Summary
Les porcs miniatures (mini-porcs) sont un modèle animal idéal pour la recherche sur les implants cochléaires. La chirurgie d’implantation cochléaire chez les mini-porcs peut être utilisée pour fournir des preuves initiales de la sécurité et de la performance potentielle de nouveaux réseaux d’électrodes et d’approches chirurgicales dans un système vivant similaire aux êtres humains.
Abstract
Les implants cochléaires (IC) sont la méthode la plus efficace pour traiter les personnes atteintes d’une perte auditive neurosensorielle sévère à profonde. Bien que les IC soient utilisés dans le monde entier, il n’existe pas de modèle standard pour étudier l’électrophysiologie et l’histopathologie chez les patients ou les modèles animaux avec un IC ou pour évaluer de nouveaux modèles de réseaux d’électrodes. Un grand modèle animal avec des caractéristiques de cochlée similaires à celles des humains peut fournir une plate-forme de recherche et d’évaluation pour les réseaux avancés et modifiés avant leur utilisation chez l’homme.
À cette fin, nous avons établi des méthodes d’IC standard avec des mini-porcs Bama, dont l’anatomie de l’oreille interne est très similaire à celle des humains. Des réseaux conçus pour l’usage humain ont été implantés dans la mini cochlée porcine à travers une membrane de fenêtre ronde, et une approche chirurgicale similaire à celle utilisée pour les receveurs humains d’IC a suivi. L’insertion du réseau a été suivie de mesures du potentiel d’action du composé évoqué (ECAP) pour évaluer la fonction du nerf auditif. Cette étude décrit la préparation de l’animal, les étapes chirurgicales, l’insertion en réseau et les mesures électrophysiologiques peropératoires.
Les résultats ont indiqué que le même IC utilisé pour les humains pouvait être facilement implanté chez des mini-porcs via une approche chirurgicale standardisée et donnait des résultats électrophysiologiques similaires à ceux mesurés chez les receveurs d’IC humains. Les mini-porcs pourraient être un modèle animal précieux pour fournir des preuves initiales de la sécurité et de la performance potentielle de nouveaux réseaux d’électrodes et d’approches chirurgicales avant de les appliquer à des êtres humains.
Introduction
Selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), plus de 1 milliard de personnes risquent de souffrir de perte auditive dans le monde, et on estime que, d’ici 2050, une personne sur quatre souffrira d’une perte auditive1. Au cours des 2 dernières décennies, les IC ont été l’intervention la plus efficace pour les personnes atteintes d’une perte auditive neurosensorielle sévère et profonde (SNHL) permanente. Un IC convertit les signaux physiques du son en signaux bioélectriques qui stimulent les neurones ganglionnaires en spirale (SGN), en contournant les cellules ciliées. Au fil du temps, les indications d’un IC ont été élargies de sorte qu’elles incluent maintenant les personnes ayant une audition résiduelle, une perte auditive unilatérale et les personnes très âgées ou jeunes 2,3,4. Pendant ce temps, des CI totalement implantables et des réseaux avancés ont été développés5. Il n’existe cependant pas de modèle de grand animal économiquement réalisable pour étudier l’électrophysiologie et l’histopathologie de l’oreille interne avec un IC. Cette absence d’un grand modèle animal limite la recherche visant à améliorer les IC et à mieux comprendre l’impact électrophysiologique des IC sur l’oreille interne.
Plusieurs modèles animaux de rongeurs ont été appliqués dans la recherche sur l’IC, tels que la souris6, la gerbille7, le rat8 et le cobaye9; Cependant, les caractéristiques de la morphologie et des réponses électrophysiologiques sont différentes de celles de l’homme. Les structures cochléaires des modèles animaux traditionnellement utilisés pour les études IC, tels que les chats, les cobayes et d’autres animaux, diffèrent considérablement de celles des structures cochléaires humaines10. Bien que l’insertion de réseaux ait été effectuée sur des chats11 et des lapins12, en raison de leurs cochlées plus petites, cela a été fait avec des réseaux qui n’ont pas été conçus pour être utilisés chez l’homme. Plusieurs grands modèles animaux ont également été explorés pour l’IC. Les agneaux sont bien adaptés comme modèle d’entraînement pour l’implantation cochléaire atraumatique, mais la plus petite taille de la cochlée rend impossible l’insertion complète13. Les primates pourraient être les animaux les plus appropriés pour la recherche sur les IC en raison de leur similitude anatomique avec les humains14,15; Cependant, la maturité sexuelle des singes est retardée (4-5 ans), la période de gestation peut aller jusqu’à environ 165 jours et chaque femelle ne produit généralement qu’une seule progéniture par an16. Ces raisons, et le coût élevé, entravent l’application extensive des primates dans la recherche sur les IC.
En revanche, les porcs atteignent la maturité sexuelle entre 5 et 8 mois et ont une période de gestation de ~ 114 jours, ce qui rend les porcs plus accessibles pour la recherche sur les IC en tant que modèle animal de grande taille16. Les mini-porcs Bama (mini-porcs) sont issus d’une espèce de porc de petite taille en Chine en 1985, dont le bagage génétique est bien compris. Ils se caractérisent par une petite taille inhérente, une maturité sexuelle précoce, une reproduction rapide et une facilité de prise en charge17. Le mini-cochon est un modèle idéal pour l’otologie et l’audiologie en raison de sa similitude avec les humains en morphologie et en électrophysiologie18. La longueur de scala tympani d’un mini-cochon Bama est de 38,58 mm, ce qui est proche de la longueur de 36 mm chez l’homme10. La cochlée mini-porc a 3,5 tours, ce qui est similaire aux 2,5-3 tours observés chez l’homme10. En plus de la morphologie, l’électrophysiologie des mini-porcs Bama est également très similaire à celle des humains18. Par conséquent, dans la présente étude, nous avons inséré des réseaux conçus pour l’usage humain dans la cochlée mini-porc via la membrane de fenêtre ronde et avons suivi une approche chirurgicale similaire à celle utilisée chez les receveurs humains d’IC. Des mesures ECAP peropératoires ont été appliquées pour évaluer la procédure. Le processus que nous décrivons ici pourrait être utilisé à la fois pour la recherche translationnelle préclinique associée aux IC et comme plate-forme pour la formation des résidents.
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Protocol
Toutes les procédures et chirurgies animales ont été effectuées conformément aux directives du Comité d’éthique de l’Hôpital général de l’APL et ont été approuvées.
1. Anesthésie et préparation chirurgicale
- Injectez au porc (mâle, 2 mois, 5 kg) musculairement avec de la tilétamine et du zolazépam avec une dose de 10-15 mg / kg et intuber avec un tube endotrachéal français 5.5. Maintenir l’anesthésie par respiration assistée par ventilateur avec inhalation d’isofluorane. Surveillez la saturation en oxygène (>90%), la respiration (15-20 / min) et la fréquence cardiaque (60-120 battements / min) à l’aide de la pince d’oxymétrie de pouls d’un moniteur ECG, qui est connecté à la langue du porc.
- Placez le mini-porc en position latérale gauche (lorsque le côté droit doit être implanté) sur un coussin chauffant à régulation thermostatique pour éviter l’hypothermie. Confirmez que le porc est anesthésié adéquatement à l’aide de divers stimuli. Assurez-vous de l’absence de toute réponse (p. ex., réflexe de pincement des orteils). Appliquez une pommade lacrymale artificielle sur les yeux du miniporc pour empêcher la cornée de sécher. Gardez les yeux fermés à l’aide d’un timbre médical.
- Rasez la zone chirurgicale autour du lobe de l’oreille, en la maintenant de 10 cm de diamètre (Figure 1) et désinfectez-la avec trois écouvillons alternés d’iode et d’alcool dans un mouvement circulaire du centre vers l’extérieur. Couvrez la zone chirurgicale avec des champs chirurgicaux stériles.
- Couvrez le microscope avec un manchon en plastique stérile et retirez les parties recouvrant les oculaires et l’objectif.
2. Intervention chirurgicale
- Localisez le site de projection de surface de la cochlée à 1 cm derrière le sillon auriculaire postérieur au niveau du lobe de l’oreille. Faites une incision postauriculaire d’environ 5 cm de long avec le site de projection comme centre à l’aide d’un scalpel #15. Diviser le tissu sous-cutané, la glande parotide et le muscle sternocléidomastoïdien avec des micro-ciseaux pour exposer la surface de l’os mastoïdien (Figure 2A). Utilisez la cautérisation bipolaire lorsque nécessaire pour minimiser les saignements.
- Mastoïdectomie corticale
- Percer la mastoïde à la projection superficielle de la cochlée sur l’os mastoïdien (Figure 2B) jusqu’au conduit auditif externe (CAE), qui est dense et bleu pâle (Figure 2C). Veillez à ne pas endommager le segment vertical pâle ou rougeâtre du nerf facial dorsal à l’EAC pour éviter les saignements (Figure 2C).
REMARQUE: Si le nerf facial est endommagé, la cautérisation bipolaire est un bon choix pour arrêter le saignement.
- Percer la mastoïde à la projection superficielle de la cochlée sur l’os mastoïdien (Figure 2B) jusqu’au conduit auditif externe (CAE), qui est dense et bleu pâle (Figure 2C). Veillez à ne pas endommager le segment vertical pâle ou rougeâtre du nerf facial dorsal à l’EAC pour éviter les saignements (Figure 2C).
- Exposez le tympan en forant l’os entourant l’EAC osseux postérieur (figure 2D). Séparez la peau de l’EAC et du nerf facial avec une aiguille hypodermique pour éviter d’endommager le nerf facial. Repoussez délicatement la peau de l’EAC pour exposer le tympan (y compris la chaîne ossiculaire) et la niche de fenêtre ronde (figure 3A).
- Exposez la membrane ronde de la fenêtre. Retirez la niche de fenêtre ronde à l’aide d’une petite bavure diamantée et maintenez une irrigation par aspiration continue pour exposer le tour basal de la cochlée et la membrane ronde de la fenêtre (figure 3B).
- Réparez le package du récepteur. Séparez le muscle pariétal crânien pour former une poche juste assez grande pour le récepteur. Placez l’emballage récepteur interne dans la poche musculaire et fixez-le avec une suture de fixation.
- Insérez le réseau d’électrodes, qui est relié à un récepteur fixé dans une poche musculaire, en ouvrant la membrane de la fenêtre ronde avec un couteau microchirurgical tranchant et en insérant le réseau à l’aide de micro-pinces lentement, régulièrement et continuellement par rapport au modiolus de la cochlée (Figure 3C). Suturer l’incision chirurgicale avec une suture résorbable 2-0.
- Mesures ECAP
REMARQUE: La configuration est composée d’un PC avec le logiciel MAESTRO connecté à l’implant cochléaire (IC) du patient via le dispositif de stimulation (interface de programmation MAX) et la bobine CI.- Connectez magnétiquement la bobine CI au récepteur CI à travers la peau. Confirmer l’intégrité de l’IC et vérifier l’impédance de l’électrode pour tous les canaux avant les mesures ECAP à l’aide de la fonction de télémétrie de l’IC, qui est effectuée automatiquement par MAESTRO Software (Figure 4A,B).
- Effectuer les mesures ECAP comme décrit précédemment19. Sélectionnez le module ECAP, choisissez les 12 électrodes pour la stimulation et attendez que les tests ECAP des électrodes soient terminés. Voir le tableau des matériaux pour le logiciel et le dispositif de stimulation utilisés pour mesurer les réponses ECAP. Stimuler les 12 électrodes pour les mesures ECAP à l’aide de stimuli biphasiques d’une durée de phase de 30 μs, avec un paradigme de polarité alternative, avec une moyenne de plus de 25 itérations et un taux de stimulation de 45,1 impulsions/s.
3. Soins postopératoires
- Continuez à surveiller le mini-cochon pour éviter les dommages dus à un mouvement inconscient jusqu’à ce qu’il ait repris suffisamment conscience pour maintenir la position couchée sternale. Placez le minicochon sur le coussin chauffant à régulation thermostatique pour éviter l’hypothermie.
- Replacez le mini-cochon seul dans sa cage familiale.
- Injectez des antibiotiques pour prévenir l’infection postopératoire pendant 7 jours.
- Vérifiez le mini-porc pour détecter les symptômes de blessures vestibulaires telles que le nystagmus, les cercles ou le retournement.
4. TDM postopératoire
- Administrer une injection intramusculaire de pentobarbital sodique à 3% 1 ml / kg et 0,1 ml / kg de sulforaphane au miniporc pour induire l’anesthésie. Utilisez une plaque chauffante à 37 °C pour la garder au chaud. Après 3 ou 5 minutes, un scanner peut être effectué.
- Pour confirmer la position correcte du réseau d’électrodes, narcotisez le mini-porc avec de la tilétamine et du zolazepam 1 semaine après l’opération. Effectuer le scanner et la reconstruction 3D20 à l’aide de la plateforme de calcul d’images 3D slicer (voir le tableau des matériaux). Importez les données DICOM du CT et effectuez le module de rendu de volume pour obtenir des images 3D de l’IC.
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Representative Results
L’intégrité (Figure 4A) et les impédances (Figure 4B) de l’IC ont été confirmées par MAESTRO Software. Les résultats ECAP ont montré que les 12 électrodes présentaient de bonnes réponses neuronales (Figure 4C), ce qui signifie que le réseau d’électrodes était bien attaché à l’axe cochléaire et stimulait le nerf auditif. La figure 5 montre des bobines d’électrodes 3D reconstruites postopératoires dans la cochlée droite. La matrice ne s’est pas repliée ni disloquée. Le réseau d’électrodes a été enroulé dans le tour basal de la cochlée (Figure 5A), et les électrodes sont rendues en vert (Figure 5B). La reconstruction 3D démontre que le réseau d’électrodes était enroulé en spirale dans la cochlée (Figure 5C).
Figure 1 : La position chirurgicale et la projection de surface de la cochlée. Le porc anesthésié était en position latérale gauche. Le cercle pointillé blanc montre la projection de surface de la cochlée : 1 cm derrière le sillon auriculaire postérieur au niveau du lobe de l’oreille. Barre d’échelle = 2 cm. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 2 : Mastoïdectomie corticale. (A) Faites une incision post-auriculaire et divisez le tissu sous-cutané, la glande parotide et le muscle sternocléidomastoïdien pour exposer la surface de l’os mastoïdien. (B) Percer la mastoïde à la projection superficielle de la cochlée sur l’os mastoïdien. (C) Exposer l’EAC et le segment vertical du nerf facial. (D) Percer l’os entourant l’EAC postérieur pour révéler la peau de l’EAC. Barres d’échelle = (A) 1 cm, (B,C) 0,5 cm, (D) 0,1 cm. Abréviation : EAC = conduit auditif externe. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 3 : Exposition du tympan. (A) Poussez la peau de l’EAC vers l’avant et exposez le tympan. Les repères de l’oreille moyenne, de l’incus, des étriers, ainsi que de la niche de la fenêtre, doivent être clairement visibles. (B) Retirez la niche de fenêtre ronde et exposez la membrane de la fenêtre ronde. (C) Insérez des électrodes peropératoires à travers la membrane de la fenêtre ronde. Barres d’échelle = (A) 0,5 cm, (B) 0,2 cm, (C) 0,1 cm. Abréviation : EAC = conduit auditif externe. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 4 : Télémétrie des résultats CI et ECAP de 12 électrodes. (A) Test d’intégrité de l’IC. B) Essais d’impédance sur électrodes. (C) Résultats ECAP des 12 électrodes. Abréviations : IC = implant cochléaire; ECAP = potentiel d’action composé évoqué. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 5 : Reconstruction postopératoire CT 3D d’électrodes (Electrodes du Concerto F28). (A) Le réseau d’électrodes est enroulé dans le tour basal de la cochlée. (B) Les électrodes sont rendues en vert. (C) La reconstruction 3D démontre que le réseau d’électrodes est enroulé en spirale dans la cochlée. Barre d’échelle = 10 mm. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
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Discussion
Environ 15 % de la population mondiale souffre d’une perte auditive d’un certain degré et plus de 5 % d’une perte auditive invalidante21. La fourniture d’IC est le traitement le plus efficace pour les patients adultes et pédiatriques présentant une perte auditive neurosensorielle sévère et profonde. En tant que premier stimulateur implantable réussi du nerf crânien, au cours des 2 dernières décennies, les IC ont offert à des milliers de personnes malentendantes la possibilité de retourner dans le monde du son et de (ré)intégrer la société en général. Même si les IC sont maintenant très différents de leur apparence et de leur fonction d’origine, la recherche sur les IC manque encore d’un grand modèle animal similaire à celui des humains. Un modèle de grand animal économique et accessible fournirait des informations électrophysiologiques et histopathologiques importantes qu’il n’est ni facile ni éthique d’obtenir directement des humains.
Plusieurs traitements bioélectriques dépendant de l’IC sont actuellement à l’étude. Guo et al.22 ont découvert que la stimulation électrique-acoustique via un IC pouvait favoriser la prolifération et la différenciation des cellules souches neurales en neurones. En outre, plusieurs facteurs tels que l’hormone de croissance23, le facteur neurotrophique dérivé de la lignée cellulaire gliale (GDNF)24 et le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF)25 ont été prouvés pour favoriser l’extension des neurites ou augmenter le taux de survie des SGN. Ces résultats peuvent donner de l’espoir aux patients atteints de dégénérescence SGN, qui pourraient ne pas bénéficier de l’utilisation de l’IC.
Néanmoins, les recherches prometteuses susceptibles d’améliorer les performances des IC mentionnées ci-dessus sont effectuées in vitro ou sur des modèles de petits animaux. Les expériences doivent être menées sur de grands modèles animaux avant de les mener sur des humains vivants. Ainsi, le protocole décrit ici démontre comment effectuer une implantation cochléaire chez un mini-cochon Bama. Le grand avantage de l’utilisation de ce modèle animal est que les mêmes dispositifs peuvent être étudiés chez les animaux que ceux utilisés chez l’homme, c’est-à-dire que les dispositifs ou les dosages n’ont pas besoin d’être augmentés ou réduits.
Contrairement à l’implantation cochléaire chez les cobayes ou les souris, où une anesthésie générale chez un animal respirant spontanément est suffisante, l’implantation cochléaire chez les mini-porcs Bama est similaire à celle chez l’homme en termes de temps d’opération et de protocoles. La tilétamine et le zolazépam ont été injectés par voie intramusculaire avec une dose de 10-15 mg / kg. Après l’induction réussie de l’anesthésie, l’intubation endotrachéale et la respiration assistée par ventilateur avec de l’isofluorane étaient essentielles pour assurer la profondeur de l’anesthésie en peropératoire.
Il y a deux étapes clés pour exposer avec succès la fenêtre ronde. Le premier est la position de l’animal pendant la chirurgie. Placer un coussin sous le cou de l’animal en position latérale aide à exposer clairement l’os mastoïdien. La seconde consiste à déterminer la zone de projection de la cochlée à la surface de la mastoïde, située à 1 cm derrière le sillon auriculaire postérieur au niveau du lobe de l’oreille (Figure 1). Le forage de la mastoïde sur ce site permet un accès facile à l’EAC et au nerf facial.
Deux repères anatomiques importants, l’EAC et le segment vertical du nerf facial, sont utiles pour identifier l’oreille moyenne. Le nerf facial apparaît rougeâtre ou pâle, tandis que la peau de l’EAC apparaît bleuâtre (Figure 2D). Il faut enlever l’EAC osseux postérieur et pousser soigneusement la peau de l’EAC vers l’avant pour révéler le tympan. La niche de fenêtre ronde abrite la membrane de la fenêtre ronde (figure 3A). Le retrait de la niche à l’aide d’une perceuse expose la membrane (figure 3B). Le nerf facial peut bloquer la membrane ronde de la fenêtre, auquel cas le nerf facial doit être coupé pour exposer la membrane. La coupe du nerf facial entraîne des saignements massifs et obscurcit la vue chirurgicale. La coagulation bipolaire doit être utilisée pour arrêter le saignement. Contrairement à la chirurgie d’implantation cochléaire chez l’homme, dans laquelle l’implant est fixé dans une rainure osseuse sur le crâne, nous avons fixé l’implant dans une poche musculaire car le crâne d’un mini-cochon est plus mince que celui d’un humain. La fixation du récepteur sur le dessus du crâne devrait éviter les dommages dus à une collision des deux côtés, car les porcs frottent souvent leur cage avec les côtés de leur tête.
La procédure décrite ici pourrait être appliquée à la recherche sur de nouveaux types de réseaux et sur la biothérapie et la thérapie génique combinées à l’IC. En raison de l’audition normale des porcs utilisés dans cette recherche, il est difficile d’observer les réponses postopératoires au son (p. ex. un sifflet pour la nourriture). Comme sujet de recherche future, nous visons à établir une série de méthodes pour observer les réponses des porcs au son transmis par l’IC.
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Disclosures
Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts.
Acknowledgments
Cette étude a été financée par des subventions de la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (n° 81970890) et du projet d’incitation à la performance de l’Institut de recherche scientifique de Chongqing (n° 19540). Nous remercions Anandhan Dhanasingh et Zhi Shu de la société MED-EL pour leur soutien.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 0.5 mm diamond burr | |||
| 1 mm diamond burr | |||
| 5 mm diamond burr | |||
| 2-0 suture silk | |||
| 3D Slicer image computing platform | 3D reconstruction of CT image | ||
| Alcohol | |||
| Bipolar cautery | |||
| Bipolar electrocoagulation | Stop bleeding | ||
| CI designed for human use (CONCERTO FLEX28) | MED-EL | Concerto F28 | |
| Dressing forceps | |||
| ECG monitor | |||
| Iodine tincture | |||
| Isoflurane | 3.6 mL/h | ||
| Laryngoscope | |||
| MAESTRO Software | MED-EL | Measure ECAP responses | |
| Micro forceps | |||
| Micro spatula | |||
| Mosquito forceps | |||
| Needle holder | |||
| Needle probe | |||
| Negative pressure suction device | |||
| Otological surgical instruments | |||
| Respiratory Anesthesia Machine | |||
| Scalpel with blade No. 15 | |||
| Scissors | |||
| Shaver | |||
| Stimulation device (MAX Programming Interface) | MED-EL | Measure ECAP responses | |
| Surgery microscope | Leica | ||
| Surgical drill | |||
| Surgical Power Device | |||
| Tiletamine and zolazepan | 10-15 mg/kg | ||
| Tissue forceps | |||
| Trachea cannula |
References
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