Summary
Detta protokoll demonstrerar arbetsflödet för SILICOFCM-plattformen för att automatiskt generera en parametrisk modell av vänster kammare från patientspecifika ultraljudsbilder genom att tillämpa en flerskalig elektromekanisk modell av hjärtat. Denna plattform möjliggör in silico kliniska prövningar avsedda att minska verkliga kliniska prövningar och maximera positiva terapeutiska resultat.
Abstract
SILICOFCM-projektet syftar huvudsakligen till att utveckla en beräkningsplattform för in silico kliniska prövningar av familjära kardiomyopatier (FCM). Det unika med plattformen är integrationen av patientspecifika biologiska, genetiska och kliniska bilddata. Plattformen möjliggör testning och optimering av medicinsk behandling för att maximera positiva terapeutiska resultat. Således kan biverkningar och läkemedelsinteraktioner undvikas, plötslig hjärtdöd kan förhindras och tiden mellan påbörjad läkemedelsbehandling och önskat resultat kan förkortas. Denna artikel presenterar en parametrisk modell av vänster kammare som automatiskt genereras från patientspecifika ultraljudsbilder genom att tillämpa en elektromekanisk modell av hjärtat. Läkemedelseffekter ordinerades genom specifika randvillkor för inlopps- och utloppsflöde, EKG-mätningar och kalciumfunktion för hjärtmuskelegenskaper. Genetiska data från patienter införlivades genom ventrikelväggens materiella egenskap. Apikal vyanalys innebär att segmentera vänster kammare med hjälp av ett tidigare tränat U-net-ramverk och beräkna den gränsande rektangeln baserat på längden på vänster ventrikel i den diastoliska och systoliska cykeln. M-lägesvyanalys inkluderar gränsdragning av de karakteristiska områdena i vänster kammare i M-lägesvyn. Efter att ha extraherat dimensionerna på vänster ventrikel genererades ett finita elementnät baserat på nätalternativ, och en finita elementanalyssimulering kördes med användarförsedda inlopps- och utloppshastigheter. Användare kan direkt visualisera på plattformen olika simuleringsresultat som tryckvolym, tryck-töjning och myokardiella arbetstidsdiagram, samt animationer av olika fält som förskjutningar, tryck, hastighet och skjuvspänningar.
Introduction
Den snabba utvecklingen av informationsteknik, simuleringsprogramvarupaket och medicintekniska produkter de senaste åren ger möjlighet att samla in en stor mängd klinisk information. Att skapa omfattande och detaljerade beräkningsverktyg har därför blivit avgörande för att bearbeta specifik information från överflödet av tillgängliga data.
Ur läkarnas synvinkel är det av största vikt att skilja mellan "normala" kontra "onormala" fenotyper hos en specifik patient för att uppskatta sjukdomsprogression, terapeutiska svar och framtida risker. Nya beräkningsmodeller har avsevärt förbättrat den integrativa förståelsen av hjärtmusklernas beteende vid hypertrofisk (HCM) och dilaterad (DCM) kardiomyopati1. Det är viktigt att använda en högupplöst, detaljerad och anatomiskt korrekt modell av elektrisk aktivitet i hela hjärtat, vilket kräver massiva beräkningstider, dedikerad programvara och superdatorer 1,2,3. En metodik för en verklig 3D-hjärtmodell har nyligen utvecklats med hjälp av en linjär elastisk och ortotrop materialmodell baserad på Holzapfel-experiment, som exakt kan förutsäga det elektriska signaltransport- och förskjutningsfältet inom hjärta4. Utvecklingen av nya integrativa modelleringsmetoder kan vara ett effektivt verktyg för att särskilja typen och svårighetsgraden av symtom hos patienter med multigena störningar och bedöma graden av försämring av normal fysisk aktivitet.
Det finns dock många nya utmaningar för patientspecifik modellering. De fysiska och biologiska egenskaperna hos det mänskliga hjärtat är inte möjliga att helt bestämma. Icke-invasiva mätningar innehåller vanligtvis bullriga data från vilka det är svårt att uppskatta specifika parametrar för den enskilda patienten. Storskalig beräkning kräver mycket tid att köra, medan den kliniska tidsramen är begränsad. Patientpersonuppgifter bör hanteras på ett sådant sätt att genererade metadata kan återanvändas utan att äventyra patientsekretessen. Trots dessa utmaningar kan flerskaliga hjärtmodeller innehålla en tillräcklig detaljnivå för att uppnå förutsägelser som noggrant följer observerade övergående svar, vilket ger löfte för potentiella kliniska tillämpningar.
Men oavsett den betydande vetenskapliga ansträngningen från flera forskningslaboratorier och den betydande mängden bidragsstöd finns det för närvarande bara ett kommersiellt tillgängligt mjukvarupaket för flerskaliga och helhjärtade simuleringar, kallat SIMULIA Living Heart Model5. Den inkluderar dynamisk elektromekanisk simulering, förfinad hjärtgeometri, en blodflödesmodell och fullständig karakterisering av hjärtvävnad, inklusive passiva och aktiva egenskaper, fibrös natur och elektriska vägar. Denna modell är avsedd för användning i personlig medicin, men den aktiva materialkarakteriseringen är baserad på en fenomenologisk modell introducerad av Guccione et al.6,7. Därför kan SIMULIA inte direkt och exakt översätta förändringarna i kontraktila proteinfunktionella egenskaper som observerats vid många hjärtsjukdomar. Dessa förändringar orsakas av mutationer och andra avvikelser på molekylära och subcellulära nivåer6. Den begränsade användningen av SIMULIA-programvara för ett litet antal applikationer i klinisk praxis är ett bra exempel på dagens kamp för att utveckla flerskaliga mänskliga hjärtmodeller på högre nivå. Å andra sidan motiverar det utvecklingen av en ny generation av flerskaliga programpaket som kan spåra effekterna av mutationer från molekylär till organskala.
Huvudsyftet med hjärtats elektrofysiologi är att bestämma signalutbredning inuti bålen och egenskaperna hos alla fack 4,5,6. SILICOFCM8-projektet förutsäger utvecklingen av kardiomyopatisjukdom med hjälp av patientspecifika biologiska, genetiska och kliniska avbildningsdata. Det uppnås med flerskalig modellering av det realistiska sarkomeriska systemet, patientens genetiska profil, muskelfiberriktning, vätskestrukturinteraktion och elektrofysiologikoppling. Effekterna av vänster ventrikeldeformation, mitralventilrörelse och komplex hemodynamik ger detaljerat funktionellt beteende hos hjärtförhållandena hos en specifik patient.
Denna artikel visar användningen av SILICOFCM-plattformen för en parametrisk modell av vänster kammare (LV) som genereras automatiskt från patientspecifika ultraljudsbilder med hjälp av en vätskestrukturhjärtmodell med elektromekanisk koppling. Apikal vy och M-lägesvyanalyser av LV genererades med en djupinlärningsalgoritm. Sedan, med hjälp av nätgeneratorn, byggdes den ändliga elementmodellen automatiskt för att simulera olika randvillkor för hela cykeln för LV-sammandragning9. På denna plattform kan användare direkt visualisera simuleringsresultaten som tryckvolym, tryckbelastning och myokardiella arbetstidsdiagram, samt animationer av olika fält som förskjutningar, tryck, hastighet och skjuvspänningar. Ingångsparametrar från specifika patienter är geometri från ultraljudsbilder, hastighetsprofil i ingångs- och utgångsgränsflödesförhållandena för LV och specifik läkemedelsbehandling (t.ex. entresto, digoxin, mavacamten, etc.).
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Protokollet i denna studie godkändes av UK National Health Service Health Research Authority North East-Tyne & Wear South Research Ethics Committee med referensnummer 18/NE/0318 den 6 februari 2019 och antogs av Institutional Review Board för varje deltagande centrum. Studien genomfördes inom ramen för principerna för god klinisk sed och efter Helsingforsdeklarationen. Informerat samtycke erhölls från alla försökspersoner som var involverade i studien. Patientuppgifterna hålls anonyma.
1. Arbetsflöde för ultraljud M-läge eller apikal vy DICOM-bildanalys och LV-parameterutvinning
OBS: För att starta detta protokoll måste användaren logga in på SILICOFCM-plattformen8 och välja lämpligt arbetsflöde (dvs. ultraljudsbildanalys med M-läge eller apikal vy). Arbetsflödet för DICOM-bildanalys i ultraljud och extrahering av LV-parametrar omfattar till exempel flera steg. Det första steget är mallmatchning. Mallar som ska matchas innehåller alla relevanta nödvändiga gränser. Det bör betonas att för varje ny datauppsättning ska mallen extraheras manuellt bara en gång för varje datauppsättning som motsvarar en specifik ultraljudsmaskin. Arbetsflödesdiagrammet visas i bild 1. Området som matchar mallen kommer att extraheras från den analyserade bilden efter att Felsenszwalbs effektiva grafbaserade bildsegmenteringsalgoritm hittar "starka" gränser som motsvarar gränserna för septum och LV: s vägg. Baserat på dessa gränser och de platser där hjärtdiametrarna är störst (motsvarar diameter i diastol) och den minsta (motsvarar diameter i systol), olika LV-dimensioner kommer att beräknas. Användaren bör definiera om vyn är M-läge eller Apikal vy.
- Logga in på plattformen med ett användarnamn och lösenord. Under Virtual Population Module väljer du ultraljud M-läge eller Apical view workflow.
- I listan över tillgängliga arbetsflöden väljer du det sammanslagna ultraljudsarbetsflödet .
- I avsnittet Filuppladdning laddar du upp bilder och DICOM-filer som lagras lokalt på användarens dator (bild 2).
Indata till modulen M-modevy DICOM-bildanalys från en specifik patient och LV-parameterextrahering är testbilden (tillhandahålls av användaren i DICOM-format som representerar M-läge eller apikal vy) och statiska filer (bild 1). De statiska filerna består av a) indata.txt filen, som är en mallfil som används för att skriva över de beräknade utdatamåtten från modulen (nya utdatafiler skapas i sin tur från den här filen) och b) mallbildfilen, som används för mallmatchning (dvs. template_dicom_GEMS.jpg). - Välj antingen privata eller offentliga mappar som målmapp för filerna. Skriv önskad kommentar eller anteckning i avsnittet Kommentarer innan du startar arbetsflödet. Välj ultraljudsbilder i apikalvy och M-läge LV och DICOM-filer som laddats upp tidigare (steg 1.3.) (Figur 3).
OBS: Ultraljud Heart Segmentation verktyg består av två undermoduler: den apikala vyn och M-lägesvyn. Båda modulerna nås via plattformen. Analysen innefattar beräkning av de karakteristiska parametrarna som är synliga i motsvarande tvärsnitt. I båda fallen skrivs de nödvändiga värdena till en fil som tas som indata till den parametriska hjärtmodellen från användarsidan (se diskussionen för mer information). - Klicka på knappen Kör. Den interaktiva plattformen meddelar användaren när det arbetsflöde som körs är klart.
- Visualisera den skapade geometrin för LV direkt på plattformen (en 3D-modell visas automatiskt på skärmen, som kan roteras med musen). Tillgängliga alternativ inkluderar Shaded och Wireframe-modeller för visualisering.
OBS: Efter att LV-dimensionerna har extraherats, baserat på mesh-alternativ, genereras nätet av ändliga element och finita elementanalyssimulering körs med användarföreskrivna inlopps- och utloppshastigheter (se nedan).
2. PAK-finita elementlösare för simuleringar av vätskestruktur (FS)
OBS: Detta verktyg kan användas för finita elementanalys av de kopplade fastvätskeproblemen. Den stöder både stark och lös koppling mellan fast och flytande. Element kan vara hexaeder eller tetraeder, med eller utan en extra nod i mitten av elementet. Denna lösare har inbyggda materialmodeller som Holzapfel-modellen, jägarmuskelmodellen etc. PAK-FS-informationsflödesdiagrammet visas i figur 4. Den börjar från inmatningsfilen och PAK-förprocessorn. PAK-förprocessorverktyget matar ut en DAT-fil som fungerar som en indatafil för den ändliga elementlösaren. Den slutliga utgången från lösaren är VTK-filer som innehåller resultaten av simuleringen av ändliga element: hastigheter, tryck, töjningar och spänningar i vänster kammare.
- Ladda ner mallfilerna för randvillkoren för inlopps- och utloppshastigheter med knapparna i det nedre avsnittet (figur 3); Om patientspecifika flödesgränsvillkor är tillgängliga laddar du ned och använder dessa filer. Ladda ner nätalternativen genom att klicka på motsvarande knapp i det nedre avsnittet. Spara dessa filer i antingen privata eller offentliga mappar.
- Ladda upp dessa filer på ett liknande sätt som att ladda upp bilder (bild 3). De föreskrivna inlopps- och utloppshastigheterna simulerar läkemedelstillståndet, medan nätalternativen styr densiteten hos det ändliga elementnätet. För att simulera patientspecifika tillstånd, ändra standardvärdena för tryck, flöde, materialegenskaper och kalciumfunktion.
- Klicka på knappen Kör. Ett nytt arbetsflöde som körs visas i listan. Om någon av avsnitten i arbetsflödet inte är tydlig klickar du på knappen Hjälpfil (bild 3) för att visa detaljerade instruktioner om hur du använder det här arbetsflödet samt för att tolka resultaten.
OBS: Om allt körs utan fel ändras arbetsflödets status från "körs" till "färdig ok". - Visa resultaten med flera alternativ. Alternativt kan du ladda ner resultaten; resultatmappen innehåller VTK-filer, CSV-filer och animeringar.
- Klicka på ögonknappen för att se utstötningsfraktionen och globala arbetseffektivitetsvärden, samt diagram över tryck kontra volym, tryck kontra belastning och hjärtarbete kontra tid.
- Klicka på kameraknappen för att förhandsgranska och spela animationer av förskjutnings-, tryck-, skjuvspänningar och hastighetsfält.
- Klicka på 3D-visualiseringsknappen för att visualisera utdata online i ParaView Glance.
- Ladda flera VTK-filer som tidigare laddats ner som resultat. Se flera parametrar av intresse och ändra fältet, till exempel till hastighet för visualisering.
- Rotera modellen eller ändra färgschemat. Välj Surface med kanter eller Wireframe för att representera ytan. Använd samma metod för varje inläst VTK-fil.
3. Bestämning av ventrikulär aktiveringssekvens från EKG-mätning
OBS: En modifierad FitzHugh-Nagumo-modell av hjärtcellen implementerades. Precordialledningarna modellerades med de sex standardelektroderna. Hjärtats potential optimerades med omvänt EKG. Från och med aktivering i den sinoatriella noden (som är en funktion av tiden), med heterogen åtgärdspotential genom hjärtat och bålen, kan användaren få elektrisk aktivitet på den totala bålmodellen. PAK-TORSO-informationsflödesdiagrammet ges i figur 5. Användaren tillhandahåller skalning av bålmodellen i alla riktningar (x,y,z) och EKG-signalfunktion. Sedan skapas den skalade modellen och dess beteende simuleras med hjälp av PAK-FS-lösaren. Användaren tillhandahåller dessa indatavärden i en textfil. Resultatet av simuleringen är en VTK-fil med hjärtats elektriska aktivitet i den torso-inbäddade miljön.
- På startsidan går du till Kör arbetsflöde och väljer sedan torse-cwl i listan över tillgängliga arbetsflöden. Lägg till en kommentar eller anteckning i avsnittet Kommentarer innan du kör arbetsflödet.
- Klicka på knappen Input Template File och spara innehållet som visas på webbsidan som input.txt fil, som kommer att användas för torsomodellen. I fältet Indatafil väljer du den nedladdade indata.txt filen. När filen har importerats klickar du på knappen Kör för att starta beräkningen.
OBS: Ett nytt arbetsflöde visas längst ner till vänster, med dess status som "körs"; Beräkningen varar ca 0,5 h, och sedan ändras statusen till "Färdig OK". - Klicka på ögon- eller kameraknapparna i det nedre vänstra hörnet för att visualisera tillgängliga simuleringsrapporter eller animationer direkt på plattformen.
OBS: Resultaten inkluderar fördelningar av det elektriska fältet, hastighet, tryck, skjuvspänning och deformation vid varje tidssteg. Animationer för var och en av dessa distributioner är möjliga att visa för den totala hjärtcykeln. - Alternativt kan du klicka på 3D-visualiseringsknappen för att visualisera utdata online i ParaView Glance.
- Välj knappen ÖPPNA EN FIL , gå till fliken BALK, ange användaruppgifter om du uppmanas till det och öppna mappen Privat.
- På nästa sida väljer du mappen workflow-outputs och öppnar mappen torso-cwl . Öppna den första mappen i listan.
- Se listan över VTK-filer som representerar simuleringsresultaten. Välj en eller flera filer och klicka på SELECT-knappen för att ladda filen i ParaView Glance.
- Manipulera modellgeometrin (dvs. flytta, rotera, zooma in eller ut, etc.) med musen.
- Välj olika alternativ för modellrepresentation enligt följande.
- Välj alternativet Wireframe för att se insidan av bålen med ett hjärta inbyggt i bålen. Välj alternativet Punkter för att visa en prickad representation av bålmodellen med fullt hjärtnät.
- Justera värdet för punktstorlek för att ändra visningsresultatet. Justera opacitetsvärdet för att se bålens inre och visa resultat inuti hjärtnätet.
- Klicka på rullgardinsmenyn Färga efter och välj önskat alternativ, till exempel elektrisk potential. Ändra standardfärgskalan till något av alternativen i listan.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Som ett exempel presenteras arbetsflödet för DICOM-bildanalys i ultraljud och extrahering av LV-parametrar i figur 1. M-läge och apikal vy kan testas separat eller efter varandra, beroende på parametrarna av intresse. Om de testas efter varandra läggs resultaten till en gemensam fil (separat för systole- och diastolfaser). Om endast en vy testas tas värdena för okända parametrar från standardfilens indata.txt (bild 1). SILICOFCM-verktyget analyserar bilderna beroende på visningsläge enligt följande.
Apisk vyanalys inkluderar segmentering av LV med hjälp av ett tidigare tränat U-net-ramverk och beräkning av den angränsande rektangeln, baserat på vilken parametrarna LV-längd, diastolisk, 2D (LVLd[cm]) och LV-längd, systolisk, 2D (LVL[cm]) beräknas. Användaren bör definiera om vyn representerar den systoliska eller diastoliska fasen. Utdatafilerna är följande: a) input_parametric_diastole.stl eller input_parametric_systole.stl, som representerar indatafilen för PAK-lösaren med skapad geometri, inklusive det beräknade värdet för LVLd[cm] eller LVLs[cm] beroende på användarens inmatning av om bilden representerar diastol eller systole; b) output_Apical_view.txt, som innehåller data för LVLd[cm] eller LVL[cm], beroende på användarens inmatning av om bilden representerar diastol eller systole.
M-lägesvyanalys inkluderar gränsen till de karakteristiska områdena för LV i denna vy. Baserat på dessa områden beräknas olika parametrar. Utdatafilerna är följande: a) input_parametric_diastole.stl och input_parametric_systole.stl, som representerar ingångsgeometrin för PAK-lösare, inklusive beräknade värden för interventrikulär septumtjocklek, diastolisk, M-läge (IVSd[cm]), interventrikulär septumtjocklek, systolisk, M-läge (IVS[cm]), LV-inre dimension, diastolisk, M-läge (LVIDd[cm]), LV-inre dimension, systolisk, M-läge (LVID[cm]), LV bakre väggtjocklek, diastoliskt, M-läge (LVPWd[cm]) och LV bakre väggtjocklek, systoliskt, M-läge (LVPW[cm]); b) output_M_mode.txt, som innehåller data för IVSd [cm], IVS [cm], LVIDd [cm], LVIDs [cm], LVPWd [cm] och LVPWs [cm].
För att generera ett exempel på LV, så realistiskt som möjligt, genererades en parametrisk typ av modell med specifika delar, nämligen basdelen, ventilerna (aorta och mitral) och anslutningsdelen (dvs. anslutningen mellan bas och ventiler), via PAK-finita elementsimuleringar (steg 2) med hjälp av de beräknade parametrarna för LV-geometri. Varje del har sin längd och radie, liksom antalet lager (division). Den ändliga elementmodellen består av en vätskedomän omgiven av en solid vägg som är ansluten till basen och en del av anslutningsskiktet. För att simulera LV-modellens realistiska beteende, föreskrivna funktioner för hastigheter vid inloppet (mitral; Figur 6A) och utlopp (aorta; Figur 6B) ventiler användes. En algoritm för automatisk beräkning av fiberriktning tillämpades på denna finita elementmodell. Resultaten för en solid representation i ett lager och tre lager visas i figur 7.
Figur 8 visar tryckfördelningen inuti den parametriska modellen under en tidscykel på 1 s, uppdelad i 10 tidssteg. Under de första fem stegen sker inga signifikanta tryckförändringar förrän sammandragningen, när den når det högsta värdet på skalan och modellens volym börjar öka samtidigt. Figur 9 visar hur hastigheten fördelas inuti vätskedelen av LV-modellen. Som visas finns det anmärkningsvärda värdetoppar inuti grenarna, orsakade av vätskeflöde under lastnings- / lossningscykeln. Figur 10 visar hur förskjutningarna fördelas längs modellen. I likhet med tryckförändringen, under de två första stegen, är förskjutningarna försumbara tills sammandragningen, när de blir maximala vid den nedre delen av modellen. Under den återstående tiden återgår modellen långsamt till sitt odeformerade tillstånd. Figur 11 visar det resulterande tryckvolymdiagrammet (PV). Figur 12 visar den vektoriella representationen av hastigheter inuti vätskedelen av ventrikelmodellen. Fashastighetsvektorer är närvarande inuti mitralventilen under vätskeinflödet och efter att ventrikeln är fylld med vätska från 0,7 s går vätska ut genom aortadelen.
Monodomänekvationer för det helt kopplade hjärttorsosystemet tillämpades för att simulera elektrofysiologi. Myokardiella och bålkonduktiviteter definieras i tabell 1 10,11,12,13,14. Nollflöde användes för Vm som ett randvillkor för alla inre gränser i kontakt med lungor, bål och hjärt. Därför −n · Γ = 0, där n är enheten utåt normalvektor på gränsen och Γ är flödesvektorn genom den gränsen för den intracellulära spänningen, lika med Γ = − σ· ∂Vm/∂n. Därefter implementerades klassiska tillvägagångssätt för att lösa EKG-inversproblemet med hjälp av epikardiell potentialformulering. De metoder som användes var familjen Tikhonov-metoder och L-regulariseringsbaserade metoder 10,11,12,13,14.
Helhjärtas elektriska aktivitet i den torso-inbäddade miljön presenteras i figur 13. Ett specialiserat ledningssystem med heterogena åtgärdspotentialmorfologier i hela hjärtat införlivades i initieringen av aktivering i den sinoatriella noden. Figur 14 visar kartorna över kroppsytans potential hos ett friskt ämne under utvecklingen av ventrikulär aktivering i nio sekvenser som motsvarar den uppmätta EKG-signalen.
Bild 1: Informationsflödesdiagram för Ultraljud M-läge DICOM-bildanalys och LV-parameterextrahering. Klicka här för att se en större version av denna figur.
Bild 2: Ladda upp nya filer för analys. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Bild 3: Användargränssnitt för ultraljud apikal vy DICOM-bildanalys och LV-parameterextrahering. Klicka här för att se en större version av denna figur.
Bild 4: PAK-FS informationsflödesdiagram. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 5: PAK-TORSO informationsflödesdiagram. Klicka här för att se en större version av denna figur.
Figur 6: Hastighetsprofil . (A) Inloppsfunktion av hastighet vid mitralventiltvärsnitt och (B) utloppshastighetsfunktion vid aortaklaffens tvärsnitt. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 7: Parametrisk LV-modell med fiberriktning . (A) Enskiktad solid vägg och (B) treskiktad solid väggrepresentation. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Bild 8: Tryckfält inuti den parametriska LV-modellen. Fem olika tidssteg presenteras. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Bild 9: Hastighetsfält inuti den parametriska LV-modellen. Fem olika tidssteg presenteras. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 10: Förskjutningar i den parametriska LV-modellen. Fem olika tidssteg presenteras. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 11: Diagram över tryck kontra volym (PV) för interaktionsmodell för LV-vätskestruktur. Den föreskrivna cykelvaraktigheten på 1 s är uppdelad i 10 tidssteg. Fem representativa tidssteg visas. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 12: Vektoriell representation av hastigheter i den parametriska modellen för vänster kammare. Fyra representativa tidssteg visas. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 13: Simulering av helhjärtas aktivering vid olika tidpunkter på lead II-EKG-signalen. 1–9 aktiveringssekvenser i (B) motsvarar EKG-signalen i (A). Transmembranpotentialen i mV betecknas med färgfältet. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 14: Kartor över kroppsytans potential i ett friskt motiv. Progression av ventrikulär aktivering i nio sekvenser (nedre panelen) motsvarande EKG-signalen (övre panelen). Hjärtaktivitetsområdet i mV betecknas med färgfältet. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
| Parameter | SAN | Atria | AVN | Hans | BNL | Purkinje | Ventriklarna | |
| A | -0.6 | 0.13 | 0.13 | 0.13 | 0.13 | 0.13 | 0.13 | |
| B | -0.3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| c1(AsV−1 m−3) | 1000 | 2.6 | 2.6 | 2.6 | 2.6 | 2.6 | 2.6 | |
| c2 (AsV−1 m−3) | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| D | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| e | 0.066 | 0.0132 | 0.0132 | 0.005 | 0.0022 | 0.0047 | 0.006 | |
| A (mV) | 33 | 140 | 140 | 140 | 140 | 140 | 140 | |
| B (mV) | -22 | -85 | -85 | -85 | -85 | -85 | -85 | |
| k | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | |
| σ (mS·m-1) | 0.5 | 8 | 0.5 | 10 | 15 | 35 | 8 | |
Tabell 1: Parametrar för monodomänmodell med modifierade FitzHugh-Nahumo-ekvationer.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
SILICOFCM-projektet är en in silico klinisk prövningsplattform för att designa virtuella patientpopulationer för riskförutsägelse, testa effekterna av farmakologisk behandling och minska djurförsök och kliniska prövningar på människor. Testning av effekterna av farmakologisk behandling modellerades med föreskrivna inlopps-/utloppsgränsflödesförhållanden, kalciumfunktion och materialväggegenskaper. Denna plattform integrerar flerskaliga metoder på sarkomerisk nivå med helhjärtas prestanda och funktionell optimeringsnivå för riskförutsägelse av patientspecifika tillstånd under kardiomyopatisjukdomsprogression.
Hjärtmodellering för kardiomyopati och elektromekanisk koppling av LV i SILICOFCM8-projektet har presenterats. Hjärtmodellens geometri omfattade sju olika regioner: 1) sinoatrial nod; 2) förmak; 3) atrioventrikulär nod; 4) Hans bunt; 5) buntfibrer; 6) Purkinje fibrer; och 7) ventrikulärt myokardium. Kroppsytans potentialkartor hos ett friskt ämne under progressionen av ventrikulär aktivering i nio sekvenser som motsvarar EKG-signalen har presenterats.
Efter att dimensionerna på vänster kammare har extraherats, baserat på nätalternativ, genereras nätet av ändliga element och finita elementanalyssimulering körs med användarföreskrivna inlopps- och utloppshastigheter. Användare kan visualisera lösningar direkt på plattformen genom att titta på tillgängliga animationer och diagram. Användare kan visualisera tryckvolym, tryckbelastning och myokardiella arbetstidsdiagram genom att klicka på ögonsymbolen. Om användare klickar på kameraknappen visas listan över tillgängliga animationer av olika fält (förskjutningar, tryck, hastighet, skjuvspänningar).
Det finns vissa begränsningar för studien. Parametrisk LV-geometri extraherades från ultraljudsbilder. Den framtida versionen kommer att gå in i mer detaljerad geometrisk rekonstruktion. En direkt koppling till specifika läkemedel för kardiomyopati presenteras inte i detta manuskript. I denna studie styrs det genom randvillkor för flöde och tryck. Genetiska data införlivas för närvarande genom kalciumhjärtmuskelfunktionen och väggens olinjära materialegenskap. I den framtida versionen kommer mer detaljer från bildrekonstruktion och genetiska data för patientspecifik kardiomyopatisjukdom (hypertrofisk och dilaterad genetisk variant) att övervägas.
SILICOFCM-beräkningsplattformen8 kommer att öppna en ny väg för kliniska prövningar i silico , specifikt för hjärtsjukdomar och riskförutsägelse för det patientspecifika tillståndet. Guldstandarden för dagens kliniska praxis för riskförutsägelse är standardöverlevnadskalkylatorn för kardiomyopatipatienter. Plattformen som används här kan ge mer information i jämförelse med den nuvarande medicinska standarden, eftersom modelleringen inte bara omfattar biomarkörerna utan också patientspecifika geometri-, flödes- och tryckhemodynamikförhållanden, väggmaterialegenskaper (från deformation i bilderna) och läkemedelsrespons med olika kombinationer av randvillkor, kalciumfunktion och materialegenskaper.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Författarna har inga intressekonflikter.
Acknowledgments
Denna studie stöds av Europeiska unionens forsknings- och innovationsprogram Horizon 2020 enligt bidragsavtalet SILICOFCM 777204 och ministeriet för utbildning, vetenskap och teknisk utveckling i Republiken Serbien genom kontrakt nr 451-03-68/2022-14/200107. Denna artikel återspeglar endast författarnas åsikter. Europeiska kommissionen är inte ansvarig för någon användning som kan göras av den information som artikeln innehåller.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| SILICOFCM project | www.silicofcm.eu | open access for registered users |
References
- Gibbons Kroeker, C. A., Adeeb, S., Tyberg, J. V., Shrive, N. G. A 2D FE model of the heart demonstrates the role of the pericardium in ventricular deformation. American Journal of Physiology. 291 (5), 2229-2236 (2006).
- Pullan, A. J., Buist, M. L., Cheng, L. K. Mathematically Modelling the Electrical Activity of the Heart - From Cell To Body Surface and Back Again. , World Scientific. (2005).
- Trudel, M. -C., Dub´e, B., Potse, M., Gulrajani, R. M., Leon, L. J. Simulation of QRST integral maps with a membrane based computer heart model employing parallel processing. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 51 (8), 1319-1329 (2004).
- Kojic, M., et al. Smeared multiscale finite element models for mass transport and electrophysiology coupled to muscle mechanics. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. 7, 381 (2019).
- Baillargeon, B., Rebelo, N., Fox, D. D., Taylor, R. L., Kuhl, E. The Living Heart Project: A robust and integrative simulator for human heart function. European Journal of Mechanics - A/Solids. 48, 38-47 (2014).
- Guccione, J. M., McCulloch, A. D. Mechanics of active contraction in cardiac muscle: Part I--Constitutive relations for fiber stress that describe deactivation. TheJournal of Biomechanical Engineering. 115, 72-81 (1993).
- Guccione, J. M., Waldman, L. K., McCulloch, A. D. Mechanics of active contraction in cardiac muscle: Part II--Cylindrical models of the systolic left ventricle. The Journal of Biomechanical Engineering. 115, 82-90 (1993).
- H2020 project SILICOFCM: In Silico. trials for drug tracing the effects of sarcomeric protein mutations leading to familial cardiomyopathy. , Available from: www.silicofcm.eu 2018-2022 (2022).
- Kojic, M., et al. Smeared multiscale finite element model for electrophysiology and ionic transport in biological tissue. Computers in Biology and Medicine. 108, 288-304 (2019).
- Wang, Y., Rudy, Y. Application of the method of fundamental solutions to potential-based inverse electrocardiography. Annals of Biomedical Engineering. 34 (8), 1272-1288 (2006).
- Van Oosterom, A. The use of the spatial covariance in computing pericardial potentials. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 46 (7), 778-787 (1999).
- Van Oosterom, A. The spatial covariance used in computing the pericardial potential distribution. Computational Inverse Problems in Electrocardiography. , 1-50 (2001).
- Van Oosterom, A.
- Van Oosterom, A. The equivalent double layer: source models for repolarization. Comprehensive Electrocardiology. , Springer. 227-246 (2010).
