 2 toont SICI als A-SICI (figuur 2A) en T-SICI parallel (figuur 2B) zoals beschreven in de protocolsectie. Figuur 3 toont LICI als A-LICI (figuur 3A) en T-LICI parallel (figuur 3B). Voor A-LICI bepaalt het programma na het vinden van de hotspot RMT1000 en stelt het zowel test- als conditioneringsstimuli in op deze amplitude. Test-alone stimuli worden geleverd als elke 4e stimulus, en conditionering + test stimuli met intervallen van 50, 100, 150, 200, 250 en 300 ms worden pseudorandomly afgeleverd. Bij elke ISI worden tien prikkels geleverd. Evenzo worden voor T-LICI 10 gepaarde pulsen bij dezelfde 6 ISI's als voor A-LICI van 50 tot 300 ms geleverd en worden de drempels voor RMT200 gevolgd terwijl de conditioneringsstimulus is ingesteld op 120% van de gevolgde RMT200.
Figuur 4 toont SICF als A-SICF (figuur 4A) en T-SICF parallel (figuur 4B). Voor A-SICF bepaalt het programma na het vinden van de hotspot RMT50 en RMT1000. Teststimuli worden vervolgens ingesteld op RMT1000 en conditioneringsstimuli op 90% van RMT50. Het bereik van ISI's is van 1 tot 4,9 bij 0,3 ms. Test-alone stimuli worden geleverd als elke 4e of 5e stimulus, en de 14 conditionering + test stimuli worden geleverd in pseudorandom volgorde. Wat A-SICF betreft, wordt T-SICF gemeten bij 14 ISI's van 1 tot 4,9 ms en wordt de drempel gevolgd met 10 gepaarde pulsen bij elke ISI.
Figuur 5 toont HCI's als A-HCI (figuur 5A) en T-HCI parallel (figuur 5B). SAI-protocollen omvatten het stimuleren van de somatosensorische afferente stoffen in de zenuw en het registreren van de effecten op de MEP-geëxciteerd ~ 20 ms later. Deze MEP latency ('N20') is belangrijk voor de timing van de stimuli. Het programma vraagt de gebruiker om de latentie uit een bereik (16-23 ms) te selecteren of om het op te geven als het buiten dit bereik valt. Om de N20-latentie te bepalen, kan een conventionele somatosensorisch opgewekt potentiaal worden uitgevoerd of kunnen leeftijds- en hoogtegecorrigeerde laboratoriumcontroles worden gebruikt.
Voor de A-SAI wordt eerst de elektrische stimulusintensiteit voor een 1-mV samengesteld spieractiepotentiaal bepaald (EMT1000). Vervolgens wordt de hotspot gevonden voor magnetische stimulatie en wordt RMT1000 bepaald. Het programma combineert vervolgens magnetische en elektrische stimuli met ISI's van N20-2 tot N20 + 12 ms. Test-alone stimuli worden gegeven als elke 4e stimulus, terwijl de conditionering +test stimuli worden gegeven in pseudorandom volgorde. Voor T-SAI vergelijkbaar met A-SAI wordt eerst EMT1000 bepaald. Vervolgens schakelt de stimulatie over naar de magnetische stimulus en wordt de hotspot op de gebruikelijke manier bepaald. Het programma bepaalt vervolgens RMT200 op een manier die vergelijkbaar is met de andere trackingprotocollen. Verder loopt het programma vervolgens rechtstreeks naar het volgen van SAI, waarbij de ISI tussen elektrische stimulus en magnetische testprikkel in stappen van 1 ms is toegenomen van N20-2 tot N20 + 12 ms.
Figuur 6 toont LAI als A-LAI (figuur 6A) en T-LAI parallel (figuur 6B). De LAI-protocollen voor het registreren van afferente remming met een lang interval zijn hetzelfde als voor SAI, behalve dat omdat de intervallen veel langer zijn (200 tot 1000 ms, in stappen van 100 ms), het N20-interval buiten beschouwing wordt gelaten en niet hoeft te worden ingevoerd.
Figuur 1: De opstelling. De installatie omvat stimulatie met een figuur-van-acht spoel, opname met oppervlakte-elektroden, de computer met geïnstalleerde software, de TMS-machine, de ruisemmer om 50-60 Hz elektrische interferentie te verwijderen, de geïsoleerde lineaire bipolaire constante-stroomstimulator, de elektromyografieversterker en een gegevensacquisitiesysteem. Afkorting: TMS = transcraniële magnetische stimulatie. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 2: A-SICI en T-SICI uitgezet als functie van interstimulusintervallen van 1 ms tot 7 ms. (A) A-SICI uitgezet als de amplitude van geconditioneerde respons als percentage van de controle. (B) T-SICI uitgezet als drempelveranderingen (remming als percentage van de controle). Afkortingen: A-SICI = amplitude van intracortical inhibitie met korte interval; T-SICI = drempelveranderingen in intracorticale remming met korte interval; MEP = motorisch opgewekt potentieel; RMT = drempel voor de rustmotor. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 3: A-LICI en T-LICI uitgezet als functie van interstimulusintervallen van 1 ms tot 300 ms. (A) A-LICI uitgezet als de amplitude van geconditioneerde respons als percentage van de controle. (B) T-LICI uitgezet als drempelveranderingen (remming als percentage van de controle). Afkortingen: A-SICI = amplitude van intracortical inhibitie met korte interval; T-SICI = drempelveranderingen in intracorticale remming met korte interval; MEP = motorisch opgewekt potentieel; RMT = drempel voor de rustmotor. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 4: A-SICF en T-SICF uitgezet als functie van interstimulusintervallen van 1 ms tot 4,9 ms. (A) A-SICF uitgezet als de amplitude van geconditioneerde respons als percentage van de controle. (B) T-SICF uitgezet als drempelveranderingen (remming als percentage van de controle). Afkortingen: A-SICF = amplitude van intracortical facilitation met korte interval; T-SICF = drempelveranderingen in intracorticale facilitering met een kort interval; MEP = motorisch opgewekt potentieel; RMT = drempel voor de rustmotor. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 5: A-SAI en T-SAI uitgezet als functie van interstimulusintervallen van 20 ms tot 35 ms. (A) A-SAI uitgezet als de amplitude van geconditioneerde respons als percentage van de controle. B) T-HCI's uitgezet als drempelveranderingen (remming als percentage van de controle). Afkortingen: A-SAI = amplitude van afferente remming met korte latentie; T-SAI = drempelveranderingen in afferente remming met korte latentie; MEP = motorisch opgewekt potentieel; RMT = drempel voor de rustmotor. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 6: A-LAI en T-LAI uitgezet als functie van interstimulusintervallen van 200 ms tot 1000 ms. (A) A-LAI uitgezet als de amplitude van geconditioneerde respons als percentage van de controle. (B) T-LAI uitgezet als drempelveranderingen (remming als percentage van de controle). Afkortingen: A-LAI = amplitude van afferente remming met lange latentie; T-LAI = drempelveranderingen in afferente remming met lange latentie; MEP = motorisch opgewekt potentieel; RMT = drempel voor de rustmotor. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Tabel 1: De beschikbare TMS-protocollen in de software. Afkortingen: TMS = transcraniële magnetische stimulatie; SICI = Korte interval intracorticale remming; SICF = Korte interval intracortical facilitatie; LICI = Intracortical inhibitie met lange interval; SAI = Korte latentie afferente remming; LAI = Afferente remming met lange latentie; μV = μvolt. Klik hier om deze tabel te downloaden.
Discussion
TMS-meting, zoals geprogrammeerd in de opnamesoftware, is een sterk geautomatiseerde procedure. Er is echter bijzondere aandacht nodig om betrouwbare resultaten te verkrijgen. In de opnamefase is het belangrijk om te zorgen voor een consistente MEP-respons over de hotspot en vervolgens de spoel gedurende de hele opname in dezelfde positie te houden ten opzichte van de schedel van het onderwerp. Aangezien waakzaamheid een prominente invloed heeft op corticale prikkelbaarheid20, is speciale zorg nodig om het onderwerp ontspannen maar alert te houden.
Om het onderwerp alert te houden, moeten er regelmatig korte vragen worden gesteld. Bovendien moet de examinator spiercontracties in de gaten houden om vast te stellen of de doelspier wordt gestimuleerd. Bovendien moet de examinator het scherm controleren om te observeren of de AMPLITUDE VAN DE MEP of de drempelveranderingen wijzen op een verplaatsing van de spoel, naast het controleren van de omtrek op de badmuts. Als de spoel is verplaatst, moet de gebruiker proberen deze in positie te vervangen met behulp van de tekening. Als dit niet lukt, moet de opname opnieuw worden gestart. De invloed van spoelverplaatsing wordt in deze protocollen geminimaliseerd door de pseudorandomvolgorde van de ISI's en door het geven van een test-alone stimulus na elke set van drie gepaarde stimuli. Een andere manier om de positie van een TMS-spoel in realtime te kunnen volgen, is door een neuronavigatiesysteem. Dergelijke systemen zijn commercieel beschikbaar en effectief; de hoge kosten beperken echter het gebruik ervan. Houd er rekening mee dat hier geen gegevens worden verstrekt over patiënten met ALS of andere neurodegeneratieve aandoeningen. Bijkomende uitdagingen kunnen zich voordoen bij deze patiënten, zoals lage amplitudes als gevolg van verlies van perifere motorneuronen, spontane activiteit en onbruikbaarheid.
Alle protocollen in deze studie (single- en paired-pulse) werden uitgevoerd met een figuur-van-acht spoel (Magstim, D70 Remote coil) aangesloten op een Bistim2 Module. Dit werd gedaan om een vergelijkbare sterkte van het magnetisch veld tussen de protocollen te behouden, omdat de stimulus wordt verzwakt bij het passeren van de Bistim-module. Het systeem werd ingesteld op de Independent Bistim Triggering-modus waardoor individuele externe triggering van de twee Magstim 2002-eenheden mogelijk was. Voor single-pulse protocollen werd de intensiteit van een van de units ingesteld op 0% MSO. De opnames worden gemaakt met behulp van een opnameprotocol, dat deel uitmaakt van een softwareprogramma. Voor de andere soorten magnetische stimulatoren is slechts één eenheid vereist.
Een beperking van de TMS-methode is de variabiliteit. Eerdere studies toonden aan dat de interindividuele variabiliteit hoger is dan intra-day of inter-day variabiliteit bij dezelfde proefpersoon19,21. Er moet aandacht worden besteed aan de standaardisatie van de methode en aan het elimineren van mogelijke technische fouten die de betrouwbaarheid kunnen beïnvloeden. TMS kan niet worden gebruikt bij bepaalde aandoeningen, zoals patiënten met een pacemaker of epilepsie. Internationale regels voor veiligheid moeten worden gevolgd22. Bovendien kan een klein ongemak worden verwacht, vooral als een cirkelvormige spoel23 wordt gebruikt. Het ongemak is echter vaak minimaal en hoeft niet te leiden tot stopzetting van het onderzoek.
De in dit manuscript beschreven methoden zijn geautomatiseerd voor zowel opnames als analyses in vergelijking met de bestaande methoden. Hierdoor kunnen de opnames door één operator worden uitgevoerd en hoeft de operator zich met niets anders te bemoeien dan de spoel op dezelfde plaats te houden. Elk protocol is ontworpen om ~ 10 minuten te duren, waardoor het mogelijk is om verschillende protocollen in een uur uit te voeren, de tijd die waarschijnlijk voor één protocol zal duren met de bestaande handmatige methoden. De magnetische stimuli worden in dit onderzoek om de 4 s afgeleverd; andere magnetische apparaten maken echter snellere stimulatie mogelijk, waardoor de opnameduur voor elk protocol kan worden teruggebracht tot minder dan 5 minuten. De hier beschreven software maakt ook de selectie van verschillende ISI's, het aantal stimuli voor elke ISI en het conditioneringsstimulusniveau mogelijk. Een belangrijke vooruitgang van de hier beschreven methode is een gating-functie, die automatisch sporen verwijdert wanneer het onderwerp niet ontspannen is.
Kortom, de hier beschreven methoden kunnen waardevolle informatie opleveren om de onderliggende mechanismen van verschillende hersenaandoeningen te begrijpen, met name neurodegeneratieve aandoeningen, zoals ALS, en kunnen diagnostische waarde hebben. Verdere studies zijn nodig voor verschillende patiëntenpopulaties en grotere groepen om de diagnostische waarde van conventionele en drempelvolgende TMS-metingen te bepalen, en of deze maatregelen inderdaad kunnen worden gebruikt als biomarkers voor neurodegeneratieve aandoeningen. Studies die TMS in verschillende spieren en zowel de bovenste als de onderste ledematen registreren, zijn ook gerechtvaardigd.
Disclosures
HB en JH ontvangen royalty's van UCL voor de verkoop van de Qtrac-software die in deze studie wordt gebruikt. De andere auteurs hebben geen potentiële belangenconflicten.
Acknowledgments
Deze studie werd voornamelijk financieel ondersteund door de twee subsidies van de Lundbeck Foundation (subsidienummer R290-2018-751) en het Independent Research Fund Denmark (subsidienummer: 9039-00272B).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 50 Hz Noise Eliminator | Digitimer Ltd | Humbug | |
| Analogue-to-Digital Converter | National Instruments | NI-6221 | |
| Recording program | Digitimer Ltd (copyright University College London) | QtracS.EXE | |
| TMS recording protocol | Digitimer Ltd (copyright QTMS Science) | QTMSG-12 recording protocol | |
| Disposable surface recording electrodes | AMBU | Ambu® BlueSensor NF | |
| Figure-of-8 coil | Magstim Co. Ltd, Whiteland, Wales, UK | Magstim® D70 Remote Coil | |
| Isolated EMG amplifier | Digitimer Ltd | D440 | |
| Isolated linear bipolar constant-current stimulator | Digitimer Ltd | DS5 | |
| TMS device | Magstim Co. Ltd, Whiteland, Wales, UK | Magstim® 2002 stimulators (2 MagStim units are required ) | |
| Analysis and plotting program | Digitimer Ltd (copyright University College London) | QtracP.EXE |
References
- Rawji, V., Latorre, A., Sharma, N., Rothwell, J. C., Rocch, L. On the use of TMS to investigate the pathophysiology of neurodegenerative diseases. Frontiers in Neurology. 11, 584664 (2020).
- Rossini, P. M., et al. Non-invasive electrical and magnetic stimulation of the brain, spinal cord, roots and peripheral nerves: Basic principles and procedures for routine clinical and research application. An updated report from an I.F.C.N Committee. Clinical Neurophysiology. 126 (6), 1071-1107 (2015).
- Ziemann, U., Rothwell, J. C., Ridding, M. C. Interaction between intracortical inhibition and facilitation in human motor cortex. Journal of Physiology. 496, Pt 3 873-881 (1996).
- Ziemann, U., Tergau, F., Wischer, S., Hildebrandt, J., Paulus, W. Pharmacological control of facilitatory I-wave interaction in the human motor cortex. A paired transcranial magnetic stimulation study. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology. 109 (4), 321-330 (1998).
- Premoli, I., et al. Short-interval and long-interval intracortical inhibition of TMS-evoked EEG potentials. Brain Stimulation. 11 (4), 818-827 (2018).
- Ilic, T. V., et al. Short-interval paired-pulse inhibition and facilitation of human motor cortex: the dimension of stimulus intensity. Journal of Physiology. 545 (1), 153-167 (2002).
- Peurala, S. H., Muller-Dahlhaus, J. F., Arai, N., Ziemann, U. Interference of short-interval intracortical inhibition (SICI) and short-interval intracortical facilitation (SICF). Clinical Neurophysiolology. 119 (10), 2291-2297 (2008).
- Tokimura, H., et al. Short latency inhibition of human hand motor cortex by somatosensory input from the hand. Journal of Physiology. 523, Pt 2 503-513 (2000).
- Chen, R., Corwell, B., Hallett, M. Modulation of motor cortex excitability by median nerve and digit stimulation. Experimental Brain Research. 129 (1), 77-86 (1999).
- Turco, C. V., et al. long-latency afferent inhibition; uses, mechanisms and influencing factors. Brain Stimululation. 11 (1), 59-74 (2018).
- Di Lazzaro, V., et al. Effects of lorazepam on short latency afferent inhibition and short latency intracortical inhibition in humans. Journal of Physiolology. 564, Pt 2 661-668 (2005).
- Fisher, R. J., Nakamura, Y., Bestmann, S., Rothwell, J. C., Bostock, H. Two phases of intracortical inhibition revealed by transcranial magnetic threshold tracking. Experimental Brain Research. 143 (2), 240-248 (2002).
- Awiszus, F., Feistner, H., Urbach, D., Bostock, H. Characterisation of paired-pulse transcranial magnetic stimulation conditions yielding intracortical inhibition or I-wave facilitation using a threshold-hunting paradigm. Experimental Brain Research. 129 (2), 317-324 (1999).
- Vucic, S., Kiernan, M. C. Novel threshold tracking techniques suggest that cortical hyperexcitability is an early feature of motor neuron disease. Brain. 129, Pt 9 2436-2446 (2006).
- Vucic, S., et al. Utility of threshold tracking transcranial magnetic stimulation in ALS. Clinical Neurophysiolology Practice. 3, 164-172 (2018).
- Vucic, S., Kiernan, M. C. Axonal excitability properties in amyotrophic lateral sclerosis. Clinical Neurophysiolology. 117 (7), 1458-1466 (2006).
- Vucic, S., Howells, J., Trevillion, L., Kiernan, M. C. Assessment of cortical excitability using threshold tracking techniques. Muscle Nerve. 33 (4), 477-486 (2006).
- Tankisi, H., et al. Short-interval intracortical inhibition as a function of inter-stimulus interval: Three methods compared. Brain Stimululation. 14 (1), 22-32 (2021).
- Samusyte, G., Bostock, H., Rothwell, J., Koltzenburg, M. Short-interval intracortical inhibition: Comparison between conventional and threshold-tracking techniques. Brain Stimululation. 11 (4), 806-817 (2018).
- Noreika, V., et al. Alertness fluctuations when performing a task modulate cortical evoked responses to transcranial magnetic stimulation. Neuroimage. 223, 117305 (2020).
- Boroojerdi, B., Kopylev, L., Battaglia, F., et al. Reproducibility of intracortical inhibition and facilitation using the paired-pulse paradigm. Nerve. 23 (10), 1594-1597 (2000).
- Rossi, S., et al. Safety and recommendations for TMS use in healthy subjects and patient populations, with updates on training, ethical and regulatory issues: Expert Guidelines. Clinical Neurophysiolology. 132 (1), 269-306 (2021).
- Ørskov, S., et al. Comparison of figure-of-8 and circular coils for threshold tracking transcranial magnetic stimulation measurements. Neurophysiologie Clinique. 51 (2), 153-160 (2021).
