Summary
Miniaturegrise (minigrise) er en ideel model med store dyr til forskning i cochlear-implantater. Cochlear implantationskirurgi i mini-grise kan bruges til at give indledende bevis for sikkerheden og den potentielle ydeevne af nye elektrodearrays og kirurgiske tilgange i et levende system svarende til mennesker.
Abstract
Cochlear-implantater (CI) er den mest effektive metode til behandling af mennesker med alvorligt til dybtgående sensorineuralt høretab. Selvom CI'er anvendes over hele verden, findes der ingen standardmodel til undersøgelse af elektrofysiologi og histopatologi hos patienter eller dyremodeller med CI eller til evaluering af nye modeller af elektrodearrays. En stor dyremodel med cochlea-egenskaber svarende til menneskers, kan give en forsknings- og evalueringsplatform for avancerede og modificerede arrays, før de anvendes til mennesker.
Til dette formål etablerede vi standard CI-metoder med Bama mini-grise, hvis indre øreanatomi er meget lig menneskers. Arrays designet til human brug blev implanteret i mini gris cochlea gennem en rund vinduesmembran, og en kirurgisk tilgang fulgte, der lignede den, der blev brugt til menneskelige CI-modtagere. Array-indsættelse blev efterfulgt af fremkaldte ECAP-målinger (Compound Action Potential) for at evaluere funktionen af hørenerven. Denne undersøgelse beskriver forberedelsen af dyret, kirurgiske trin, array-indsættelse og intraoperative elektrofysiologiske målinger.
Resultaterne viste, at det samme CI, der blev brugt til mennesker, let kunne implanteres i mini-grise via en standardiseret kirurgisk tilgang og gav lignende elektrofysiologiske resultater som målt hos humane CI-modtagere. Minigrise kan være en værdifuld dyremodel til at give indledende bevis for sikkerheden og den potentielle ydeevne af nye elektrodearrays og kirurgiske tilgange, før de anvendes på mennesker.
Introduction
Ifølge Verdenssundhedsorganisationen (WHO) er over 1 milliard mennesker i risiko for høretab globalt, og det anslås, at en ud af fire mennesker i 2050 vil lide høretab1. I løbet af de sidste 2 årtier har CI'er været den mest effektive intervention for mennesker med permanent alvorligt og dybtgående sensorineuralt høretab (SNHL). Et CI konverterer fysiske signaler af lyd til bioelektriske signaler, der stimulerer spiralganglionneuronerne (SGN'er), uden om hårceller. Over tid er indikationerne for et CI blevet udvidet, så de nu omfatter personer med resterende hørelse, ensidigt høretab og meget gamle eller ungemennesker 2,3,4. I mellemtiden er der udviklet helt implanterbare CI'er og avancerede arrays5. Der er imidlertid ingen økonomisk gennemførlig stordyrsmodel til undersøgelse af det indre øres elektrofysiologi og histopatologi med et CI. Denne mangel på en stor dyremodel begrænser forskning, der søger at forbedre CI'er og få indsigt i CI'ernes elektrofysiologiske indvirkning på det indre øre.
Flere gnaverdyrsmodeller er blevet anvendt i CI-forskning, såsom mus6, gerbil7, rotte8 og marsvin9; Imidlertid er egenskaberne ved morfologi og elektrofysiologiske reaktioner forskellige fra det hos mennesker. Cochlearstrukturer af dyremodeller, der traditionelt anvendes til CI-undersøgelser, såsom katte, marsvin og andre dyr, adskiller sig meget fra dem af humane cochlearstrukturer10. Selvom array-indsættelse er blevet udført på katte11 og kaniner12, på grund af deres mindre cochleae, blev dette gjort med arrays, der ikke var designet til brug hos mennesker. Flere store dyremodeller er også blevet undersøgt for CI. Lam er velegnede som træningsmodel til atraumatisk cochlear-implantation, men cochleaens mindre størrelse gør det umuligt at indsætte hele array13. Primater kan være de mest egnede dyr til CI-forskning på grund af deres anatomiske lighed med mennesker14,15; Imidlertid er abernes seksuelle modenhed forsinket (4-5 år), drægtighedsperioden er op til ca. 165 dage, og hver kvinde producerer normalt kun et afkom om året16. Disse grunde og de dyre omkostninger hindrer den omfattende anvendelse af primater i CI-forskning.
I modsætning hertil når grise seksuel modenhed efter 5-8 måneder og har en drægtighedsperiode på ~ 114 dage, hvilket gør grise mere tilgængelige for CI-forskning som en stor dyremodel16. Bama mini grise (mini-grise) stammer fra en lille svineart i Kina i 1985, hvis genetiske baggrund er godt forstået. De er kendetegnet ved en iboende lille størrelse, tidlig seksuel modenhed, hurtig avl og let ledelse17. Minigrisen er en ideel model for otologi og audiologi på grund af dens lighed med mennesker i morfologi og elektrofysiologi18. Scala tympani længden af en Bama mini-gris er 38,58 mm, hvilket er tæt på 36 mm længden hos mennesker10. Mini-gris cochlea har 3,5 omdrejninger, hvilket svarer til de 2,5-3 omdrejninger, der ses hos mennesker10. Ud over morfologi er elektrofysiologien af Bama mini-grise også meget lig den hos mennesker18. Derfor indsatte vi i denne undersøgelse arrays designet til human brug i mini-gris cochlea via den runde vinduesmembran og fulgte en lignende kirurgisk tilgang til den, der blev brugt til humane CI-modtagere. Intraoperative ECAP-målinger blev anvendt til at evaluere proceduren. Den proces, vi beskriver heri, kan bruges både til præklinisk translationel forskning i forbindelse med CI'er og som en platform for beboertræning.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Alle procedurer og dyreoperationer blev udført i henhold til retningslinjerne fra den etiske komité på PLA General Hospital og blev godkendt.
1. Anæstesi og kirurgisk præparat
- Injicer grisen (han, 2 måneder gammel, 5 kg) muskuløst med tiletamin og zolazepam med en dosis på 10-15 mg/kg og intuber den med et 5,5-fransk endotrachealrør. Oprethold anæstesi ved ventilatorassisteret respiration med isofluoranindånding. Overvåg iltmætningen (>90%), vejrtrækning (15-20/min) og puls (60-120 slag/min) ved hjælp af pulsoximetriklemmen på en EKG-monitor, som er forbundet til grisens tunge.
- Sæt minigrisen i en venstre lateral position (når højre side skal implanteres) på en termostatreguleret varmepude for at forhindre hypotermi. Bekræft, at grisen er tilstrækkeligt bedøvet ved hjælp af forskellige stimuli. Sørg for, at der ikke er alle svar (f.eks. tåkniberefleks). Påfør kunstig tåresalve på minipigens øjne for at forhindre hornhinden i at tørre. Hold øjnene lukkede ved hjælp af et medicinsk plaster.
- Barber det kirurgiske område omkring øreflippen, hold det 10 cm i diameter (figur 1) og desinficer det med tre skiftevis vatpinde jod og alkohol i en cirkulær bevægelse fra midten mod ydersiden. Dæk det kirurgiske område med sterile kirurgiske gardiner.
- Dæk mikroskopet med en steril plasthylster, og fjern de dele, der dækker okularerne og målet.
2. Kirurgisk procedure
- Find overfladeprojektionsstedet for cochlea 1 cm bag den bageste auricular sulcus på niveau med øreflippen. Lav et postauricular snit ca. 5 cm langt med projektionsstedet som centrum ved hjælp af en # 15 skalpel. Del det subkutane væv, parotidkirtlen og sternocleidomastoidmusklen med mikrosaks for at udsætte overfladen af mastoidbenet (figur 2A). Brug bipolar cautery, når det er nødvendigt for at minimere blødning.
- Kortikal mastoidektomi
- Bor mastoiden ved overfladeprojektionen af cochlea på mastoidbenet (figur 2B) til den eksterne auditive kanal (EAC), som er tæt og lyseblå (figur 2C). Pas på ikke at beskadige det blege eller rødlige lodrette segment af ansigtsnervens dorsal til EAC for at undgå blødning (figur 2C).
BEMÆRK: Hvis ansigtsnerven er beskadiget, er bipolar cautery et godt valg for at stoppe blødning.
- Bor mastoiden ved overfladeprojektionen af cochlea på mastoidbenet (figur 2B) til den eksterne auditive kanal (EAC), som er tæt og lyseblå (figur 2C). Pas på ikke at beskadige det blege eller rødlige lodrette segment af ansigtsnervens dorsal til EAC for at undgå blødning (figur 2C).
- Udsæt tympanonen ved at bore knoglen omkring den bageste benede EAC (figur 2D). Adskil huden på EAC og ansigtsnerven med en hypodermisk nål for at undgå at beskadige ansigtsnerven. Skub forsigtigt huden på EAC væk for at udsætte tympanonen (inklusive ossikulær kæde) og rund vinduesniche (figur 3A).
- Udsæt den runde vinduesmembran. Fjern den runde vinduesniche med en lille diamantburr, og hold kontinuerlig sugevanding for at udsætte den basale drejning af cochlea og rund vinduesmembran (figur 3B).
- Fastgør modtagerpakken. Adskil kranieparietalmusklen for at danne en lomme, der er lige stor nok til modtageren. Anbring den interne modtagerpakke i muskellommen og fastgør den med en fikseringssutur.
- Indsæt elektrodearrayet, som er forbundet til en modtager, der er fastgjort i en muskellomme, ved at åbne den runde vinduesmembran med en skarp mikrokirurgisk kniv og indsætte arrayet ved hjælp af mikrotang langsomt, støt og kontinuerligt i forhold til cochleaens modiolus (figur 3C). Sutur det kirurgiske snit med en absorberbar sutur 2-0.
- ECAP-målinger
BEMÆRK: Opsætningen består af en pc med MAESTRO-software tilsluttet patientens cochlear-implantat (CI) via stimuleringsenheden (MAX Programming Interface) og CI-spolen.- Tilslut CI-spolen magnetisk til CI-modtageren gennem huden. Bekræft CI'ets integritet, og kontroller elektrodemompedansen for alle kanaler før ECAP-målinger ved hjælp af CI's telemetrifunktion, som automatisk udføres af MAESTRO Software (figur 4A,B).
- Udfør ECAP-målingerne som beskrevet tidligere19. Vælg ECAP-modulet, vælg alle 12 elektroder til stimulering, og vent på, at ECAP-testene af elektroderne er afsluttet. Se materialeoversigten for den software og stimuleringsenhed, der bruges til at måle ECAP-responser. Stimuler alle 12 elektroder til ECAP-målinger ved hjælp af bifasiske stimuli af 30 μs fasevarighed med et vekslende polaritetsparadigme, i gennemsnit over 25 iterationer og en stimuleringshastighed på 45,1 pulser / s.
3. Postoperativ pleje
- Fortsæt med at overvåge minigrisen for at undgå skade på grund af ubevidst bevægelse, indtil den har genvundet tilstrækkelig bevidsthed til at opretholde sternal recumbency. Sæt minipig på den termostatregulerede varmepude for at forhindre hypotermi.
- Placer minigrisen tilbage i sit hjemmebur alene.
- Injicer antibiotika for at forhindre postoperativ infektion i 7 dage.
- Kontroller minigrisen for symptomer på vestibulær skade såsom nystagmus, cirkling eller rullende over.
4. Postoperativ CT-scanning
- Intramuskulær injektion af 3% natriumpentobarbital 1 ml/kg og 0,1 ml/kg Sulforaphane administreres til minipig for at fremkalde anæstesi. Brug en 37 °C varmeplade til at holde den varm. Efter 3 eller 5 minutter kan en CT-scanning udføres.
- For at bekræfte den korrekte position af elektrodearrayet skal du narkotisere minigrisen med tiletamin og zolazepam 1 uge efter operationen. Udfør CT-scanning og 3D-rekonstruktion20 ved hjælp af 3D-udsnitsbilledcomputerplatformen (se materialetabellen). Importer DICOM-data fra CT, og udfør volumengengivelsesmodulet for at opnå 3D-billeder af CI.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
CI's integritet (figur 4A) og impedanser (figur 4B) blev bekræftet af MAESTRO Software. ECAP-resultater viste, at alle 12 elektroder viste gode neurale reaktioner (figur 4C), hvilket betyder, at elektrodearrayet var godt fastgjort til cochleashaken og stimulerede hørenerven. Figur 5 viser postoperative 3D-rekonstruerede elektrodespoler i højre cochlea. Arrayet foldede eller forskubbede sig ikke. Elektrodearrayet blev viklet i cochleaens basale drejning (figur 5A), og elektroderne gengives i grønt (figur 5B). 3D-rekonstruktion viser, at elektrodearrayet blev spiralformet i cochlea (figur 5C).
Figur 1: Cochleas kirurgiske position og overfladeprojektion. Den bedøvede gris var i venstre sidestilling. Den hvide stiplede cirkel viser overfladeprojektionen af cochlea: 1 cm bag den bageste auricular sulcus på niveau med øreflippen. Skalastang = 2 cm. Klik her for at se en større version af denne figur.
Figur 2: Kortikal mastoidektomi. (A) Lav et postauricular snit og opdel det subkutane væv, parotidkirtlen og sternocleidomastoidmusklen for at udsætte overfladen af mastoidbenet. (B) Bor mastoiden ved overfladeprojektionen af cochlea på mastoidbenet. (C) Udsæt EAC og det lodrette segment af ansigtsnerven. (D) Bor knoglen omkring den bageste EAC for at afsløre ØK's hud. Skalastænger = (A) 1 cm, (B,C) 0,5 cm, (D) 0,1 cm. Forkortelse: EAC = ekstern auditiv kanal. Klik her for at se en større version af denne figur.
Figur 3: Eksponering af tympanonen. (A) Skub ØK's hud fremad, og udsæt tympanonen. Mellemørets vartegn, incus, stapes samt rundt om vinduesniche skal være tydeligt synlige. (B) Fjern den runde vinduesniche, og udsæt den runde vinduesmembran. (C) Indsæt intraoperative elektroder gennem den runde vinduesmembran. Skalastænger = (A) 0,5 cm, (B) 0,2 cm, (C) 0,1 cm. Forkortelse: EAC = ekstern auditiv kanal. Klik her for at se en større version af denne figur.
Figur 4: Telemetri af CI- og ECAP-resultaterne af 12 elektroder . (A) Integritetstest af CI. (B) Impedans test på elektroder. C) ECAP-resultater af alle 12 elektroder. Forkortelser: CI = cochlear implantat; ECAP = fremkaldt sammensat handlingspotentiale. Klik her for at se en større version af denne figur.
Figur 5: Postoperativ CT 3D-rekonstruktion af elektroder (Elektroder af Concerto F28). (A) Elektrodearrayet er viklet i cochleaens basale drejning. (B) Elektroderne gengives i grønt. (C) 3D-rekonstruktion viser, at elektrodearrayet er spiralformet i cochlea. Skalastang = 10 mm. Klik her for at se en større version af denne figur.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Omkring 15% af verdens befolkning har en vis grad af høretab, og over 5% har invaliderende høretab21. CI-behandling er den mest effektive behandling til både voksne og pædiatriske patienter med alvorligt og dybtgående sensorineuralt høretab. Som den første succesfulde implanterbare kranienervestimulator har CI'er i løbet af de sidste 2 årtier tilbudt tusindvis af mennesker med høretab muligheden for at vende tilbage til lydens verden og (gen)integrere sig i det almindelige samfund. Selvom CI'er nu er meget forskellige fra deres oprindelige udseende og funktion, mangler CI-forskning stadig en stor dyremodel, der ligner mennesker. En økonomisk og tilgængelig model med store dyr ville give vigtige elektrofysiologiske og histopatologiske oplysninger, som ikke er lette eller etiske at få direkte fra mennesker.
Flere bioelektriske behandlinger afhængigt af CI undersøges i øjeblikket. Guo et al.22 fandt ud af, at elektrisk-akustisk stimulering via et CI kunne fremme neurale stamceller til at sprede sig og differentiere sig i neuroner. Desuden, flere faktorer såsom væksthormon23, gliacellelinjeafledt neurotrofisk faktor (GDNF)24, og hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF)25 har vist sig at fremme neuritforlængelse eller øge overlevelsesraten for SGN'er. Disse resultater kan give håb til patienter med SGN-degeneration, som måske ikke har gavn af CI-brug.
Ikke desto mindre udføres den lovende forskning, der kan forbedre CI-ydeevnen nævnt ovenfor, in vitro eller på smådyrsmodeller. Forsøg skal udføres på store dyremodeller, før de udføres på levende mennesker. Således viser protokollen, der er beskrevet heri, hvordan man udfører cochlear-implantation i en Bama-minigris. Den store fordel ved at bruge denne dyremodel er, at de samme enheder kan studeres hos dyr, som bruges hos mennesker, dvs. enhederne eller doserne behøver ikke skaleres op eller ned.
I modsætning til cochlear-implantation hos marsvin eller mus, hvor generel anæstesi hos et spontant vejrtrækningsdyr er tilstrækkeligt, svarer cochlear-implantation i Bama-minigrise til den hos mennesker med hensyn til driftstid og protokoller. Tiletamin og zolazepam blev injiceret intramuskulært med en dosis på 10-15 mg/kg. Efter den vellykkede induktion af anæstesi var endotracheal intubation og ventilatorassisteret respiration med isofluoran afgørende for at sikre dybden af anæstesi intraoperativt.
Der er to vigtige trin til at eksponere det runde vindue med succes. Den første er dyrets position under operationen. Placering af en pude under dyrets hals i lateral position hjælper med at tydeligt udsætte mastoidbenet. Den anden er at bestemme cochleaens fremspringsområde på overfladen af mastoiden, som er placeret 1 cm bag den bageste auricular sulcus på niveau med øreflippen (figur 1). Boring af mastoiden på dette sted giver nem adgang til EAC og ansigtsnerven.
To vigtige anatomiske vartegn, EAC og det lodrette segment af ansigtsnerven, er nyttige til at identificere mellemøret. Ansigtsnerven fremstår rødlig eller bleg, mens ØK's hud fremstår blålig (figur 2D). Man skal fjerne den bageste benede EAC og forsigtigt skubbe huden på EAC fremad for at afsløre tympanonen. Den runde vinduesniche beskytter den runde vinduesmembran (figur 3A). Fjernelse af nichen med en boremaskine udsætter membranen (figur 3B). Ansigtsnerven kan blokere den runde vinduesmembran, i hvilket tilfælde ansigtsnerven skal skæres for at udsætte membranen. At skære ansigtsnerven resulterer i massiv blødning og skjuler det kirurgiske syn. Bipolar koagulation bør bruges til at stoppe blødning. I modsætning til cochlear-implantationskirurgi hos mennesker, hvor implantatet er fastgjort i en knoglerille på kraniet, fastgjorde vi implantatet i en muskellomme, fordi kraniet på en minigris er tyndere end et menneskes. Fastgørelse af modtageren på toppen af kraniet bør undgå skader på grund af kollision på begge sider, fordi grise ofte gnider deres bur med siderne af hovedet.
Den procedure, der er beskrevet heri, kan anvendes til forskning i nye typer arrays og i bioterapi og genterapi kombineret med CI. På grund af den normale hørelse hos de grise, der anvendes i denne forskning, er det vanskeligt at observere de postoperative reaktioner på lyd (f.eks. En fløjte til mad). Som et emne for fremtidig forskning sigter vi mod at etablere en række metoder til at observere grisenes reaktioner på lyd transmitteret af CI.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen interessekonflikter.
Acknowledgments
Denne undersøgelse blev finansieret af tilskud fra National Natural Science Foundation of China (nr. 81970890) og Chongqing Scientific Research Institution Performance incitamentsprojekt (nr. 19540). Vi takker Anandhan Dhanasingh og Zhi Shu fra MED-EL-virksomheden for deres støtte.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 0.5 mm diamond burr | |||
| 1 mm diamond burr | |||
| 5 mm diamond burr | |||
| 2-0 suture silk | |||
| 3D Slicer image computing platform | 3D reconstruction of CT image | ||
| Alcohol | |||
| Bipolar cautery | |||
| Bipolar electrocoagulation | Stop bleeding | ||
| CI designed for human use (CONCERTO FLEX28) | MED-EL | Concerto F28 | |
| Dressing forceps | |||
| ECG monitor | |||
| Iodine tincture | |||
| Isoflurane | 3.6 mL/h | ||
| Laryngoscope | |||
| MAESTRO Software | MED-EL | Measure ECAP responses | |
| Micro forceps | |||
| Micro spatula | |||
| Mosquito forceps | |||
| Needle holder | |||
| Needle probe | |||
| Negative pressure suction device | |||
| Otological surgical instruments | |||
| Respiratory Anesthesia Machine | |||
| Scalpel with blade No. 15 | |||
| Scissors | |||
| Shaver | |||
| Stimulation device (MAX Programming Interface) | MED-EL | Measure ECAP responses | |
| Surgery microscope | Leica | ||
| Surgical drill | |||
| Surgical Power Device | |||
| Tiletamine and zolazepan | 10-15 mg/kg | ||
| Tissue forceps | |||
| Trachea cannula |
References
- World Health Organization. World report on hearing. World Health Organization. , Geneva, Switzerland. Available from: https://www.who.int/publications/i/item/world-report-on-hearing (2021).
- Lee, S. Y., et al. Natural course of residual hearing preservation with a slim, modiolar cochlear implant electrode array. American Journal of Otolaryngology. 43 (2), 103382 (2022).
- Lorens, A., et al. Binaural advantages in using a cochlear implant for adults with profound unilateral hearing loss. Acta Oto-Laryngologica. 139 (2), 153-161 (2019).
- Lally, J. W., Adams, J. K., Wilkerson, B. J. The use of cochlear implantation in the elderly. Current Opinion in Otolaryngology & Head and Neck Surgery. 27 (5), 387-391 (2019).
- Rhodes, R. M., Tsai Do, B. S.
- Colesa, D. J., et al. Development of a chronically-implanted mouse model for studies of cochlear health and implant function. Hearing Research. 404, 108216 (2021).
- Toulemonde, P., et al. Evaluation of the efficacy of dexamethasone-eluting electrode array on the post-implant cochlear fibrotic reaction by three-dimensional immunofluorescence analysis in Mongolian gerbil cochlea. Journal of Clinic Medicine. 10 (15), 3315 (2021).
- King, J., Shehu, I., Roland, J. T., Svirsky, M. A., Froemke, R. C. A physiological and behavioral system for hearing restoration with cochlear implants. Journal of Neurophysiology. 116 (2), 844-858 (2016).
- Chen, M., Min, S., Zhang, C., Hu, X., Li, S. Using extracochlear multichannel electrical stimulation to relieve tinnitus and reverse tinnitus-related auditory-somatosensory plasticity in the cochlear nucleus. Neuromodulation. , (2021).
- Yi, H., et al. Miniature pigs: A large animal model of cochlear implantation. American Journal of Translational Research. 8 (12), 5494-5502 (2016).
- Vollmer, M., Beitel, R. E., Schreiner, C. E., Leake, P. A. Passive stimulation and behavioral training differentially transform temporal processing in the inferior colliculus and primary auditory cortex. Journal of Neurophysiology. 117 (1), 47-64 (2017).
- Sunwoo, W., Delgutte, B., Chung, Y. Chronic bilateral cochlear implant stimulation partially restores neural binaural sensitivity in neonatally-deaf rabbits. The Journal of Neuroscience. 41 (16), 3651-3664 (2021).
- Mantokoudis, G., et al. Lamb temporal bone as a surgical training model of round window cochlear implant electrode insertion. Otology & Neurotology. 37 (1), 52-56 (2016).
- de Abajo, J., et al. Effects of implantation and reimplantation of cochlear implant electrodes in an in vivo animal experimental model (Macaca fascicularis). Ear and Hearing. 38 (1), 57-68 (2017).
- Johnson, L. A., Della Santina, C. C., Wang, X. Temporal bone characterization and cochlear implant feasibility in the common marmoset (Callithrix jacchus). Hearing Research. 290 (1-2), 37-44 (2012).
- Yin, P., Li, S., Li, X. J., Yang, W. New pathogenic insights from large animal models of neurodegenerative diseases. Protein & Cell. , (2022).
- Yu, S. M., Wang, C. W., Zhao, D. M., Zhang, Q. C., Pei, D. Z. Raising and pathogen purification of Chinese experimental mini-pig. Laboratory Animal Science and Administration. 20, 44-46 (2003).
- Guo, W., et al. The morphology and electrophysiology of the cochlea of the miniature pig. The Anatomical Record. 298 (3), 494-500 (2015).
- Christov, F., et al. Electric compound action potentials (ECAPs) and impedances in an open and closed operative site during cochlear implantation. Cochlear Implants International. 20 (1), 23-30 (2019).
- Zhong, L. L., et al. Inner ear structure of miniature pigs measured by multi-planar reconstruction techniques. American Journal of Translational Research. 10 (3), 709-717 (2018).
- The Lancet. Hearing loss: An important global health concern. The Lancet. 387 (10036), 2351 (2016).
- Guo, R., et al. Cochlear implant-based electric-acoustic stimulation modulates neural stem cell-derived neural regeneration. Journal of Materials Chemistry B. 9 (37), 7793-7804 (2021).
- Gabrielpillai, J., Geissler, C., Stock, B., Stöver, T., Diensthuber, M. Growth hormone promotes neurite growth of spiral ganglion neurons. Neuroreport. 29 (8), 637-642 (2018).
- Li, H., et al. Guided growth of auditory neurons: Bioactive particles towards gapless neural - electrode interface. Biomaterials. 122, 1-9 (2017).
- Wille, I., et al. Development of neuronal guidance fibers for stimulating electrodes: Basic construction and delivery of a growth factor. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. 10, 776890 (2022).
