Summary
该协议演示了 SILICOFCM 平台的工作流程，通过应用心脏的多尺度机电模型，从患者特定的超声图像自动生成左心室的参数模型。该平台支持 计算机临床试验， 旨在减少实际临床试验并最大限度地提高积极的治疗效果。
Abstract
SILICOFCM项目主要旨在开发一个用于家族性心肌病（FCM） 的计算机临床试验的 计算平台。该平台的独特之处在于整合了患者特定的生物学、遗传学和临床成像数据。该平台允许测试和优化医疗，以最大限度地提高积极的治疗效果。因此，可以避免不良反应和药物相互作用，可以预防心源性猝死，并且可以缩短药物治疗开始与预期结果之间的时间。本文介绍了通过应用心脏的机电模型从患者特定的超声图像自动生成的左心室的参数模型。通过入口和出口流量的特定边界条件、心电图测量和心肌特性的钙功能来规定药物效应。患者的遗传数据通过心室壁的物质特性被纳入。心尖视图分析涉及使用先前训练的U-net框架分割左心室，并根据舒张期和收缩期中左心室的长度计算边界矩形。M 模式视图分析包括在 M 模式视图中左心室特征区域的边界。提取左心室尺寸后，根据网格选项生成有限元网格，并使用用户提供的入口和出口速度运行有限元分析模拟。用户可以在平台上直接可视化各种模拟结果，例如压力-体积图、压力-应变图和心肌工作时间图，以及位移、压力、速度和剪切应力等不同领域的动画。
Introduction
近年来信息技术、仿真软件包和医疗设备的快速发展为收集大量临床信息提供了机会。因此，创建全面而详细的计算工具对于从丰富的可用数据中处理特定信息变得至关重要。
从医生的角度来看，区分特定患者的“正常”和“异常”表型对于估计疾病进展、治疗反应和未来风险至关重要。最近的计算模型显著提高了对肥厚型（HCM）和扩张型（DCM）心肌病中心肌行为的综合理解1。使用高分辨率、详细且解剖学上准确的全心电活动模型至关重要，这需要大量的计算时间、专用软件和超级计算机1，2，3。最近使用基于Holzapfel实验的线弹性和正交各向异性材料模型开发了真实3D心脏模型的方法，该方法可以准确预测心脏内的电信号传输和位移场4。开发新的综合建模方法可以成为区分多基因疾病患者症状类型和严重程度以及评估正常身体活动受损程度的有效工具。
然而，针对患者的建模存在许多新的挑战。人类心脏的物理和生物特性无法完全确定。非侵入性测量通常包括嘈杂的数据，从中很难估计个体患者的特定参数。大规模计算需要大量时间才能运行，而临床时间框架是有限的。患者个人数据的管理方式应使生成的元数据可以重复使用，而不会影响患者的机密性。尽管存在这些挑战，但多尺度心脏模型可以包含足够的细节水平，以实现紧密遵循观察到的瞬时反应的预测，从而为未来的临床应用提供希望。
然而，尽管多个研究实验室付出了大量的科学努力和大量的资助，目前，只有一个用于多尺度和全心脏模拟的商用软件包，称为 SIMULIA 活体心脏模型5。它包括动态机电仿真、精细的心脏几何形状、血流模型和完整的心脏组织表征，包括被动和主动特性、纤维性质和电通路。该模型旨在用于个性化医疗，但活性材料表征基于Guccione等人引入的现象学模型6，7。因此，SIMULIA 无法直接准确地翻译在许多心脏病中观察到的收缩蛋白功能特征的变化。这些变化是由分子和亚细胞水平的突变和其他异常引起的6。在临床实践中，SIMULIA 软件在少数应用中的有限使用是当今开发更高级别多尺度人心模型的一个很好的例子。另一方面，它推动了新一代多尺度程序包的开发，这些程序包可以从分子到器官规模追溯突变的影响。
心脏电生理学的主要目的是确定躯干内的信号传播和所有隔室4，5，6的特性。SILICOFCM8项目使用患者特定的生物学，遗传学和临床成像数据预测心肌病疾病的发展。它是通过对现实的肉瘤系统、患者的遗传特征、肌纤维方向、流固耦合和电生理耦合进行多尺度建模来实现的。左心室变形、二尖瓣运动和复杂血流动力学的影响给出了特定患者心脏病的详细功能行为。
本文演示了如何使用 SILICOFCM 平台使用具有机电耦合的流结构心脏模型，从患者特定的超声图像自动生成左心室 （LV） 的参数模型。利用深度学习算法生成LV的顶点视图和M模式视图分析。然后，利用网格发生器自动构建有限元模型，模拟左心室收缩9全周期的不同边界条件。在该平台上，用户可以直接可视化压力-体积、压力-应变和心肌工作时间图等仿真结果，以及位移、压力、速度和剪切应力等不同领域的动画。来自特定患者的输入参数是超声图像的几何形状、左心室输入和输出边界流动条件下的速度分布以及特定的药物治疗（例如，entresto、地高辛、mavacamten等）。
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Protocol
本研究中的方案于2019年2月6日获得英国国家卫生服务健康研究局东北泰恩威尔南部研究伦理委员会的批准，参考编号为18 / NE / 0318，并被每个参与中心的机构审查委员会采用。该研究是在良好临床实践原则和赫尔辛基宣言之后进行的。从参与研究的所有受试者那里获得了知情同意。患者信息保持匿名。
1. 超声M模式或心尖视图DICOM图像分析和左心室参数提取的工作流程
注意：要开始此协议，用户必须登录到SILICOFCM平台8 并选择适当的工作流程（即使用M模式或顶点视图进行超声图像分析）。例如，超声M型DICOM图像分析和左心室参数提取的工作流程涉及几个步骤。第一步是模板匹配。要匹配的模板包括所有相关的必要边框。应该强调的是，对于每个新数据集，应为对应于特定超声机器的每个数据集手动提取一次模板。工作流图如图 1 所示。在Felsenszwalb高效的基于图形的图像分割算法找到对应于隔膜边界和LV壁的“强”边界后，将从分析的图像中提取与模板匹配的区域。 基于这些边界以及心脏直径最大（对应于舒张直径）和最小（对应于收缩期直径）的地方， 将计算各种LV尺寸。用户应定义视图是 M 模式还是顶视图。
- 使用用户名和密码登录平台。在 虚拟人口模块下，选择超声 M 模式或顶端视图工作流。
- 在可用工作流程列表中，选择 超声合并工作流程 。
- 在“文件上载”部分中，上载存储在用户计算机上本地的图像和DICOM 文件 （图2）。
注意：来自特定患者的模块M模式视图DICOM图像分析和左心室参数提取的输入是测试图像（由用户以DICOM格式提供，代表M模式或顶端视图）和静态文件（图1）。静态文件包括 a） 输入.txt 文件，该文件是用于覆盖模块计算输出度量的模板文件（从该文件创建新的输出文件）和 b） 模板图像文件，用于模板匹配（即 template_dicom_GEMS.jpg）。 - 选择“专用”或“公用”文件夹作为文件 的目标文件夹 。在启动工作流之前，在“注释”部分中键入所需的注释或 注释 。选择先前上传的顶端视图和 M 模式左心室超声图像和 DICOM 文件（步骤 1.3）。（图3）。
注意：超声心脏分割工具由两个子模块组成：心尖视图和M模式视图。这两个模块都可以通过平台访问。分析包括计算相应横截面中可见的特征参数。在这两种情况下，必要的值都会写入一个文件，该文件从用户端作为参数心脏模型的输入（有关详细信息，请参阅讨论）。 - 单击 “执行 ”按钮。交互式平台会在正在运行的工作流完成时通知用户。
- 直接在平台上可视化LV创建的几何形状（屏幕上会自动出现3D模型，可以使用鼠标旋转）。可用选项包括用于可视化的 着色 和 线框 模型。
注意：提取LV尺寸后，根据网格选项，生成有限元网格，并使用用户规定的入口和出口速度运行有限元分析模拟（见下文）。
2. 用于流固（FS）仿真的PAK有限元求解器
注意： 此工具可用于固-流体耦合问题的有限元分析。它支持固体和流体之间的强耦合和松散耦合。元素可以是六面体或四面体，元素中心有或没有附加节点。该求解器具有内置的材料模型，例如Holzapfel模型，猎人肌肉模型等。PAK-FS信息流程图如图 4所示。它从输入文件和 PAK 预处理器开始。PAK 预处理器工具输出一个 DAT 文件，该文件将用作有限元求解器的输入文件。求解器的最终输出是 VTK 文件，其中包含有限元仿真的结果：左心室的速度、压力、应变和应力。
- 使用底部的按钮下载入口和出口速度边界条件的模板文件（图3）;如果患者特定的流边界条件可用，请下载并使用这些文件。通过单击底部的相应按钮下载网格选项。将这些文件保存到“专用”或“公用”文件夹中。
- 以与上传图像类似的方式上传这些文件（图 3）。规定的入口和出口速度模拟药物状况，而网格选项控制有限元网格的密度。要模拟患者特定的条件，请修改压力、流量、材料属性和钙函数的默认值。
- 单击 “执行 ”按钮。列表中将显示一个新的正在运行的工作流。如果工作流的任何部分不清楚，请单击 “帮助文件 ”按钮（图 3）以查看有关如何使用此工作流的详细说明，以及解释结果。
注意：如果所有内容执行没有错误，则工作流的状态将从“正在运行”更改为“完成正常”。 - 使用多个选项查看结果。或者，下载结果;结果文件夹包含 VTK 文件、CSV 文件和动画。
- 单击眼睛按钮可查看射血分数和全局工作效率值，以及压力与体积、压力与应变和心肌功与时间的关系图。
- 单击相机按钮可预览和播放位移、压力、剪切应力和速度场的动画。
- 单击3D可视化按钮，在 ParaView Glance中在线可视化输出。
- 加载之前下载的多个 VTK 文件作为结果。查看几个感兴趣的参数，并将字段更改为可视化速度。
- 旋转模型或更改配色方案。选择“ 带边的曲面 ”或 “线框 ”作为曲面的表示。对每个加载的 VTK 文件应用相同的方法。
3. 通过心电图测量确定心室激活序列
注意：实施了改进的心脏细胞FitzHugh-Nagumo模型。心前区导联线使用标准的六个电极进行建模。心脏的潜力通过逆心电图得到优化。从窦房结（这是时间的函数）的激活开始，通过心脏和躯干的异质动作电位，用户可以在全躯干模型上获得电活动。PAK-TORSO 信息流程图如图 5 所示。用户提供躯干模型在所有方向（x，y，z）上的缩放和ECG信号功能。然后创建缩放模型，并使用 PAK-FS 求解器模拟其行为。用户在文本文件中提供这些输入值。仿真的输出是一个VTK文件，其中包含躯干嵌入环境中心脏的电活动。
- 在主页上，转到执行工作流，然后在可用 工作流 列表中选择 torse-cwl 。在执行工作流之前，在“注释”部分添加注释或 注释 。
- 单击“输入 模板文件” 按钮，将网页上显示的内容保存为 输入.txt 文件，该文件将用于躯干模型。在 “输入文件 ”字段中，选择下载的 输入.txt 文件。导入文件后，单击 “执行 ”按钮开始计算。
注意：新工作流将显示在左下角，其状态显示为“正在运行”;计算持续约0.5小时，然后状态将更改为“完成正常”。 - 单击左下角的眼睛或相机按钮，直接在平台上可视化可用的模拟报告或动画。
注意：结果包括每个时间步的电场、速度、压力、剪切应力和变形的分布。可以查看每个分布的动画，以显示整个心动周期。 - 或者，单击3D可视化按钮，在 ParaView Glance中在线可视化输出。
- 选择 “打开文件 ”按钮，转到“ GIRDER ”选项卡，输入用户凭据（如果出现提示），然后打开“专用”文件夹。
- 在下一页上，选择 工作流输出 文件夹，然后打开 torso-cwl 文件夹。打开列表中的第一个文件夹。
- 请参阅表示仿真结果的 VTK 文件列表。选择一个或多个文件，然后单击 “选择” 按钮以在 ParaView Glance中加载文件。
- 使用鼠标操作模型几何图形（即移动、旋转、放大或缩小等）。
- 为模型表示选择不同的选项，如下所示。
- 选择 “线框 ”选项以查看躯干内部，躯干内有一个心。选择 “点 ”选项以显示具有全心形网格的躯干模型的虚线表示。
- 调整 “磅 值”值以更改显示结果。调整“ 不透明度 ”值以查看躯干内部并在心形网格内显示结果。
- 单击“ 颜色依据 ”下拉菜单，然后选择所需的选项，例如电势。将默认色阶更改为列出的任何选项。
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Representative Results
例如，超声M型DICOM图像分析和左心室参数提取的工作流程如图 1所示。M模式和顶视图可以单独测试，也可以一个接一个地测试，具体取决于感兴趣的参数。如果一个接一个地测试，结果将附加到一个通用文件中（分别用于收缩期和舒张期）。如果只测试一个视图，则未知参数的值取自默认文件 输入.txt （图 1）。SILICOFCM工具根据视图模式分析图像，如下所示。
顶视图分析包括使用先前训练的U-net框架分割LV并计算边界矩形，基于该矩形计算参数LV长度，舒张压，2D（LVLd[cm]）和LV长度，收缩压，2D（LVLs[cm]）。用户应定义视图是代表收缩期还是舒张期。输出文件如下：a） input_parametric_diastole.stl 或 input_parametric_systole.stl，表示具有已创建几何的 PAK 求解器的输入文件，包括 LVLd[cm] 或 LVL[cm] 的计算值，具体取决于用户输入的图像是表示舒张期还是收缩期;b） output_Apical_view.txt，包含 LVLd[cm] 或 LVL[cm] 的数据，具体取决于用户输入的图像是代表舒张期还是收缩期。
M模式视图分析包括此视图中LV特征区域的边界。基于这些区域，计算各种参数。输出文件如下：a） input_parametric_diastole.stl 和 input_parametric_systole.stl，表示 PAK 求解器的输入几何形状，包括室间隔厚度、舒张压、M 模式 （IVSd[cm]）、室间隔厚度、收缩压、M 模式 （IVSs[cm]）、左心室内部尺寸、舒张压、M 模式 （LVIDd[cm]）、左心室内部尺寸、收缩压、M 模式 （LVIDs[cm]）、左心室后壁厚度的计算值， 舒张压，M 型 （LVPWd[cm]） 和左心室后壁厚度，收缩压，M 型 （LVPW [cm]）;b） output_M_mode.txt，包含 IVSd [cm]、IVS [cm]、LVIDd [cm]、LVIDs [cm]、LVPWd [cm] 和 LVPW [cm] 的数据。
为了尽可能真实地生成左心室示例，使用左心室几何形状的计算参数，通过PAK有限元模拟（步骤2）生成了具有特定部件的参数化模型，即基部、瓣膜（主动脉和二尖瓣）和连接部分（即基座和瓣膜之间的连接）。每个零件都有其长度和半径，以及层数（分割）。有限元模型由一个流体域组成，该流体域被实心壁包围，该实心壁连接到基础和连接层的一部分。为了模拟左心室模型的实际行为，规定了入口处速度的函数（二尖; 图 6A）和出口（主动脉; 图 6B）使用了阀门。将纤维方向自动计算算法应用于该有限元模型。一层和三层实体表示的结果如图 7 所示。
图 8 显示了参数模型在 1 s 时间周期内的压力分布，分为 10 个时间步长。在前五个步骤中，没有明显的压力变化，直到收缩，当它达到尺度上的最大值并且模型的体积同时开始增加时。 图9 显示了速度在LV模型流体部分内的分布情况。如图所示，分支内部存在明显的值峰值，这是由加载/卸载周期中的流体流动引起的。 图 10 显示了位移沿模型的分布情况。与压力变化类似，在前两个步骤中，位移可以忽略不计，直到收缩，当它们在模型的底部变得最大时。在剩余的时间内，模型会慢慢恢复到未变形的状态。图 11 显示了得到的压力-体积（PV）图。 图12 显示了心室模型流体部分内速度的矢量表示。在液体流入期间，二尖瓣内存在相速矢量，并且在心室充满液体0.7秒后，液体通过主动脉部分流出。
应用全耦合心脏躯干系统的单域方程来模拟电生理学。心肌和躯干电导率的定义见表110、11、12、13、14。Vm 使用零通量作为与肺、躯干和心脏接触的所有内部边界的边界条件。因此，−n ·Γ = 0，其中 n 是边界上的单位向外法向矢量，Γ 是细胞内电压通过该边界的通量矢量，等于 Γ = − σ·∂V米/∂接下来，实施经典方法，使用心外膜电位公式解决心电位逆问题。使用的方法包括吉洪诺夫方法系列和基于L正则化的方法10，11，12，13，14。
躯干嵌入环境中的全心电活动如图 13所示。在窦房结激活的启动中纳入了整个心脏具有异质动作电位形态的专用传导系统。 图14 显示了健康受试者在心室激活进展过程中的体表电位图，这些序列对应于测量的ECG信号的九个序列。
图1：超声M型DICOM图像分析和左心室参数提取的信息流程图。 请点击此处查看此图的大图。
图 2：上传新文件进行分析。 请点击此处查看此图的大图。
图 3：超声顶端视图 DICOM 图像分析和左心室参数提取的用户界面。 请点击此处查看此图的大图。
图 4：PAK-FS 信息流程图。 请点击此处查看此图的大图。
图 5：PAK-TORSO 信息流程图。 请点击此处查看此图的大图。
图 6：速度曲线 。 （A）二尖瓣横截面处速度的入口函数，以及（B）主动脉瓣横截面处的出口速度函数。 请点击此处查看此图的大图。
图 7：具有光纤方向的参数化 LV 模型 。 （A）一层实心墙，（B）三层实心墙表示。 请点击此处查看此图的大图。
图 8：参数化 LV 模型内的压力场。 介绍了五个不同的时间步长。 请点击此处查看此图的大图。
图 9：参数化 LV 模型内的速度场。 介绍了五个不同的时间步长。 请点击此处查看此图的大图。
图 10：参数化 LV 模型中的位移。 介绍了五个不同的时间步长。 请点击此处查看此图的大图。
图 11：LV 流固耦合模型的压力与体积 （PV） 图。规定的1秒周期持续时间分为10个时间步长。显示了五个具有代表性的时间步长。请点击此处查看此图的大图。
图 12：左心室参数模型中速度的矢量表示。 显示了四个具有代表性的时间步长。 请点击此处查看此图的大图。
图 13：在导联 II ECG 信号的不同时间点模拟全心 激活。 （B）中的1-9个激活序列对应于（A）中的ECG信号。以mV为单位的跨膜电位由色条表示。 请点击此处查看此图的大图。
图14：健康受试者的体表潜力图。 对应于心电图信号（上图）的九个序列（下图）的心室激活进展。以mV为单位的心脏活动范围由颜色条表示。请点击此处查看此图的大图。
| 参数 | 三 | 心房 | 结 | 他 | BNL | 浦肯野 | 心室 | |
| 一个 | -0.6 | 0.13 | 0.13 | 0.13 | 0.13 | 0.13 | 0.13 | |
| B | -0.3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| c1（AsV−1 m−3） | 1000 | 2.6 | 2.6 | 2.6 | 2.6 | 2.6 | 2.6 | |
| c2 （AsV−1 m−3） | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| D | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| e | 0.066 | 0.0132 | 0.0132 | 0.005 | 0.0022 | 0.0047 | 0.006 | |
| 一 （毫伏） | 33 | 140 | 140 | 140 | 140 | 140 | 140 | |
| 乙 （毫伏） | -22 | -85 | -85 | -85 | -85 | -85 | -85 | |
| k | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | |
| σ （mS·m-1） | 0.5 | 8 | 0.5 | 10 | 15 | 35 | 8 | |
表1：具有修正菲茨休-纳胡莫方程的单域模型参数。
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Discussion
SILICOFCM项目是一个 计算机 临床试验平台，用于设计虚拟患者群体以进行风险预测，测试药物治疗的效果，并减少动物实验和人体临床试验。使用规定的入口/出口边界流动条件、钙功能和材料壁特性对药物治疗的效果进行测试。该平台将肉瘤水平的多尺度方法与全心性能和功能优化水平相结合，用于预测心肌病疾病进展期间患者特定疾病的风险。
在SILICOFCM8 项目中介绍了心肌病的心脏建模和左心室的机电耦合。心脏模型的几何形状包括七个不同的区域：1）窦房结;2）心房;3）房室结;4）他的捆绑;5）束纤维;6）浦肯野纤维;7）心室心肌。已经提出了健康受试者在心室激活过程中的体表电位图，以对应于ECG信号的九个序列。
提取左心室的尺寸后，根据网格选项生成有限元网格，并以用户规定的入口和出口速度运行有限元分析模拟。用户可以通过查看可用的动画和图表直接在平台上可视化解决方案。用户可以通过单击眼睛符号来可视化压力-体积、压力-应变和心肌工作时间图。如果用户单击相机按钮，则会显示各个字段（位移、压力、速度、剪切应力）的可用动画列表。
该研究存在一些局限性。从超声图像中提取参数化左心室几何形状。未来的版本将进行更详细的几何重建。本手稿中未介绍与心肌病特定药物的直接联系。在这项研究中，它通过流量和压力的边界条件进行控制。遗传数据目前通过钙心肌功能和壁的非线性材料特性进行整合。在未来的版本中，将考虑患者特异性心肌病疾病（肥厚和扩张遗传变异）的图像重建和遗传数据的更多详细信息。
SILICOFCM计算平台8 将为 计算机 临床试验开辟一条新途径，特别是针对心脏病和患者特定疾病的风险预测。当今临床实践风险预测的黄金标准是心肌病患者的标准生存计算器。与当前的医疗标准相比，此处使用的平台可以提供更多信息，因为建模不仅包括生物标志物，还包括患者特定的几何形状、流动和压力血流动力学条件、壁材料特性（来自图像中的变形）以及具有不同边界条件、钙功能和材料特性组合的药物反应。
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Disclosures
作者没有利益冲突。
Acknowledgments
这项研究得到了欧盟地平线2020研究和创新计划的支持，该计划根据SILICOFCM 777204赠款协议和塞尔维亚共和国教育，科学和技术发展部通过第451-03-68 / 2022-14 / 200107号合同提供支持。本文仅反映作者的观点。欧盟委员会对可能使用本文所含信息的行为概不负责。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| SILICOFCM project | www.silicofcm.eu | open access for registered users |
References
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