Summary
Denne protokol demonstrerer arbejdsgangen på SILICOFCM-platformen til automatisk generering af en parametrisk model af venstre ventrikel fra patientspecifikke ultralydsbilleder ved at anvende en multiskala elektromekanisk model af hjertet. Denne platform muliggør in silico kliniske forsøg med det formål at reducere reelle kliniske forsøg og maksimere positive terapeutiske resultater.
Abstract
SILICOFCM-projektet har primært til formål at udvikle en beregningsplatform for kliniske in silico-forsøg med familiære kardiomyopatier (FCM'er). Det unikke kendetegn ved platformen er integrationen af patientspecifikke biologiske, genetiske og kliniske billeddata. Platformen tillader test og optimering af medicinsk behandling for at maksimere positive terapeutiske resultater. Således kan bivirkninger og lægemiddelinteraktioner undgås, pludselig hjertedød kan forhindres, og tiden mellem påbegyndelsen af lægemiddelbehandling og det ønskede resultat kan forkortes. Denne artikel præsenterer en parametrisk model af venstre ventrikel automatisk genereret fra patientspecifikke ultralydsbilleder ved at anvende en elektromekanisk model af hjertet. Lægemiddeleffekter blev ordineret gennem specifikke grænsebetingelser for indløbs- og udløbsflow, EKG-målinger og calciumfunktion for hjertemuskelegenskaber. Genetiske data fra patienter blev inkorporeret gennem ventrikelvæggens materielle egenskab. Apikal visningsanalyse involverer segmentering af venstre ventrikel ved hjælp af en tidligere trænet U-net-ramme og beregning af det grænsende rektangel baseret på længden af venstre ventrikel i den diastoliske og systoliske cyklus. M-mode visningsanalyse omfatter afgrænsning af de karakteristiske områder i venstre ventrikel i M-tilstandsvisningen. Efter ekstraktion af dimensionerne af venstre ventrikel blev der genereret et endeligt elementnet baseret på mesh-muligheder, og en endelig elementanalysesimulering blev kørt med brugerleverede indløbs- og udløbshastigheder. Brugere kan direkte visualisere på platformen forskellige simuleringsresultater såsom trykvolumen, trykbelastning og myokardiearbejdstidsdiagrammer samt animationer af forskellige felter såsom forskydninger, tryk, hastighed og forskydningsspændinger.
Introduction
Den hurtige udvikling af informationsteknologier, simuleringssoftwarepakker og medicinsk udstyr i de senere år giver mulighed for at indsamle en stor mængde klinisk information. Oprettelse af omfattende og detaljerede beregningsværktøjer er derfor blevet afgørende for at behandle specifik information fra overflod af tilgængelige data.
Fra lægernes synspunkt er det af afgørende betydning at skelne mellem "normale" versus "unormale" fænotyper hos en bestemt patient for at estimere sygdomsprogression, terapeutiske reaktioner og fremtidige risici. Nylige beregningsmodeller har signifikant forbedret den integrerende forståelse af hjertemuskulaturens opførsel i hypertrofisk (HCM) og dilateret (DCM) kardiomyopatier1. Det er afgørende at bruge en højopløselig, detaljeret og anatomisk nøjagtig model af helhjertet elektrisk aktivitet, hvilket kræver massive beregningstider, dedikeret software og supercomputere 1,2,3. En metode til en ægte 3D-hjertemodel er for nylig blevet udviklet ved hjælp af en lineær elastisk og ortotrop materialemodel baseret på Holzapfel-eksperimenter, som nøjagtigt kan forudsige det elektriske signaltransport- og forskydningsfelt inden for hjerte4. Udviklingen af nye integrative modelleringsmetoder kan være et effektivt redskab til at skelne mellem typen og sværhedsgraden af symptomer hos patienter med multigene lidelser og vurdere graden af svækkelse ved normal fysisk aktivitet.
Der er dog mange nye udfordringer for patientspecifik modellering. Det menneskelige hjertes fysiske og biologiske egenskaber er ikke mulige at bestemme fuldt ud. Ikke-invasive målinger omfatter normalt støjende data, hvorfra det er vanskeligt at estimere specifikke parametre for den enkelte patient. Storskala beregning kræver meget tid at køre, mens den kliniske tidsramme er begrænset. Patientpersonoplysninger bør forvaltes på en sådan måde, at genererede metadata kan genbruges, uden at det går ud over patientens fortrolighed. På trods af disse udfordringer kan hjertemodeller i flere skalaer indeholde et tilstrækkeligt detaljeringsniveau til at opnå forudsigelser, der nøje følger observerede forbigående reaktioner og derved giver løfte om potentielle kliniske anvendelser.
Men uanset den betydelige videnskabelige indsats fra flere forskningslaboratorier og den betydelige mængde tilskudsstøtte er der i øjeblikket kun en kommercielt tilgængelig softwarepakke til multiskala- og helhjertesimuleringer, kaldet SIMULIA Living Heart Model5. Det omfatter dynamisk elektromekanisk simulering, raffineret hjertegeometri, en blodgennemstrømningsmodel og komplet hjertevævskarakterisering, herunder passive og aktive egenskaber, fibrøs natur og elektriske veje. Denne model er målrettet til brug i personlig medicin, men den aktive materialekarakterisering er baseret på en fænomenologisk model introduceret af Guccione et al.6,7. Derfor kan SIMULIA ikke direkte og præcist oversætte de ændringer i kontraktile proteinfunktionelle egenskaber, der observeres i adskillige hjertesygdomme. Disse ændringer er forårsaget af mutationer og andre abnormiteter på molekylære og subcellulære niveauer6. Den begrænsede brug af SIMULIA-software til et lille antal applikationer i klinisk praksis er et godt eksempel på nutidens kampe med at udvikle multiskala menneskelige hjertemodeller på højere niveau. På den anden side motiverer det udviklingen af en ny generation af multiskala programpakker, der kan spore virkningerne af mutationer fra molekylær til organskala.
Hovedformålet med hjertets elektrofysiologi er at bestemme signaludbredelsen inde i torsoen og egenskaberne for alle rum 4,5,6. SILICOFCM8-projektet forudsiger udvikling af kardiomyopati ved hjælp af patientspecifikke biologiske, genetiske og kliniske billeddata. Det opnås med multiscale modellering af det realistiske sarkoeriske system, patientens genetiske profil, muskelfiberretning, væskestrukturinteraktion og elektrofysiologikobling. Virkningerne af venstre ventrikel deformation, mitralventilbevægelse og kompleks hæmodynamik giver detaljeret funktionel opførsel af hjerteforholdene hos en bestemt patient.
Denne artikel demonstrerer brugen af SILICOFCM-platformen til en parametrisk model af venstre ventrikel (LV), der genereres automatisk fra patientspecifikke ultralydsbilleder ved hjælp af en væskestrukturhjertemodel med elektromekanisk kobling. Apikale visnings- og M-mode-visningsanalyser af LV blev genereret med en dyb læringsalgoritme. Derefter blev den endelige elementmodel ved hjælp af meshgeneratoren bygget automatisk for at simulere forskellige grænsebetingelser for den fulde cyklus for LV-sammentrækning9. På denne platform kan brugerne direkte visualisere simuleringsresultaterne såsom trykvolumen, trykbelastning og myokardiearbejdstidsdiagrammer samt animationer af forskellige felter såsom forskydninger, tryk, hastighed og forskydningsspændinger. Inputparametre fra specifikke patienter er geometri fra ultralydsbilleder, hastighedsprofil i input- og outputgrænseflowbetingelserne for LV og specifik lægemiddelbehandling (f.eks. Entresto, digoxin, mavacamten osv.).
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Protokollen i denne undersøgelse blev godkendt af UK National Health Service Health Research Authority North East-Tyne & Wear South Research Ethics Committee med referencenummeret 18/NE/0318 den 6. februar 2019 og blev vedtaget af Institutional Review Board for hvert deltagende center. Undersøgelsen blev udført i overensstemmelse med principperne for god klinisk praksis og i overensstemmelse med Helsingforserklæringen. Der blev indhentet informeret samtykke fra alle forsøgspersoner, der var involveret i undersøgelsen. Patientoplysningerne holdes anonyme.
1. Arbejdsgang til ultralyd M-tilstand eller Apikal visning DICOM-billedanalyse og LV-parameterekstraktion
BEMÆRK: For at starte denne protokol skal brugeren logge ind på SILICOFCM-platformen8 og vælge den relevante arbejdsgang (dvs. ultralydsbilledanalyse ved hjælp af M-tilstand eller Apikal visning). Arbejdsgangen til ultralyd M-mode DICOM-billedanalyse og LV-parameterekstraktion involverer for eksempel flere trin. Det første trin er skabelonmatchning. Skabeloner, der skal matches, omfatter alle de relevante nødvendige grænser. Det skal understreges, at skabelonen for hvert nyt datasæt skal udtrækkes manuelt kun én gang for hvert datasæt, der svarer til en bestemt ultralydsmaskine. Arbejdsgangsdiagrammet er vist i figur 1. Området, der matcher skabelonen, udtrækkes fra det analyserede billede, efter at Felsenszwalbs effektive grafbaserede billedsegmenteringsalgoritme finder "stærke" grænser, der svarer til grænserne for septum og LV-væggen. Baseret på disse grænser og de steder, hvor hjertediametrene er de største (svarer til diameter i diastol) og de mindste (svarer til diameter i systole), forskellige LV-dimensioner beregnes. Brugeren skal definere, om visningen er M-tilstand eller Apikal visning.
- Log ind på platformen med et brugernavn og en adgangskode. Under Virtuelt befolkningsmodul skal du vælge ultralyd M-tilstand eller Apikal visningsarbejdsgang.
- På listen over tilgængelige arbejdsgange skal du vælge den ultralydsflettede arbejdsgang.
- I afsnittet Filoverførsel skal du uploade billeder og DICOM-filer, der er gemt lokalt på brugerens computer (Figur 2).
BEMÆRK: Indgange til modulet M-mode view DICOM-billedanalyse fra en bestemt patient- og LV-parameterekstraktion er testbilledet (leveret af brugeren i DICOM-format, der repræsenterer M-tilstand eller Apikal visning) og statiske filer (figur 1). De statiske filer omfatter a) input.txt-filen , som er en skabelonfil, der bruges til at overskrive de beregnede outputmål fra modulet (nye outputfiler oprettes igen fra denne fil) og b) skabelonbilledfilen, som bruges til skabelonmatchning (dvs. template_dicom_GEMS.jpg). - Vælg enten Private eller Offentlige mapper som destinationsmappe for filerne. Skriv den ønskede kommentar eller note i afsnittet Kommentarer , før du starter arbejdsprocessen. Vælg Apical-visningen og M-mode LV ultralydsbilleder og DICOM-filer, der er uploadet tidligere (trin 1.3.) (Figur 3).
BEMÆRK: Ultralyd hjerte segmentering værktøj består af to undermoduler: den apikale visning og M-mode visning. Begge moduler tilgås via platformen. Analysen omfatter beregningen af de karakteristiske parametre, der er synlige i tilsvarende tværsnit. I begge tilfælde skrives de nødvendige værdier til en fil, der tages som input til den parametriske hjertemodel fra brugersiden (se diskussionen for detaljer). - Klik på knappen Udfør . Den interaktive platform giver brugeren besked, når den kørende arbejdsgang er færdig.
- Visualiser den skabte geometri af LV direkte på platformen (en 3D-model vises automatisk på skærmen, som kan drejes ved hjælp af musen). Tilgængelige muligheder inkluderer Shaded - og Wireframe-modeller til visualisering.
BEMÆRK: Efter at LV-dimensionerne er ekstraheret, baseret på maskeindstillinger, genereres masken af endelige elementer, og simulering af endelig elementanalyse køres med brugerforeskrevne indløbs- og udløbshastigheder (se nedenfor).
2. PAK finite element solver til fluid-structure (FS) simuleringer
BEMÆRK: Dette værktøj kan bruges til den endelige elementanalyse af de koblede fastvæskeproblemer. Det understøtter både stærk og løs kobling mellem fast og væske. Elementer kan være hexahedroner eller tetraeder, med eller uden en ekstra knude i midten af elementet. Denne solver har indbyggede materialemodeller såsom Holzapfel-modellen, jægermuskelmodellen osv. PAK-FS-informationsflowdiagrammet er afbildet i figur 4. Det starter fra inputfilen og PAK-præprocessoren. PAK-præprocessorværktøjet udsender en DAT-fil, der fungerer som en inputfil til den endelige elementløser. Det endelige output fra løseren er VTK-filer, der inkluderer resultaterne af simuleringen af det endelige element: hastigheder, tryk, belastninger og spændinger i venstre ventrikel.
- Download skabelonfilerne for grænsebetingelserne for indløbs- og udløbshastigheder ved hjælp af knapperne i det nederste afsnit (figur 3); Hvis patientspecifikke flowgrænsebetingelser er tilgængelige, skal du downloade og bruge disse filer. Download mesh-indstillingerne ved at klikke på den tilsvarende knap i det nederste afsnit. Gem disse filer i enten private eller offentlige mapper.
- Upload disse filer på samme måde som upload af billeder (figur 3). De foreskrevne indløbs- og udløbshastigheder simulerer lægemiddeltilstanden, mens maskemulighederne styrer densiteten af det endelige elementnet. For at simulere patientspecifikke tilstande skal du ændre standardværdierne for tryk, flow, materialeegenskaber og calciumfunktion.
- Klik på knappen Udfør . En ny kørende arbejdsgang vises på listen. Hvis nogen af afsnittene i arbejdsprocessen ikke er klare, skal du klikke på knappen Hjælp-fil (figur 3) for at få vist detaljerede instruktioner om, hvordan du bruger denne arbejdsproces, samt for at fortolke resultaterne.
BEMÆRK: Hvis alt udføres uden fejl, ændres status for arbejdsgangen fra "kører" til "færdig ok". - Se resultaterne med flere muligheder. Alternativt kan du downloade resultaterne; resultatmappen indeholder VTK-filer, CSV-filer og animationer.
- Klik på øjenknappen for at se udstødningsfraktion og globale arbejdseffektivitetsværdier samt diagrammer over tryk vs. volumen, tryk vs. belastning og myokardiearbejde vs. tid.
- Klik på kameraknappen for at få vist og afspille animationer af forskydnings-, tryk-, forskydningsspændinger og hastighedsfelter.
- Klik på 3D-visualiseringsknappen for at visualisere output online i ParaView Glance.
- Indlæs flere VTK-filer, der tidligere er downloadet som resultater. Se flere parametre af interesse og skift feltet, for eksempel til hastighed til visualisering.
- Drej modellen, eller skift farveskemaet. Vælg Overflade med kanter eller Trådramme til repræsentation af overfladen. Anvend den samme metode på hver indlæst VTK-fil.
3. Bestemmelse af ventrikulær aktiveringssekvens fra EKG-måling
BEMÆRK: En modificeret FitzHugh-Nagumo-model af hjertecellen blev implementeret. De prærecord ledninger blev modelleret med standard seks elektroder. Hjertets potentiale blev optimeret med omvendt EKG. Fra aktivering i sinoatrialknuden (som er en funktion af tiden) med heterogent handlingspotentiale gennem hjertet og torsoen, kan brugeren få elektrisk aktivitet på den samlede torsomodel. PAK-TORSO informationsflowdiagrammet er vist i figur 5. Brugeren leverer skalering af torsomodellen i alle retninger (x, y, z) og EKG-signalfunktion. Derefter oprettes den skalerede model, og dens adfærd simuleres ved hjælp af PAK-FS-løseren. Brugeren angiver disse inputværdier i en tekstfil. Outputtet af simuleringen er en VTK-fil med hjertets elektriske aktivitet i det torso-indlejrede miljø.
- På startsiden skal du gå til Udfør arbejdsproces og derefter vælge torse-cwl på listen over tilgængelige arbejdsprocesser. Tilføj en kommentar eller note i afsnittet Kommentarer , før du udfører arbejdsprocessen.
- Klik på knappen Inputskabelonfil , og gem det indhold, der vises på websiden, som input.txt fil, som vil blive brugt til torsomodellen. I feltet Inputfil skal du vælge den downloadede input.txt-fil . Når filen er importeret, skal du klikke på knappen Udfør for at starte beregningen.
BEMÆRK: En ny arbejdsgang vises nederst til venstre med dens status vist som "kører"; Beregningen varer ca. 0,5 timer, og derefter ændres status til "færdig OK". - Klik på øjen- eller kameraknapperne i nederste venstre hjørne for at visualisere de tilgængelige simuleringsrapporter eller animationer direkte på platformen.
BEMÆRK: Resultaterne inkluderer fordelinger af det elektriske felt, hastighed, tryk, forskydningsspænding og deformation ved hvert tidstrin. Animationer for hver af disse distributioner er mulige at se for den samlede hjertecyklus. - Alternativt kan du klikke på 3D-visualiseringsknappen for at visualisere output online i ParaView Glance.
- Vælg knappen ÅBN EN FIL , gå til fanen BJÆLKE , indtast brugeroplysninger, hvis du bliver bedt om det, og åbn mappen Privat.
- På næste side skal du vælge mappen workflow-outputs og åbne mappen torso-cwl. Åbn den første mappe på listen.
- Se listen over VTK-filer, der repræsenterer simuleringsresultaterne. Vælg en eller flere filer, og klik på knappen SELECT for at indlæse filen i ParaView Glance.
- Manipuler modelgeometrien (dvs. flyt, roter, zoom ind eller ud osv.) ved hjælp af musen.
- Vælg forskellige indstillinger for modelrepræsentation som følger.
- Vælg indstillingen Wireframe for at se det indre af torsoen med et hjerte indbygget i torsoen. Vælg indstillingen Punkter for at få vist en stiplet repræsentation af torsomodellen med fuldt hjertenet.
- Juster værdien Punktstørrelse for at ændre visningsresultaterne. Juster opacitetsværdien for at se det indre af torsoen og vise resultater inde i hjertenet.
- Klik på rullemenuen Farve efter , og vælg den ønskede mulighed, for eksempel elektrisk potentiale. Skift standardfarveskalaen til en af de angivne indstillinger.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Som et eksempel er arbejdsgangen for ultralyd M-mode DICOM-billedanalyse og LV-parameterekstraktion vist i figur 1. M-tilstand og apikal visning kunne testes separat eller efter hinanden afhængigt af parametrene af interesse. Hvis de testes efter hinanden, føjes resultaterne til en fælles fil (separat for systol- og diastolfaser). Hvis der kun testes én visning, tages værdierne for ukendte parametre fra standardfilinputtet.txt (Figur 1). SILICOFCM-værktøjet analyserer billederne afhængigt af visningstilstanden som følger.
Apikal visningsanalyse omfatter segmentering af LV ved hjælp af en tidligere trænet U-net-ramme og beregning af det grænsende rektangel, baseret på hvilket parametrene LV-længde, diastolisk, 2D (LVLd [cm]) og LV-længde, systolisk, 2D (LVL'er [cm]) beregnes. Brugeren skal definere, om visningen repræsenterer den systoliske eller diastoliske fase. Outputfilerne er som følger: a) input_parametric_diastole.stl eller input_parametric_systole.stl, som repræsenterer inputfilen til PAK-problemløser med oprettet geometri, herunder den beregnede værdi for LVLd[cm] eller LVLs[cm] afhængigt af brugerens input af, om billedet repræsenterer diastol eller systole; b) output_Apical_view.txt, som indeholder dataene for LVLd[cm] eller LVLs[cm], afhængigt af brugerens input af, om billedet repræsenterer diastol eller systole.
M-mode visningsanalyse inkluderer grænsen til de karakteristiske områder af LV i denne opfattelse. Baseret på disse områder beregnes forskellige parametre. Outputfilerne er som følger: a) input_parametric_diastole.stl og input_parametric_systole.stl, som repræsenterer inputgeometrien for PAK-løseren, herunder beregnede værdier for interventrikulær septumtykkelse, diastolisk, M-mode (IVSd[cm]), interventrikulær septumtykkelse, systolisk, M-tilstand (IVS'er[cm]), LV intern dimension, diastolisk, M-tilstand (LVIDd[cm]), LV intern dimension, systolisk, M-mode (LVIDs[cm]), LV posterior vægtykkelse, diastolisk, M-tilstand (LVPWd[cm]) og LV posterior vægtykkelse, systolisk, M-tilstand (LVPW'er[cm]); b) output_M_mode.txt, som indeholder data for IVSd [cm], IVS'er [cm], LVIDd [cm], LVIDs [cm], LVPWd [cm] og LVPWs [cm].
For at generere et eksempel på LV, så realistisk som muligt, blev der genereret en parametrisk type model med specifikke dele, nemlig basisdelen, ventiler (aorta og mitral) og forbindelsesdel (dvs. forbindelsen mellem base og ventiler), via PAK-endelige elementsimuleringer (trin 2) ved hjælp af de beregnede parametre for LV-geometri. Hver del har sin længde og radius samt antallet af lag (division). Den endelige elementmodel består af et flydende domæne omgivet af en solid væg, der er forbundet med basen og en del af forbindelseslaget. For at simulere LV-modellens realistiske opførsel foreskrevne funktioner for hastigheder ved indløbet (mitral; Figur 6A) og udløb (aorta; Figur 6B) ventiler blev brugt. En algoritme til automatisk beregning af fiberretning blev anvendt på denne endelige elementmodel. Resultaterne for et lag og tre-lags solid repræsentation er vist i figur 7.
Figur 8 viser trykfordelingen inde i den parametriske model i en tidscyklus på 1 s, opdelt i 10 tidstrin. I løbet af de første fem trin er der ingen signifikante trykændringer indtil sammentrækningen, når den når den højeste værdi på skalaen, og modelens volumen begynder at stige på samme tid. Figur 9 viser, hvordan hastigheden fordeles inde i den flydende del af LV-modellen. Som vist er der bemærkelsesværdige værditoppe inde i grenene forårsaget af væskestrøm under lastning / losningscyklus. Figur 10 viser, hvordan forskydningerne fordeler sig langs modellen. I lighed med trykændringen er forskydningerne i løbet af de første to trin ubetydelige indtil sammentrækningen, når de bliver maksimale i den nederste del af modellen. I løbet af den resterende tid vender modellen langsomt tilbage til sin uformede tilstand. Figur 11 viser det resulterende trykvolumen (PV) diagram. Figur 12 viser vektorrepræsentationen af hastigheder inde i den flydende del af ventrikelmodellen. Fasehastighedsvektorer er til stede inde i mitralventilen under væskeindstrømningen, og efter at ventriklen er fyldt med væske fra 0,7 s, går væske ud gennem aortadelen.
Monodomæneligninger for det fuldt koblede hjertetorsosystem blev anvendt for at simulere elektrofysiologi. Myokardie- og torsoledningsevne er defineret i tabel 1 10,11,12,13,14. Nulflux blev brugt til Vm som en grænsebetingelse for alle de indre grænser i kontakt med lungerne, torsoen og hjerte. Derfor er −n · Γ = 0, hvor n er enheden udad normal vektor på grænsen, og Γ er fluxvektoren gennem denne grænse for den intracellulære spænding, lig med Γ = - σ· ∂Vm/∂n. Dernæst blev klassiske tilgange implementeret til løsning af EKG-inverst problem ved hjælp af epikardial potentialeformulering. De anvendte metoder var familien af Tikhonov-metoder og L-reguleringsbaserede metoder 10,11,12,13,14.
Helhjertet elektrisk aktivitet i torso-indlejret miljø er vist i figur 13. Et specialiseret ledningssystem med heterogene handlingspotentialemorfologier i hele hjertet blev indarbejdet i initieringen af aktivering i sinoatrialknuden. Figur 14 viser kortene over kroppens overfladepotentiale hos et sundt emne under progressionen af ventrikulær aktivering i ni sekvenser, der svarer til det målte EKG-signal.
Figur 1: Informationsflowdiagram til ultralyd M-mode DICOM-billedanalyse og LV-parameterekstraktion. Klik her for at se en større version af denne figur.
Figur 2: Upload af nye filer til analyse. Klik her for at se en større version af denne figur.
Figur 3: Brugergrænseflade til ultralyd apical view DICOM billedanalyse og LV parameter ekstraktion. Klik her for at se en større version af denne figur.
Figur 4: PAK-FS informationsflow diagram. Klik her for at se en større version af denne figur.
Figur 5: PAK-TORSO informationsflow diagram. Klik her for at se en større version af denne figur.
Figur 6: Hastighedsprofil . (A) Indløbsfunktion af hastighed ved mitralventiltværsnit og (B) udløbshastighedsfunktion ved aortaklaptværsnit. Klik her for at se en større version af denne figur.
Figur 7: Parametrisk LV-model med fiberretning . (A) Et-lags solid væg og (B) tre-lags solid vægrepræsentation. Klik her for at se en større version af denne figur.
Figur 8: Trykfelt inde i den parametriske LV-model. Fem forskellige tidstrin præsenteres. Klik her for at se en større version af denne figur.
Figur 9: Hastighedsfelt inde i den parametriske LV-model. Fem forskellige tidstrin præsenteres. Klik her for at se en større version af denne figur.
Figur 10: Forskydninger i den parametriske LV-model. Fem forskellige tidstrin præsenteres. Klik her for at se en større version af denne figur.
Figur 11: Tryk vs. volumen (PV) diagram for LV væske-struktur interaktionsmodel. Den foreskrevne cyklusvarighed på 1 s er opdelt i 10 tidstrin. Fem repræsentative tidstrin vises. Klik her for at se en større version af denne figur.
Figur 12: Vektorrepræsentation af hastigheder i den parametriske model af venstre ventrikel. Der vises fire repræsentative tidstrin. Klik her for at se en større version af denne figur.
Figur 13: Simulering af helhjerteaktivering på forskellige tidspunkter på bly II EKG-signalet. 1-9 aktiveringssekvenser i (B) svarer til EKG-signalet i (A). Transmembranpotentialet i mV betegnes med farvebjælken. Klik her for at se en større version af denne figur.
Figur 14: Kort over kroppens overfladepotentiale hos et sundt emne. Progression af ventrikulær aktivering i ni sekvenser (nederste panel) svarende til EKG-signalet (øverste panel). Hjerteaktivitetsområdet i mV er betegnet med farvebjælken. Klik her for at se en større version af denne figur.
| Parameter | SAN | Atria | AVN | Hans | BNL | Purkinje | Hjertekamrene | |
| En | -0.6 | 0.13 | 0.13 | 0.13 | 0.13 | 0.13 | 0.13 | |
| B | -0.3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| c1(AsV−1 m−3) | 1000 | 2.6 | 2.6 | 2.6 | 2.6 | 2.6 | 2.6 | |
| c2 (AsV−1 m−3) | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| D | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| e | 0.066 | 0.0132 | 0.0132 | 0.005 | 0.0022 | 0.0047 | 0.006 | |
| A (mV) | 33 | 140 | 140 | 140 | 140 | 140 | 140 | |
| B (mV) | -22 | -85 | -85 | -85 | -85 | -85 | -85 | |
| k | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | |
| σ (mS·m-1) | 0.5 | 8 | 0.5 | 10 | 15 | 35 | 8 | |
Tabel 1: Parametre for monodomænemodel med modificerede FitzHugh-Nahumo-ligninger.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
SILICOFCM-projektet er en in silico klinisk forsøgsplatform til design af virtuelle patientpopulationer til risikoforudsigelse, test af virkningerne af farmakologisk behandling og reduktion af dyreforsøg og kliniske forsøg på mennesker. Test af virkningerne af farmakologisk behandling blev modelleret med foreskrevne indløbs- / udløbsgrænsestrømningsbetingelser, calciumfunktion og materialevægsegenskaber. Denne platform integrerer multiskala metoder på sarkomisk niveau med helhjerteydelse og det funktionelle optimeringsniveau til risikoforudsigelse af patientspecifikke tilstande under kardiomyopati sygdomsprogression.
Hjertemodellering for kardiomyopati og elektromekanisk kobling af LV i SILICOFCM8-projektet er blevet præsenteret. Hjertemodellens geometri omfattede syv forskellige regioner: 1) sinoatrial knude; 2) atrier; 3) atrioventrikulær knude; 4) Hans bundt; 5) bundt fibre; 6) Purkinje fibre; og 7) ventrikulært myokardium. Kropsoverfladepotentialekort hos et sundt emne under progressionen af ventrikulær aktivering i ni sekvenser svarende til EKG-signalet er blevet præsenteret.
Efter at dimensionerne af venstre ventrikel er ekstraheret, baseret på maskemuligheder, genereres masken af endelige elementer, og simulering af endelig elementanalyse køres med brugerforeskrevne indløbs- og udløbshastigheder. Brugere kan visualisere løsninger direkte på platformen ved at se på de tilgængelige animationer og diagrammer. Brugere kan visualisere trykvolumen, trykbelastning og myokardiediagrammer ved at klikke på øjensymbolet. Hvis brugerne klikker på kameraknappen, vises listen over tilgængelige animationer af forskellige felter (forskydninger, tryk, hastighed, forskydningsspændinger).
Der er nogle begrænsninger for undersøgelsen. Parametrisk LV-geometri blev ekstraheret fra ultralydsbilleder. Den fremtidige version vil gå ind i mere detaljeret geometrisk rekonstruktion. En direkte forbindelse med specifikke lægemidler til kardiomyopati er ikke præsenteret i dette manuskript. I denne undersøgelse styres det gennem grænsebetingelser for flow og tryk. Genetiske data er i øjeblikket indarbejdet gennem calcium hjertemuskelfunktion og den ikke-lineære materialeegenskab af væggen. I den fremtidige version vil flere detaljer fra billedrekonstruktion og genetiske data for patientspecifik kardiomyopatisygdom (hypertrofisk og udvidet genetisk variant) blive overvejet.
SILICOFCM-beregningsplatformen8 vil åbne en ny vej for kliniske forsøg in silico , specifikt til hjertesygdomme og risikoforudsigelse for den patientspecifikke tilstand. Guldstandarden for nutidens kliniske praksis for risikoforudsigelse er standardoverlevelsesberegneren for kardiomyopatipatienter. Platformen, der bruges her, kan give mere information i sammenligning med den nuværende medicinske standard, da modelleringen ikke kun omfatter biomarkører, men også patientspecifik geometri, flow- og trykhæmodynamikforhold, vægmaterialeegenskaber (fra deformation i billederne) og lægemiddelrespons med forskellige kombinationer af grænsebetingelser, calciumfunktion og materialeegenskaber.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Forfatterne har ingen interessekonflikter.
Acknowledgments
Denne undersøgelse er støttet af EU's Horizon 2020 forsknings- og innovationsprogram under tilskudsaftalen SILICOFCM 777204 og Republikken Serbiens ministerium for uddannelse, videnskab og teknologisk udvikling gennem kontrakter nr. 451-03-68/2022-14/200107. Denne artikel afspejler kun forfatternes synspunkter. Europa-Kommissionen er ikke ansvarlig for den brug, der måtte blive gjort af de oplysninger, artiklen indeholder.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| SILICOFCM project | www.silicofcm.eu | open access for registered users |
References
- Gibbons Kroeker, C. A., Adeeb, S., Tyberg, J. V., Shrive, N. G. A 2D FE model of the heart demonstrates the role of the pericardium in ventricular deformation. American Journal of Physiology. 291 (5), 2229-2236 (2006).
- Pullan, A. J., Buist, M. L., Cheng, L. K. Mathematically Modelling the Electrical Activity of the Heart - From Cell To Body Surface and Back Again. , World Scientific. (2005).
- Trudel, M. -C., Dub´e, B., Potse, M., Gulrajani, R. M., Leon, L. J. Simulation of QRST integral maps with a membrane based computer heart model employing parallel processing. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 51 (8), 1319-1329 (2004).
- Kojic, M., et al. Smeared multiscale finite element models for mass transport and electrophysiology coupled to muscle mechanics. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. 7, 381 (2019).
- Baillargeon, B., Rebelo, N., Fox, D. D., Taylor, R. L., Kuhl, E. The Living Heart Project: A robust and integrative simulator for human heart function. European Journal of Mechanics - A/Solids. 48, 38-47 (2014).
- Guccione, J. M., McCulloch, A. D. Mechanics of active contraction in cardiac muscle: Part I--Constitutive relations for fiber stress that describe deactivation. TheJournal of Biomechanical Engineering. 115, 72-81 (1993).
- Guccione, J. M., Waldman, L. K., McCulloch, A. D. Mechanics of active contraction in cardiac muscle: Part II--Cylindrical models of the systolic left ventricle. The Journal of Biomechanical Engineering. 115, 82-90 (1993).
- H2020 project SILICOFCM: In Silico. trials for drug tracing the effects of sarcomeric protein mutations leading to familial cardiomyopathy. , Available from: www.silicofcm.eu 2018-2022 (2022).
- Kojic, M., et al. Smeared multiscale finite element model for electrophysiology and ionic transport in biological tissue. Computers in Biology and Medicine. 108, 288-304 (2019).
- Wang, Y., Rudy, Y. Application of the method of fundamental solutions to potential-based inverse electrocardiography. Annals of Biomedical Engineering. 34 (8), 1272-1288 (2006).
- Van Oosterom, A. The use of the spatial covariance in computing pericardial potentials. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 46 (7), 778-787 (1999).
- Van Oosterom, A. The spatial covariance used in computing the pericardial potential distribution. Computational Inverse Problems in Electrocardiography. , 1-50 (2001).
- Van Oosterom, A.
- Van Oosterom, A. The equivalent double layer: source models for repolarization. Comprehensive Electrocardiology. , Springer. 227-246 (2010).
