Summary
הפרוטוקול המוצג כאן מדגים סטריאוטקסיה למוח החזיר באמצעות עירויים משופרים בהסעה, עם הדרכה להדמיית דימות תהודה מגנטית בזמן אמת (MRI) והדמיית התפלגות עירוי בזמן אמת.
Abstract
המטרה הכוללת של הליך זה היא לבצע סטריאוטקסיה במוח החזיר עם הנחיית הדמיה של תהודה מגנטית בזמן אמת (MR) כדי לספק עירויים מדויקים. הנבדק היה ממוקם נוטה בנשא MR לגישה אופטימלית לחלק העליון של הגולגולת כאשר פלג הגוף העליון מורם, הצוואר מכופף והראש נוטה כלפי מטה. שני פיני עוגן המעוגנים על הזיגומה הדו-צדדית החזיקו את הראש יציב באמצעות מחזיק הראש. סליל פלקס-סליל דימות תהודה מגנטית (MRI) הונח באופן רוסטרלי על פני מחזיק הראש כך שהגולגולת הייתה נגישה להליך ההתערבות. רשת תכנון שהונחה על הקרקפת שימשה לקביעת נקודת הכניסה המתאימה של הצינורית. המסגרת הסטריאוטקטית הייתה מאובטחת ומיושרת באופן איטרטיבי באמצעות הקרנת תוכנה עד שהשגיאה הרדיאלית המוקרנת הייתה פחות מ-0.5 מ"מ. מקדחה ידנית שימשה ליצירת חור בור להחדרת הצינורית. עירוי משותף משופר של גדוליניום שימש כדי לדמיין את העירוי של השעיית התא. סריקות MRI משוקללות T1 חוזרות ונשנות נרשמו בזמן אמת במהלך תהליך מסירת הסוכן כדי להמחיש את נפח התפלגות גדוליניום. סטריאוטקסיה מונחית MRI מאפשרת אינפוזיה מדויקת ומבוקרת למוח החזיר, תוך ניטור בו-זמני של דיוק החדרת הצינורית וקביעת נפח ההפצה של הסוכן.
Introduction
בפרוטוקול זה אנו מתארים את היישום של מערכת סטריאוטקטית של דימות תהודה מגנטית התערבותית (iMRI) למיקום צינוריות והדמיה בזמן אמת של עירויים למוח החזיר. פיתוח מערכות iMRI מאפשר מיקום מדויק של צנתר1. iMRI מאפשר הדמיה של התפלגות סוכן העירוי במוחם של חולים בהרדמה כללית 1,2 כדי להעריך את דיוק ההליך בזמן אמת.
המערכת הסטריאוטקטית מונחית MR היא פלטפורמה ממוקדת המאפשרת דיוק מיקוד תת-מילימטרי1. הוא משתמש במכשיר מכוון המותקן על גולגולת בשילוב עם תוכנה ייעודית המספקת הדמיה אנטומית של המוח עם מסלולי החדרת עופרת מוקרנים ופרמטרים להתאמה. הנחיית iMRI להתערבות כירורגית סטריאוטקטית למוח הוכחה כיעילה ביישומים קליניים, כגון גירוי מוחי עמוק בטיפול במחלת פרקינסון 2,3,4,5, אבלציה מוקדית לטיפול באפילפסיה 6,7, ואספקה משופרת הסעה (CED) של תרופות למערכת העצבים המרכזית 8,9.
שיטת CED משמשת להעברת חומרים טיפוליים ישירות למערכת העצבים המרכזית באמצעות הסעת נוזלים. זה מבוסס על שיפוע לחץ הידרוסטטי קטן המאפשר זרימה של חדירה מקצה צינורית העירוי לחלל החוץ-תאישמסביב 10. שיטות סטריאוטקטיות משמשות להעברת ריכוזים גבוהים של מקרומולקולות, מולקולות קטנות 11,12, השתלת תאים13,14,15, או חומרים טיפוליים לתוך המטרה רקמת המוח שנבחרה, תוך עקיפת מחסום הדם-מוח. גורמים כגון חדירות, מקדמי דיפוזיה, לחץ אחורי, ספיגה ומנגנוני פינוי משפיעים על דיפוזיה של החומרים הטיפוליים16. טכניקה זו משתמשת בקו-אינפוזיט1 מבוסס גדוליניום עבור CED קליני, כדי לנטר את חומר העירוי בזמן אמת לתוך המטרה הפרנכימלית. פרמטרים כגון נפח ההפצה ברקמה וקינטיקה קשורה לאחר דיוק ממוקד מנוטרים באמצעות iMRI.
מחקרי CED של סוכני עירוי באמצעות מערכת סטריאוטקסית מונחית MR נחקרו בפרימטים שאינם אנושיים, וכתוצאה מכך נהלים מדויקים, צפויים ובטוחים. דיוק מיקום צינורית העירוי הוכח כמגיע לשגיאת מיקום תת-מילימטרית17. המערכת מספקת התפלגות עירוי צפויה, עם עלייה ליניארית נצפית בנפח ההפצה עם נפח העירוי, מה שמוביל לצינורית עמידה לרפלוקס שהוצגה לאחר מכן עבור עירויי CED18. דווח כי הליך עירוי iMRI זה לא גרם להשפעות בלתי רצויות בפרימטים שאינם אנושיים19.
כאן, אנו מרחיבים את היישום של סטרוטקסיה מונחית MR למוח החזיר, כדי לספק ולנטר את ההפצה של סוכן עירוי המורכב מתרחיף תאים של 300 μL. גודלו של מוח החזיר מאפשר הדמיה והתערבויות נוירוכירורגיות שניתן ליישם קלינית על בני אדם, דבר שאינו אפשרי במודלים קטנים יותר של בעלי חיים של מחלה20. יתר על כן, מערכת החיסון של החזיר מייצרת תגובות דומות לזו של בני אדם במונחים של תגובות לחומרים ביולוגיים או טיפוליים אחרים21. לכן, לעבודה עם מין זה של בעלי חיים עבור הליכי העברת תרופות סטריאוטקטיים יש השלכות קליניות תרגום ישיר ועשויות להיות קלות יותר מבחינה לוגיסטית מאשר עם מחקר בפרימטים שאינם בני אדם.
השתמשנו בדגם חזיר (חזירים ביתיים, נקבה, 25 ק"ג, גיל 14 שבועות) לסטריאוטקסי מונחה MR. היישום החזותי של ההליך הסטריאוטקטי בחזירים מדווח במחקר זה. אנו מתארים את ההתאמות של החלל כך שיתאים לראש חזיר, הדמיה של ההליך הן בווידאו והן בתמונות, והדמיית MR בו-זמנית להערכת התפלגות החדירה במוח החזיר. סטריאוטקסי מונחה MR בוצע בחלל MRI 3T.
בעזרת ניסוי זה, הקבוצה שלנו מדגימה את הביצועים של סטריאוטקסיה מונחית MR במוח החזיר, וציר זמן בסיסי של הדמיה כדי לעקוב אחר עירויים בתוך המוח. הטכניקה הכללית לסטריאוטקסיה קלינית המבוצעת בבני אדם יכולה להיות מיושמת על גולגולת החזירים והמוח.
המטרה הכוללת של הליך זה היא לבצע סטריאוטקסיה מונחית MR במוח החזיר עם הדרכה להדמיית MRI בזמן אמת. זה מושג על ידי מיקום הנושא הנוטה תחילה בבור MRI לגישה אופטימלית לחלק העליון של הגולגולת. השלב השני הוא לתכנן את ההחדרה הכירורגית עם הדרכה ויזואלית בסיוע MRI, הכוללת מיקום וסריקה של רשת fiducial כדי לקבוע את נקודת הכניסה המתאימה למסלול מתוכנן מראש. זה מושג באמצעות מגנטיזציה תלת-ממדית משוקללת T1 ברזולוציה גבוהה (1 מ"מ) שהוכנה בסריקת הד הדרגתית מהירה (MPRAGE), למשך 7 דקות ו-44 שניות. לאחר מכן, אנו מאבטחים את המסגרת הסטריאוטקטית על הראש, ומתאימים את היישור באופן איטרטיבי באמצעות הקרנת תוכנה עד שהשגיאה הרדיאלית המוקרנת נמוכה מ-0.5 מ"מ. סריקות הד מהירות של סיבוב טורבו דו-ממדי (משך זמן של 13 שניות) בכיוונים אלכסוניים מספקות הנחיית תמונה. לאחר מכן, נעשה חתך על העור, ומקדחה ידנית משמשת ליצירת חור בור להחדרת צינורית העירוי בקואורדינטות שהוגדרו מראש. השלב האחרון הוא לנטר את העירוי באמצעות סריקות MRI חוזרות ונשנות במשקל T1 (3D MPRAGE; דקה 45 שניות) בזמן אמת עם עירוי משותף של גלדוליניום. התוצאות מראות כי סטריאוטקסיה מונחית MR מאפשרת עירוי מדויק ומבוקר לתוך מוח החזיר, בהתבסס על הנחיית MR בזמן אמת וסריקות MRI 3D MPRAGE MRI משוקללות T1 (רזולוציה איזוטרופית של 1 מ"מ) המשמשות להמחשת נפח ההפצה.
Protocol
המחקר אושר על ידי הוועדה המוסדית לטיפול ושימוש בבעלי חיים במכון המחקר המתודיסטי של יוסטון, מספר אישור IACUC IS00006378. כל שיטות הניסוי בוצעו בהתאם להנחיות ולתקנות הלאומיות והמוסדיות הרלוונטיות.
1. מיקום בעלי חיים
- מקם את הנושא לגישה אופטימלית לחלק העליון של הגולגולת: הנח את הנושא על שולחן ה- MRI לקראת סריקת ה- MRI.
הערה: מידע בנושא: חזירים ביתיים, נקבה, 25 ק"ג, גיל 14 שבועות.- הרגיעו את הנבדק עם קטמין (600 מ"ג תוך שרירית [IM]) ומידזולם (5 מ"ג IM). יש לתת את משככי הכאבים הידרומורפון (4 מ"ג IM), קרפרופן (100 מ"ג למערכת הפעלה) ופנטניל (25 מיקרוגרם מקומי), אנטיביוטיקה ceftriaxone (550 מ"ג תוך ורידי [IV]), ו NaCl (0.9% IV).
- אינטובציה של הנושא. לשמור על הרדמה עם 2%-3% איזופלורן.
- עקוב אחר הסימנים החיוניים של הנושא לאורך כל ההליך.
- הנשמה מכנית ב-16-19 נשימות לדקה עם מכונת הנשמה.
- הניחו את הנושא על שולחן ה-MRI לקראת סריקות ה-MRI.
- מקם את הנושא במצב נוטה כאשר הראש פונה לבור MRI.
- הניחו סליל גמיש סטנדרטי של MRI עם ארבעה ערוצים על מחזיק הראש.
- ייצוב ראשו של הנושא עם מחזיק הראש.
- הרימו את פלג הגוף העליון בעזרת מגבות ורפידות קצף. המטרה היא שהראש ייפול מעט כלפי מטה, כאשר הצוואר מכופף והחוטם כמעט נוגע בשולחן. זה יעזור להבטיח כי מסגרת סטריאוטקטית וצינורית עירוי להתאים בתוך הבור של סורק MRI. עגן את סיכות מחזיק ראש ה- MRI על הזיגומה הדו-צדדית כדי לשמור על הראש מודבק לטבלת ה- MRI.
- בדקו שהחלק העליון של הגולגולת נוטה לכיוון החלק האחורי של הסורק כשהצוואר מכופף. תנוחה זו מאפשרת למנתח גישה לחלק העליון של הקרקפת כאשר הנבדק נכנס ל- MRI.
- לאחר ההגדרה, טבלת ה-MRI מועברת לבור הסורק עד שראשו של הנבדק מגיע לקצה הבור.
2. תכנון החדרה כירורגית עם הדרכה להדמיה בסיוע MRI
- הכינו את האזור בצורה סטרילית, תוך הקפדה על כך שהחומר המוכן לא ייכנס לעיניו של המצולם. יש להניח מגבות סטריליות באזור הניתוח. הניחו וילון סטרילי עם פתח לכיוון החלק העליון של הגולגולת אליו המנתח יכול לגשת.
- הניחו את רשת התכנון על הקרקפת של הנבדק על ידי הדבקת הצד הדביק של הרשת מעל ראשו של המטופל, שבמרכזו המיקום שבו יהיה חור הבור.
- יש לקלף את השכבה העליונה המלאה בנוזל של הרשת, תוך החזקת השכבה התחתונה במקומה בחוזקה.
- בצע את סריקת ה- MRI כאשר הרשת מוגדרת במקומה. הסריקה דורשת לעתים קרובות מתן חומר ניגוד MR תוך ורידי כדי להמחיש את כלי הדם: השתמש בריכוז של 1 mmol / mL של חומר הניגוד גדוליניום חומר ניגוד עבור נפח עירוי של 2.5 מ"ל.
הערה: סריקת הסקאוט היא תמונה ראשונית שצולמה לפני מחקר ההדמיה הסופי. המטרה היא שהמנתח יוודא שההדמיה מתבצעת קרוב לאזור העניין, ויגדיר גבולות הדמיה. המינון המומלץ בריכוז של 1 מילימול/מ"ל, לפי היצרן, עבור חומר הניגוד הוא 0.1 מ"ל לק"ג שהחיה שוקלת. - בחר את מיקום המוח המדויק להחדרת צינורית בתוכנת הנחיית MR.
- ודא שהתוכנה מאפשרת הדמיה של המסלול המתוכנן של המנתח למיקום צינורית, בהתבסס על היעד שנבחר. ודא שהתוכנה מפיקה את התצוגה החזותית של המסלול ואת נקודת הכניסה המתאימה.
הערה: עבור מחקר זה, נבחר אתר בקליפת המוח הקדמית כדי להתמקד בחומר הלבן. זהו מקום שבו גליומות אנושיות רבות מתעוררות וצומחות22. זהו גם אתר מועדף להפצה לאורך שטחי החומר הלבן23.
הערה: שקול את החלטת המנתח לנקודת כניסה, מטרה ומסלול רצוי כדי למזער עבירות פיאליות וסולקליות ולהימנע מכלי דם. - התאם את המסלול המוצע, כולל נקודות הכניסה והיעד הרצויות, על ידי גרירה ידנית של נקודות הכניסה והיעד הצפויות בתוכנה כדי להימנע מכלי דם ולמזער עבירות פיאליות וסולקליות. ניתן לשנות את המסלול ולצפות בו בתלת מימד.
- לאחר זיהוי המסלול הרצוי על סמך העדפת המנתח, הפעל את תוכנת הנחיית MR כדי למצוא את נקודת הכניסה ברשת.
- גלול לאורך המסלול המתוכנן בסריקה כדי למצוא את נקודת הכניסה בקרקפת. התוכנה מציינת את קואורדינטות הרשת בהתבסס על ההקרנה של המסלול המתוכנן על הרשת.
3. אבטחת המסגרת הסטריאוטקטית והתאמת היישור באופן איטרטיבי באמצעות הקרנת תוכנה
- הרכיבו את המסגרת הסטריאוטקטית סביב קואורדינטות נקודת הכניסה הרצויות ברשת על ידי אבטחת הבסיס תחילה באמצעות שישה ברגים מעוגני עצם וארבעה ברגי היסט.
- הצמידו את ששת הברגים המעוגנים לגולגולת מעל הרשת, דרך הקרקפת. ששת ברגי העיגון משמשים לייצוב המסגרת הסטריאוטקטית ולמניעת כל תזוזה במהלך הקידוח.
- אבטח את ארבעת ברגי הקיזוז הממוקמים בבסיס המגדל דרך העור, המעוגנים על הגולגולת. הם פועלים ככוח נגדי להידוק ברגי העצם המרכזיים, על ידי הרמת בסיס המסגרת אל הברגים המרכזיים, וייצוב הבסיס.
- לאחר שבסיס המסגרת הסטריאוטקטי מאובטח, המשך בהרכבת המסגרות.
- בצע את סריקת ה-MRI MPRAGE המשוקללת T1 ברזולוציה גבוהה, אפשרות בתוכנת ה-MRI, כאשר המסגרת מוגדרת במקום כדי ללכוד את ה-fiducials של המסגרת ולאשר את המסלול.
- אשר את מסלול החדרת הצינורית המוקרן הרצוי באמצעות התוכנה, תוך הדמיה של סריקת ה- MRI והמסלול המתוכנן.
- סריקות ה-MRI הבאות של סיבוב טורבו ספין דו-ממדי נלקחות כדי לאשר את יישור המסגרת עם הנושא ברגע שהמסגרת נמצאת במקומה. אם יש חוסר התאמה בין מיקום המסגרת הנוכחי לבין המסלול הרצוי, התוכנה מפיקה פרמטרי התאמה.
הערה: התוכנה מחשבת את ההפרש הרדיאלי בין ההקרנה של המיקום הנוכחי של המסגרת הסטריאוטקטית לבין נקודת היעד המוגדרת. שגיאה זו משמשת לחישוב השגיאה המוקרנת, המשמשת בתורה לחישוב ההתאמות הנדרשות למסגרת כדי למזער אותה.
- סריקות ה-MRI הבאות של סיבוב טורבו ספין דו-ממדי נלקחות כדי לאשר את יישור המסגרת עם הנושא ברגע שהמסגרת נמצאת במקומה. אם יש חוסר התאמה בין מיקום המסגרת הנוכחי לבין המסלול הרצוי, התוכנה מפיקה פרמטרי התאמה.
- בצע את התאמות ה-pitch-roll וה-X-Y על ידי סיבוב גלגלי האגודל, כפי שמצוין על ידי פרמטרי כוונון הפלט בתוכנה.
- חזור על הדמיית ה- MRI התומכת בתוכנה של המסלול ובצע התאמות סיבוביות ותרגומיות (באמצעות גלגלי האגודל) של צינורית המיקוד לפי הצורך.
- באמצעות תוכנת הנחיית MR, מדוד את עובי הגולגולת במסלול הרצוי ואת המרחק הכולל למוח.
הערה: התוכנה מחשבת את המרחק מראש המסגרת (מוברג לגולגולת) לנקודת היעד כדי להעריך את האורך הכולל.
4. קידוח והכנסת הצינורית לעירוי
- יש להשתמש בקרצוף יוד לפני ביצוע החתך כדי למנוע זיהום.
- בצע חתך של 3 ס"מ על הקרקפת, באמצעות אזמל מתחת למסגרת הסטריאוטקטית.
- הגדר את המסגרת להכנסת מקדחה על-ידי ביצוע ההתאמות לפני יצירת חור הגישה.
- הסר והחלף את צינור המדריך המרכזי בצינור שמתאים למקדחה בקוטר 3.4 מ"מ לקידוח.
- ודא שעוזר נוכח כדי להחזיק את המסגרת במקומה בזמן שהמנתח קודח עם מקדחה ידנית כדי להוסיף יציבות נוספת למסגרת.
- תן למנתח לקדוח עם מקדח טוויסט ידני כדי ליצור חור בור בקוטר 3.4 מ"מ.
- הגדר את המסגרת להכנסת המקדח השני כדי להרחיב את חור הבור ולמנוע התנגשויות גרמיות שעלולות לשנות את המסלול.
- הגדר את המקדחה עם מקדח 4.5 מ"מ; החלף את צינור המדריך המרכזי בצינור שמתאים למקדחה גדולה יותר זו.
- צור חור בור 4.5 מ"מ.
- בצע סריקת MRI כדי לוודא שצינורית המיקוד חזרה למסלול המתוכנן, שכן קידוח דרך המסגרת יכול לפעמים להזיז את הצינורית.
- חודרים את הדורה בסגנון חד.
- הכנס את צינורית העירוי התואמת מראש למסגרת. ודאו שלצינורית יש לחץ גב נייטרלי או חיובי עקבי כדי להגביל את כניסתן של בועות אוויר.
הערה: התוכנה מספקת עומק מוגדר ליעד המתוכנן. - מדוד את העומק בצינורית העירוי הסטריאוטקטית התואמת למסגרת והשתמש במעצור העומק הקשור לצינורית. עצירת עומק זו מבטיחה כי הצינורית תגיע למיקום הרצוי ולא תחרוג ממנה. יש גם מכלול מנעול ומזח עם בורג נוסף כדי להבטיח שהצינורית תישאר בעומק הרצוי.
5. ניטור העירוי באמצעות סריקות MRI חוזרות ונשנות
- בצע סריקת MRI כדי להעריך את החדרת הצינורית למיקום היעד הנכון במוח.
- התחל את העירוי של הסוכן הרצוי כמו עירוי משותף עם סוכן ניגוד מבוסס גדוליניום.
הערה: בניסוי זה נעשה שימוש בריכוז של 1 mM של חומר ניגוד מבוסס גדוליניום, אך ייתכן שיהיה צורך להתאים אותו בהתאם ליישום. בסך הכל ניתנו 300 μL של נפח עירוי בקצב של 10 μL / min, אם כי זה עשוי להיות מגוון גם כן. - בצע סריקת MRI במרווחי זמן קבועים כדי לפקח על עירוי ונפח ההפצה של סוכן צינורית מוכנס במוח, אשר ניתן להסיק עקב עירוי משותף של גדוליניום.
הערה: אזור היפר-אינטנסיבי סביב קצה הצינורית מציין את נוכחותו של חומר ניגוד מבוסס גדוליניום. - לאחר סיום העירוי, להפסיק את המשאבה.
הערה: קצב העירוי ששימש במחקר זה היה 30 μL / min, עד נפח 300 μL של מתלה התא היה חדור לחלוטין. - תנו לצינורית להישאר במוח במשך 5 דקות לאחר סיום העירוי לפני הסרת הצינורית.
הערה: צינורית העירוי נשארת בדרך כלל במקומה למשך 5 דקות לאחר סיום העירוי כדי להפחית את הזרימה האחורית21,24. - הסר את הצינורית באופן ידני דרך המסגרת.
- הסר את המסגרת מהראש על ידי פירוקה בסדר הפוך מהאופן שבו היא נבנתה.
- סוגרים את החתך עם תפר מונוקרילי פועל 3-0 או 4-0.
- כבו את האיזופלוראן כדי להתכונן להתאוששות.
- להוציא את הנושא ולאפשר לנושא להתאושש תחת השגחה על ידי הצוות הווטרינרי.
Representative Results
מיקום החזיר בסורק ה-MRI מספק גישה אופטימלית למנתח לניתוח ופינוי עבור המסגרת הסטריאוטקטית וצינורית העירוי (איור 1). פלג גופו העליון של הנבדק הוגבה עם מגבות ורפידות קצף. זה איפשר לראש ליפול מעט כלפי מטה בסוף בור MR, ולכן הבטיח כי המסגרת הסטריאוטקטית ומיקום החדרת צינורית העירוי היו נגישים בצורה אופטימלית עבור המנתח.
ההדמיה מונחית ה-MRI מאפשרת תכנון מדויק והחדרה של צינורית למוח (איור 2). תוכנת ההנחיה MR מספקת את נקודת הכניסה כדי להשיג את המסלול הרצוי.
המסגרת הסטריאוטקטית נסרקה בתוכנה, והיא הותאמה כדי להגיע ביעילות למיקום הרצוי (איור 3). בהדגמה זו נבחר מיקום בקליפת המוח הקדמית. לאחר הגדרת המסגרת, התוכנה שימשה כדי להעריך את עובי גולגולת החזיר, את המרחק למיקום הרצוי מבסיס המסגרת, ואת התאמות פרמטר המסגרת כדי להגיע למיקום הרצוי. במקרה זה, עבור המיקום וזווית ההחדרה שנבחרו, עובי הגולגולת שהצינורית הייתה חוצה היה 4.7 מ"מ, ו-4.4 מ"מ מהמשטח הפנימי של הגולגולת אל פני השטח של המוח (איור 3A).
לבסוף, סריקות MRI בין-ניתוחיות איטרטיביות לאחר עירוי הצינורית הראו כיצד העירוי הועבר לרקמת המוח (איור 4). סריקות אלה סיפקו גם השוואה של היטל הצינורית (מלבן כחול) ומסלול הצינורית המוקרנת (מלבן צהוב), המראים את יעילותה של טכניקה זו בהגעה למיקום הרצוי. סריקות MR נלקחו במרווחי זמן קבועים של 4-6 דקות והסתיימו עם סריקות של 10 ו -30 דקות. העירוי המשופר של גדוליניום היה ניתן למתיחה בסריקות אלה, אשר סיפקו הדמיה בזמן אמת של נפח ההפצה של הסוכן.
איור 1: מיקום הנושא בטבלת ה-MRI. פלג הגוף העליון מורם, הצוואר מכופף והראש נוטה כלפי מטה. (א) לפני הכניסה לבור MR. (B) הנושא ממוקם דרך נשא MR לגישה אופטימלית לחלק העליון של הגולגולת. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של נתון זה.
איור 2: הדמיה סטריאוטקסית מונחית MR . (A) הדמיה של המסלול המתוכנן. התוכנה מפיקה את מיקום נקודת הכניסה ברשת, הממוקמת על הקרקפת. (B) מיקום נקודת הכניסה בקרקפת. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של נתון זה.
איור 3: מסלול התערבות לאחר שהמסגרת מאובטחת על הגולגולת . (A) מדידות של עומק העצם והמרחק למוח. (B) מסגרת סטריאוטקטית על הגולגולת, עם חור בור שנוצר באמצעות מקדחה ידנית. (C) מסגרת סטריאוטקטית והקרנת שחזור תלת-ממדי על התוכנה. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של נתון זה.
איור 4: קיטועי זמן של חומר העירוי המשופר גדוליניום. האזור ההיפר-אינטנסיבי סביב קצה הצינורית מציין את נוכחותו של גדוליניום. סריקות MR חוזרות ונשנות נרכשו לאורך זמן כדי לעקוב אחר נפח ההפצה של הסוכן במהלך העירוי: (A) t = 0, (B) t = 4 דקות, (C) t = 8 דקות, (D) t = 12 דקות, (E) t = 20 דקות, (F) t = 26 דקות; ולאחר סיום העירוי: (G) t = 36 דקות, ו- (H) t = 60 דקות. הדמיה של סוכן co-infused מתרחשת לאחר 4 דקות. המלבן הכחול הוא מיקום הצינורית הנמדדת, ואילו המלבן הצהוב מציג את מסלול הצינורית המוקרן. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של נתון זה.
Discussion
פרוטוקול זה מציג את הביצועים של סטריאוטקסיה מונחית MR למוח החזיר בתוך מכונת 3T MR עם אפשרות לדיוק מיקוד תת-מילימטרי, כפי שהושג במחקרים קודמים 1,4,17,18,25. ניסויים קודמים עם סטריאוטקסי מונחה MR הראו שגיאה רדיאלית של 0.2 ± 0.1 מ"מ1. בדו"ח זה, טעות העומק הסופית ביחס למסלול המתוכנן הייתה 1.4 מ"מ עקב הערכה מקוונת והתאמת המסלול על ידי המנתחים. שגיאת העומק הסופית הייתה דומה לממצאי שגיאה רדיאלית (מתחת ל-2 מ"מ) עבור יישומים קליניים של הליכים סטריאוטקטיים של iMRI בבני אדם26.
כאן אנו מדגימים את מיקום הנושא על שולחן ה- MRI, כאשר תא המטען שלו מורם כך שהראש יכול ליפול מעט כלפי מטה ולהצביע כלפי חוץ לקראת סוף נשא ה- MR. מיקום ראש זה הוא קריטי כדי לספק למנתח מקום לבצע את ההליך. המסגרת הסטריאוטקטית מאפשרת עירוי מדויק ומבוקר למודלים של מוח חזיר. בנוסף, הדמיית MR בזמן אמת מאפשרת קביעה מדויקת של נפח ההפצה. חזירים, כמודלים של בעלי חיים גדולים לעירויים שנמצאים במעקב בזמן אמת ב-MRI, מציגים את האפשרות של מחקר של אספקת תרופות למוח, למסירת תאים ולסוכנים אחרים בעלי ערך תרגומי.
לחזיר יש הבדלים אנטומיים מובהקים שיש לקחת בחשבון, בהשוואה לבני אדם או לפרימטים שאינם אנושיים. ככל שחזירים גדלים, גודל הגוף בנשא MR הופך לאתגר. צורת הראש ופלג הגוף העליון שונה מבני אדם, מה שמוכיח את עצמו כמאתגר להכיל גישה אופטימלית למוח עבור המנתח, הן עבור ההליך הכירורגי והן עבור החדרת צינורית בחלל שמחוץ לבור MR. לכן, זה קריטי למקם את הנושא באופן שלמנתח יש גישה לראש מסוף נשא MR.
ההבדל בעובי הגולגולת בין חזירים לבני אדם הוא גורם שיש לקחת בחשבון. בפרוטוקול זה, ההדמיה של iMRI אפשרה הערכה מדויקת של עובי הגולגולת לצורך הליך יעיל של חור בור. בהתחשב בשימוש בכלים נוירוכירורגיים זעיר פולשניים אלה, התאוששות בעלי חיים לא התרחשה.
ההדמיה מונחית MR מספקת הדרכה בזמן אמת לגישה למוח החזיר, החדרת צינוריות וניטור של חומר העירוי. דווח כי תהליך הקידוח, עיוות הרקמות ו/או שיבוש דרכי החומר הלבן תורמים לקשיים בהעברת סוכנים למוח25. סריקות MR איטרטיביות במהלך התכנון והחדרת צינורית מספקות את היכולת להתאמות קטנות. בנוסף, פרמטרים של עירוי כגון קצב העירוי או הדיוק של החדרת הצינורית יכולים להשתנות בזמן אמת או מושהים, כפי שמוכתב על ידי ההדמיה התוך-פרוצדורלית. לבסוף, יש לבחור איזון מתאים של co-infusate מבוסס גדוליניום, כדי לקבל הערכה ברורה של נפח ההפצה של הסוכן.
ייתכן שריכוז היתר של חומר הניגוד המבוסס על גדוליניום טשטש את תפוצתו בסריקות MRI27, והראה כתם שחור סביב קצה הצינורית, מוקף באזור היפר-אינטנסיבי שהראה את הגבולות החיצוניים של נפח העירוי. הצילומים הזמינים של ההליך מוגבלים בשל האילוצים הכרוכים בצילום בחלל ה-MRI המצומצם סביב אזור העבודה של המנתח. צילומי הווידאו התוך-ניתוחיים שימשו להנחיית תיאור הפרוטוקול.
חומרי עירוי באמצעות סטריאוטקסיה מונחית MR בחזירים ובמודלים אחרים של בעלי חיים גדולים הביאו להליכים מדויקים, צפויים ובטוחים. הדגמת הסטריאוטקסיה של iMRI בחזירים מספקת את הבסיס למדרגיות של טיפולים מחקריים בעלי ערך תרגומי גבוה לבני אדם. מודלים של חזירים היו בשימוש נרחב לחקר תגובות אימונולוגיות בשל הדמיון שלהם לתגובה האנושית בהשוואה למינים אחרים28. ניתן לחקור חומרים טיפוליים המועברים למוח בהקשר של עירוי מטרה מדויק, עם היתרון הנוסף של הדמיית MRI בזמן אמת של מיקום העירוי, התאמות נדרשות והערכה תוך ניתוחית של התפלגותו ברקמה.
Disclosures
SG, EAS, CJK יש את הגילויים הבאים: מועסקים על ידי ClearPoint נוירו.
כל שאר המחברים מצהירים על היעדר ניגוד עניינים.
Acknowledgments
המחברים מצהירים כי מחקר זה קיבל מימון פילנתרופי מהקתדרה ע"ש ג'ון ס. "סטיב" דאן ג'וניור ודאגמר דאן פיקנס גיפ לחקר גידולי מוח ביוסטון מתודיסט. המממן לא היה מעורב בתכנון המחקר, באיסוף, בניתוח, בפרשנות הנתונים, בכתיבת מאמר זה או בהחלטה להגישו לפרסום.
עבודה זו מומנה בחלקה על ידי מענק מספר RP190587 מהיוזמה למניעת סרטן ומחקר (CPRIT) והקרן המתודיסטית של יוסטון.
המחברים מודים ל-Vi Phan ול-Lien My Phan, ממרכז ההדמיה התרגומית במכון המחקר המתודיסטי של יוסטון, על עזרתם בהדמיית MR.
המחברים מצהירים כי מחקר זה קיבל מימון פילנתרופי מפולה וראסטי וולטר ו-Walter Oil & Gas Corp Endowment ביוסטון מתודיסט. המממן לא היה מעורב בתכנון המחקר, באיסוף, בניתוח, בפרשנות הנתונים, בכתיבת מאמר זה או בהחלטה להגישו לפרסום.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 3 Tesla Siemens MAGNETOM Vida | Siemens Healthineers | 70 cm wide-bore 3 Tesla whole body MRI scanner | |
| Four channel flex coil | Siemens Healthineers | Placed ventrally to allow access to the skull | |
| MR Neuro Patient Drape | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-PD-05 | MR Neuro Patient Drape, Marker Pen, Track Ball Cover, Cable Cover |
| MR Neuro Procedure Drape Tapered - Long | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-PD-02-L | MR Neuro Procedure Drape Tapered, Marker Pen, Track Ball Cover |
| MR Neuro Procedure Drape Tapered w/Extension - Long | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-PD-03-L | MR Neuro Procedure Drape Tapered w/Extension, Marker Pen, Track Ball Cover |
| MR Neuro Scanner Bore Drape w/Extension | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-PD-04 | MR Neuro Scanner Bore Drape w/Extension |
| Scalp Mount Base | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-SM-01 | Scalp Mount Base and centering too |
| Skull Mount Base | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-SK-01 | Skull Mount Base |
| SMARTFrame Accessory Kit | ClearPoint Neuro, Inc | NGS -AK-01-11 | Stylet, Lancet, Peel-Away Sheath (2), Ruler, Depth Stop (2) |
| SMARTFrame Guide Tubes | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-GT-01 | 15 GA Guide Tube, 18 GA Guide Tube and 16GA Guide Tube |
| SMARTFrame Guide Tubes .052” / 18 ga | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-GT-02 | .052” Guide Tubes that fit 18 ga devices (5) |
| SMARTFrame Guide Tubes .060” / 17 ga | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-GT-03 | .060” Guide Tubes that fit 17 ga devices (5) |
| SMARTFrame Guide Tubes .064” / CP Stylet | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-GT-04 | .064” Guide Tubes that fit ClearPoint Stylets (5) |
| SMARTFrame Guide Tubes .068” / 16 ga | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-GT-05 | .068” Guide Tubes that fit 16 ga devices (5) |
| SMARTFrame Guide Tubes .074” / 15 ga | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-GT-06 | .074” Guide Tubes that fit 15 ga devices (5) |
| SMARTFrame MR Fiducial | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-BM-05 | MR Fiducials (5) |
| SMARTFrame Scalp Mount Rescue Screw – Long | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-RS-02 | Short Scalp Mount Rescue Bone Screws (3) |
| SMARTFrame Scalp Mount Rescue Screw – Short | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-RS-03 | Long Scalp Mount Rescue Bone Screws (3) |
| SMARTFrame Skull Mount Rescue Screw | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-RS-01 | Skull Mount Rescue Bone Screws (3) |
| SMARTFrame Thumb Wheel Extension Set. | ClearPoint Neuro, Inc | NGS -TE-01 | Light Hand Controller |
| SmartFrame XG Device Guide, 2.5 mm | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-XG-03 | 2.5-mm Device Guide |
| SmartFrame XG Device Guide, 3.2 mm | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-XG-04 | 3.2-mm Device Guide |
| SMARTFrame XG Drill Guide, 4.5 mm | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-XG-02 | 4.5-mm Drill Guide |
| SMARTFrame XG Drill Guide, 6.0 mm | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-XG-05 | 6.0-mm Drill Guide |
| SMARTFrame XG Exchangeable Device Guides | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-XG-01 | Device Guide, 3.4-mm, Device Guide, 14 GA |
| SMARTFrame XG MRI-Guided Trajectory Frame | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-SF-02-11 | Stereotactic Frame, Skull Mount Base, Centering Ring, Dock, Standard Device Lock, Large Device Lock, Screwdriver, Roll Lock Screw w/washer |
| SMARTFrame XG MRI-Guided Trajectory Frame, 5 Fr | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-SF-02-11-5 | Stereotactic Frame, Centering Ring, Dock, 5 Fr Device Lock, Large Device Lock, Screwdriver, Roll Lock Screw w/washer |
| SMARTFrame XG MRI-Guided Trajectory Frame, 7 Fr | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-SF-02-11-7 | Stereotactic Frame, Centering Ring, Dock, 7 Fr Device Lock, Large Device Lock, Screwdriver, Roll Lock Screw w/washer |
| SMARTGrid MR Planning Grid | ClearPoint Neuro, Inc | NGS -SG-01-11 | Marking Grid and Marking Tool |
| SMARTTip MR Drill Kit, 4.5-mm | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-DB-45 | 4.5-mm Drill Bit, 3.2-mm Drill Bit, Lancet, Depth Stop, Ruler |
| SMARTTwist MR Hand Drill | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-HD-01 | Hand Drill |
| VentiPAC | SurgiVet | V727000 | Mechanical ventilator |
| Wharen Centering Guide | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-CG-01 | Wharen Centering Guide |
References
- Larson, P. S., et al. An optimized system for interventional magnetic resonance imaging-guided stereotactic surgery: preliminary evaluation of targeting accuracy. Neurosurgery. 70, 1 Suppl Operative 95-103 (2012).
- Foltynie, T., et al. MRI-guided STN DBS in Parkinson's disease without microelectrode recording: efficacy and safety. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. 82 (4), 358-363 (2011).
- Sidiropoulos, C., et al. Intraoperative MRI for deep brain stimulation lead placement in Parkinson's disease: 1 year motor and neuropsychological outcomes. Journal of Neurology. 263 (6), 1226-1231 (2016).
- Ostrem, J. L., et al. Clinical outcomes using ClearPoint interventional MRI for deep brain stimulation lead placement in Parkinson's disease. Journal of Neurosurgery. 124 (4), 908-916 (2016).
- Lee, P. S., et al. Outcomes of interventional-MRI versus microelectrode recording-guided subthalamic deep brain stimulation. Frontiers in Neurology. 9, 241 (2018).
- Patel, N. K., Plaha, P., Gill, S. S. Magnetic resonance imaging-directed method for functional neurosurgery using implantable guide tubes. Operative Neurosurgery. 61 (5), 358-366 (2007).
- Drane, D. L., et al. Better object recognition and naming outcome with MRI-guided stereotactic laser amygdalohippocampotomy for temporal lobe epilepsy. Epilepsia. 56 (1), 101-113 (2015).
- Chittiboina, P., Heiss, J. D., Lonser, R. R. Accuracy of direct magnetic resonance imaging-guided placement of drug infusion cannulae. Journal of Neurosurgery. 122 (5), 1173-1179 (2015).
- Han, S. J., Bankiewicz, K., Butowski, N. A., Larson, P. S., Aghi, M. K. Interventional MRI-guided catheter placement and real time drug delivery to the central nervous system. Expert Review of Neurotherapeutics. 16 (6), 635-639 (2016).
- Bobo, R. H., et al.
- Mittermeyer, G., et al. Long-term evaluation of a phase 1 study of AADC gene therapy for Parkinson's disease. Human Gene Therapy. 23 (4), 377-381 (2012).
- Lonser, R. R., Sarntinoranont, M., Morrison, P. F., Oldfield, E. H. Convection-enhanced delivery to the central nervous system. Journal of Neurosurgery. 122 (3), 697-706 (2015).
- Subramanian, T., Deogaonkar, M., Brummer, M., Bakay, R. MRI guidance improves accuracy of stereotaxic targeting for cell transplantation in parkinsonian monkeys. Experimental Neurology. 193 (1), 172-180 (2005).
- Emborg, M. E., et al. Intraoperative intracerebral MRI-guided navigation for accurate targeting in nonhuman primates. Cell Transplantation. 19 (12), 1587-1597 (2010).
- Silvestrini, M. T., et al. Interventional magnetic resonance imaging-guided cell transplantation into the brain with radially branched deployment. Molecular Therapy. 23 (1), 119-129 (2015).
- Faraji, A. H., Rajendran, S., Jaquins-Gerstl, A. S., Hayes, H. J., Richardson, R. M. Convection-enhanced delivery and principles of extracellular transport in the brain. World Neurosurgery. 151, 163-171 (2021).
- Richardson, R. M., et al. T2 imaging in monitoring of intraparenchymal real-time convection-enhanced delivery. Neurosurgery. 69 (1), 154-163 (2011).
- Richardson, R. M., et al. Novel platform for MRI-guided convection-enhanced delivery of therapeutics: preclinical validation in nonhuman primate brain. Stereotactic and Functional Neurosurgery. 89 (3), 141-151 (2011).
- San Sebastian, W., et al. Safety and tolerability of magnetic resonance imaging-guided convection-enhanced delivery of AAV2-hAADC with a novel delivery platform in nonhuman primate striatum. Human Gene Therapy. 23 (2), 210-217 (2012).
- Sauleau, P., Lapouble, E., Val-Laillet, D., Malbert, C. -H. The pig model in brain imaging and neurosurgery. Animal. 3 (8), 1138-1151 (2009).
- Yin, D., Forsayeth, J., Bankiewicz, K. S. Optimized cannula design and placement for convection-enhanced delivery in rat striatum. Journal of Neuroscience Methods. 187 (1), 46-51 (2010).
- Larjavaara, S., et al. Incidence of gliomas by anatomic location. Neuro-Oncology. 9 (3), 319-325 (2007).
- Pallud, J., Devaux, B., Daumas-Duport, C., Oppenheim, C., Roux, F. X. Glioma dissemination along the corticospinal tract. Journal of Neuro-Oncology. 73 (3), 239-240 (2005).
- White, E., Bienemann, A., Megraw, L., Bunnun, C., Gill, S. Evaluation and optimization of the administration of a selectively replicating herpes simplex viral vector to the brain by convection-enhanced delivery. Cancer Gene Therapy. 18 (5), 358-369 (2011).
- Chen, M. Y., Lonser, R. R., Morrison, P. F., Governale, L. S., Oldfield, E. H. Variables affecting convection-enhanced delivery to the striatum: a systematic examination of rate of infusion, cannula size, infusate concentration, and tissue-cannula sealing time. Journal of Neurosurgery. 90 (2), 315-320 (1999).
- Sterk, B., et al. Initial clinical experience with ClearPoint smartframe array-aided stereotactic procedures. World Neurosurgery. 162, 120-130 (2022).
- Rohrer, M., Bauer, H., Mintorovitch, J., Requardt, M., Weinmann, H. -J. Comparison of magnetic properties of MRI contrast media solutions at different magnetic field strengths. Investigative Radiology. 40 (11), 715-724 (2005).
- Dawson, H. D. A comparative assessment of the pig, mouse and human genomes. The Minipig in Biomedical Research. 1, 323-342 (2011).
