Summary
I maiali in miniatura (mini-maiali) sono un modello animale di grandi dimensioni ideale per la ricerca sugli impianti cocleari. La chirurgia di impianto cocleare nei mini-maiali può essere utilizzata per fornire prove iniziali della sicurezza e delle potenziali prestazioni di nuovi array di elettrodi e approcci chirurgici in un sistema vivente simile agli esseri umani.
Abstract
Gli impianti cocleari (CI) sono il metodo più efficace per trattare le persone con perdita dell'udito neurosensoriale da grave a profonda. Sebbene gli IC siano utilizzati in tutto il mondo, non esiste un modello standard per studiare l'elettrofisiologia e l'istopatologia in pazienti o modelli animali con un IC o per valutare nuovi modelli di array di elettrodi. Un grande modello animale con caratteristiche di coclea simili a quelle degli esseri umani può fornire una piattaforma di ricerca e valutazione per array avanzati e modificati prima del loro uso negli esseri umani.
A tal fine, abbiamo stabilito metodi CI standard con mini-maiali Bama, la cui anatomia dell'orecchio interno è molto simile a quella degli esseri umani. Gli array progettati per uso umano sono stati impiantati nella coclea del mini maiale attraverso una membrana a finestra rotonda e ha seguito un approccio chirurgico simile a quello utilizzato per i riceventi di IC umani. L'inserimento dell'array è stato seguito da misurazioni del potenziale d'azione composto evocato (ECAP) per valutare la funzione del nervo uditivo. Questo studio descrive la preparazione dell'animale, le fasi chirurgiche, l'inserimento dell'array e le misurazioni elettrofisiologiche intraoperatorie.
I risultati hanno indicato che lo stesso CI utilizzato per gli esseri umani potrebbe essere facilmente impiantato nei mini-maiali attraverso un approccio chirurgico standardizzato e ha prodotto risultati elettrofisiologici simili a quelli misurati nei riceventi umani di IC. I mini-maiali potrebbero essere un prezioso modello animale per fornire prove iniziali della sicurezza e delle potenziali prestazioni di nuovi array di elettrodi e approcci chirurgici prima di applicarli agli esseri umani.
Introduction
Secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), oltre 1 miliardo di persone sono a rischio di perdita dell'udito a livello globale e si stima che, entro il 2050, una persona su quattro soffrirà di perdita dell'udito1. Negli ultimi 2 decenni, gli IC sono stati l'intervento più efficace per le persone con perdita permanente dell'udito neurosensoriale grave e profonda (SNHL). Un CI converte i segnali fisici del suono in segnali bioelettrici che stimolano i neuroni gangliari a spirale (SGN), bypassando le cellule ciliate. Nel corso del tempo, le indicazioni per un IC sono state ampliate in modo che ora includano persone con udito residuo, perdita dell'udito unilaterale e persone molto anziane o giovani 2,3,4. Nel frattempo, sono stati sviluppati CI totalmente impiantabili e array avanzati5. Non esiste, tuttavia, un modello animale di grandi dimensioni economicamente fattibile per studiare l'elettrofisiologia e l'istopatologia dell'orecchio interno con un IC. Questa mancanza di un grande modello animale limita la ricerca che cerca di migliorare i CI e ottenere informazioni sull'impatto elettrofisiologico dei CI sull'orecchio interno.
Diversi modelli animali di roditori sono stati applicati nella ricerca IC, come il topo6, il gerbillo7, il ratto8 e la cavia9; Tuttavia, le caratteristiche della morfologia e delle risposte elettrofisiologiche sono diverse da quelle dell'uomo. Le strutture cocleari dei modelli animali tradizionalmente utilizzati per gli studi sull'IC, come gatti, porcellini d'India e altri animali, differiscono notevolmente da quelle delle strutture cocleari umane10. Sebbene l'inserimento dell'array sia stato condotto sui gatti11 e sui conigli12, a causa delle loro coclee più piccole, questo è stato fatto con array che non sono stati progettati per l'uso negli esseri umani. Diversi modelli animali di grandi dimensioni sono stati esplorati anche per CI. Gli agnelli sono adatti come modello di addestramento per l'impianto cocleare atraumatico, ma le dimensioni ridotte della coclea rendono impossibile l'inserimento completo dell'array13. I primati potrebbero essere gli animali più adatti per la ricerca sull'IC a causa della loro somiglianza anatomica con gli esseri umani14,15; Tuttavia, la maturità sessuale delle scimmie è ritardata (4-5 anni), il periodo di gestazione è fino a circa 165 giorni e ogni femmina di solito produce solo una prole all'anno16. Queste ragioni, e il costo costoso, ostacolano l'ampia applicazione dei primati nella ricerca IC.
Al contrario, i suini raggiungono la maturità sessuale a 5-8 mesi e hanno un periodo di gestazione di ~ 114 giorni, rendendo i suini più accessibili per la ricerca CI come un grande modello animale16. I mini maiali Bama (mini-maiali) hanno avuto origine da una specie di maiale di piccole dimensioni in Cina nel 1985, il cui background genetico è ben compreso. Sono caratterizzati da piccole dimensioni intrinseche, maturità sessuale precoce, riproduzione rapida e facilità di gestione17. Il mini-maiale è un modello ideale per l'otologia e l'audiologia a causa della sua somiglianza con gli esseri umani nella morfologia e nell'elettrofisiologia18. La lunghezza dei timpani di scala di un mini-maiale Bama è di 38,58 mm, che è vicina alla lunghezza di 36 mm nell'uomo10. La coclea mini-maiale ha 3,5 giri, che è simile ai 2,5-3 giri osservati negli esseri umani10. Oltre alla morfologia, anche l'elettrofisiologia dei mini-maiali Bama è molto simile a quella degli esseri umani18. Pertanto, nel presente studio, abbiamo inserito array progettati per uso umano nella coclea mini-maiale attraverso la membrana a finestra rotonda e abbiamo seguito un approccio chirurgico simile a quello utilizzato nei riceventi umani di IC. Le misurazioni ECAP intraoperatorie sono state applicate per valutare la procedura. Il processo che descriviamo qui potrebbe essere utilizzato sia per la ricerca traslazionale preclinica associata agli IC sia come piattaforma per la formazione dei residenti.
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Protocol
Tutte le procedure e gli interventi chirurgici sugli animali sono stati condotti secondo le linee guida del Comitato Etico dell'Ospedale Generale del PLA e sono stati approvati.
1. Anestesia e preparazione chirurgica
- Iniettare il maiale (maschio, 2 mesi, 5 kg) per via muscolare con tiletamina e zolazepam con un dosaggio di 10-15 mg/kg e intubarlo con un tubo endotracheale 5,5-francese. Mantenere l'anestesia mediante respirazione assistita da ventilatore con inalazione di isofluorano. Monitorare la saturazione di ossigeno (>90%), la respirazione (15-20 / min) e la frequenza cardiaca (60-120 battiti / min) utilizzando il morsetto per pulsossimetria di un monitor ECG, collegato alla lingua del maiale.
- Mettere il mini-maiale in posizione laterale sinistra (quando il lato destro deve essere impiantato) su una piastra riscaldante termostaticamente regolata per prevenire l'ipotermia. Confermare che il maiale è adeguatamente anestetizzato utilizzando vari stimoli. Assicurarsi l'assenza di tutte le risposte (ad esempio, il riflesso del pizzico della punta). Applicare un unguento lacrimale artificiale agli occhi del maialino per evitare che la cornea si asciughi. Tenere gli occhi chiusi usando un cerotto medico.
- Rasare l'area chirurgica intorno al lobo dell'orecchio, mantenendola di 10 cm di diametro (Figura 1) e disinfettarla con tre tamponi alternati di iodio e alcool con un movimento circolare dal centro verso l'esterno. Coprire l'area chirurgica con teli chirurgici sterili.
- Coprire il microscopio con una custodia di plastica sterile e rimuovere le parti che coprono gli oculari e l'obiettivo.
2. Procedura chirurgica
- Individuare il sito di proiezione superficiale della coclea 1 cm dietro il solco auricolare posteriore a livello del lobo dell'orecchio. Fai un'incisione postauricolare lunga circa 5 cm con il sito di proiezione come centro usando un bisturi #15. Dividere il tessuto sottocutaneo, la ghiandola parotide e il muscolo sternocleidomastoideo con micro-forbici per esporre la superficie dell'osso mastoideo (Figura 2A). Utilizzare cauterizzazione bipolare quando necessario per ridurre al minimo il sanguinamento.
- Mastoiectomia corticale
- Forare la mastoideo alla proiezione superficiale della coclea sull'osso mastoideo (Figura 2B) al canale uditivo esterno (EAC), che è denso e blu pallido (Figura 2C). Fare attenzione a non danneggiare il segmento verticale pallido o rossastro del nervo facciale dorsale all'EAC per evitare sanguinamento (Figura 2C).
NOTA: Se il nervo facciale è danneggiato, il cauterizzazione bipolare è una buona scelta per fermare il sanguinamento.
- Forare la mastoideo alla proiezione superficiale della coclea sull'osso mastoideo (Figura 2B) al canale uditivo esterno (EAC), che è denso e blu pallido (Figura 2C). Fare attenzione a non danneggiare il segmento verticale pallido o rossastro del nervo facciale dorsale all'EAC per evitare sanguinamento (Figura 2C).
- Esporre il timpano perforando l'osso che circonda l'EAC osseo posteriore (Figura 2D). Separare la pelle dell'EAC e il nervo facciale con un ago ipodermico per evitare di danneggiare il nervo facciale. Spingere con attenzione la pelle dell'EAC per esporre il timpano (compresa la catena ossiculare) e la nicchia rotonda della finestra (Figura 3A).
- Esporre la membrana rotonda della finestra. Rimuovere la nicchia rotonda della finestra con una piccola bava diamantata e mantenere l'irrigazione continua ad aspirazione per esporre la rotazione basale della coclea e della membrana della finestra rotonda (Figura 3B).
- Correggere il pacchetto del ricevitore. Separare il muscolo parietale cranico per formare una tasca abbastanza grande per il ricevitore. Posizionare il pacchetto ricevitore interno nella tasca muscolare e fissarlo con una sutura di fissaggio.
- Inserire l'array di elettrodi, che è collegato a un ricevitore fissato in una tasca muscolare, aprendo la membrana rotonda della finestra con un coltello microchirurgico affilato e inserendo l'array usando micro pinze lentamente, costantemente e continuamente in relazione al modiolo della coclea (Figura 3C). Suturare l'incisione chirurgica con una sutura assorbibile 2-0.
- Misurazioni ECAP
NOTA: Il setup è composto da un PC con Software MAESTRO collegato all'impianto cocleare (CI) del paziente attraverso il dispositivo di stimolazione (MAX Programming Interface) e la bobina CI.- Collegare magneticamente la bobina CI al ricevitore CI attraverso la pelle. Confermare l'integrità del CI e controllare l'impedenza dell'elettrodo per tutti i canali prima delle misurazioni ECAP utilizzando la funzione di telemetria del CI, che viene eseguita automaticamente dal software MAESTRO (Figura 4A,B).
- Effettuare le misurazioni ECAP come descritto in precedenza19. Selezionare il modulo ECAP, scegliere tutti i 12 elettrodi per la stimolazione e attendere il completamento dei test ECAP degli elettrodi. Vedere la tabella dei materiali per il software e il dispositivo di stimolazione utilizzati per misurare le risposte ECAP. Stimolare tutti i 12 elettrodi per le misurazioni ECAP utilizzando stimoli bifasici della durata di fase di 30 μs, con un paradigma a polarità alternata, con una media di oltre 25 iterazioni e una frequenza di stimolazione di 45,1 impulsi/s.
3. Cure postoperatorie
- Continua a monitorare il mini-maiale per evitare danni dovuti al movimento inconscio fino a quando non ha riacquistato sufficiente coscienza per mantenere la recumbency sternale. Metti il maialino sul termoforo termostatico per prevenire l'ipotermia.
- Rimetti il mini-maiale nella sua gabbia domestica da solo.
- Iniettare antibiotici per prevenire l'infezione postoperatoria per 7 giorni.
- Controllare il mini-maiale per i sintomi di lesioni vestibolari come nistagmo, cerchio o rotolamento.
4. TC postoperatoria
- Somministrare per via intramuscolare pentobarbital di sodio al 3% 1 ml/kg e 0,1 ml/kg di sulforafano a minipig per indurre l'anestesia. Utilizzare una piastra riscaldante a 37°C per mantenerla calda. Dopo 3 o 5 minuti, è possibile eseguire una scansione TC.
- Per confermare la corretta posizione dell'array di elettrodi, narcotizzare il mini-maiale con tiletamina e zolazepam 1 settimana dopo l'operazione. Eseguire la scansione CT e la ricostruzione 3D20 utilizzando la piattaforma di calcolo delle immagini dell'affettatrice 3D (vedere la tabella dei materiali). Importare i dati DICOM del CT ed eseguire il modulo di rendering del volume per ottenere immagini 3D del CI.
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Representative Results
L'integrità (Figura 4A) e le impedenze (Figura 4B) del CI sono state confermate da MAESTRO Software. I risultati dell'ECAP hanno mostrato che tutti e 12 gli elettrodi hanno dimostrato buone risposte neurali (Figura 4C), il che significa che l'array di elettrodi era ben attaccato all'asse cocleare e stimolava il nervo uditivo. La Figura 5 mostra le bobine di elettrodi ricostruite in 3D postoperatorie nella coclea destra. L'array non si è piegato o dislocato. L'array di elettrodi è stato arrotolato nella rotazione basale della coclea (Figura 5A) e gli elettrodi sono resi in verde (Figura 5B). La ricostruzione 3D dimostra che l'array di elettrodi è stato arrotolato a spirale nella coclea (Figura 5C).
Figura 1: La posizione chirurgica e la proiezione superficiale della coclea. Il maiale anestetizzato era in posizione laterale sinistra. Il cerchio tratteggiato bianco mostra la proiezione superficiale della coclea: 1 cm dietro il solco auricolare posteriore a livello del lobo dell'orecchio. Barra della scala = 2 cm. Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 2: Mastoectomia corticale. (A) Fare un'incisione postauricolare e dividere il tessuto sottocutaneo, la ghiandola parotide e il muscolo sternocleidomastoideo per esporre la superficie dell'osso mastoideo. (B) Forare la mastoideo alla proiezione superficiale della coclea sull'osso mastoideo. (C) Esporre l'EAC e il segmento verticale del nervo facciale. (D) Perforare l'osso che circonda l'EAC posteriore per rivelare la pelle dell'EAC. Barre della scala = (A) 1 cm, (B,C) 0,5 cm, (D) 0,1 cm. Abbreviazione: EAC = canale uditivo esterno. Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 3: Esposizione del timpano . (A) Spingere la pelle dell'EAC in avanti ed esporre il timpano. I punti di riferimento dell'orecchio medio, dell'incus, delle staffe e della nicchia della finestra devono essere chiaramente visibili. (B) Rimuovere la nicchia della finestra rotonda ed esporre la membrana della finestra rotonda. (C) Inserire elettrodi intraoperatori attraverso la membrana della finestra rotonda. Barre della scala = (A) 0,5 cm, (B) 0,2 cm, (C) 0,1 cm. Abbreviazione: EAC = canale uditivo esterno. Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 4: Telemetria dei risultati CI ed ECAP di 12 elettrodi . (A) Test di integrità dell'IC. (B) Prove di impedenza sugli elettrodi. (C) Risultati ECAP di tutti i 12 elettrodi. Abbreviazioni: CI = impianto cocleare; ECAP = potenziale d'azione composto evocato. Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 5: Ricostruzione 3D TC postoperatoria degli elettrodi (Elettrodi di Concerto F28). (A) L'array di elettrodi è arrotolato nella rotazione basale della coclea. (B) Gli elettrodi sono resi in verde. (C) La ricostruzione 3D dimostra che l'array di elettrodi è arrotolato a spirale nella coclea. Barra della scala = 10 mm. Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
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Discussion
Circa il 15% della popolazione mondiale ha un certo grado di perdita dell'udito e oltre il 5% ha una perdita dell'udito disabilitante21. La fornitura di IC è il trattamento più efficace sia per i pazienti adulti che pediatrici con ipoacusia neurosensoriale grave e profonda. Come primo stimolatore del nervo cranico impiantabile di successo, negli ultimi 2 decenni, gli IC hanno offerto a migliaia di persone con perdita dell'udito l'opportunità di tornare al mondo del suono e (re)integrarsi nella società tradizionale. Anche se i CI sono ora molto diversi dal loro aspetto e funzione originali, la ricerca CI manca ancora di un grande modello animale simile agli esseri umani. Un modello animale di grandi dimensioni economico e accessibile fornirebbe importanti informazioni elettrofisiologiche e istopatologiche che non è facile o etico ottenere direttamente dall'uomo.
Diversi trattamenti bioelettrici dipendenti dall'IC sono attualmente in fase di studio. Guo et al.22 hanno scoperto che la stimolazione elettrica-acustica tramite un CI potrebbe promuovere le cellule staminali neurali a proliferare e differenziarsi in neuroni. Inoltre, diversi fattori come l'ormone della crescita23, il fattore neurotrofico derivato dalla linea cellulare gliale (GDNF)24 e il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF)25 hanno dimostrato di promuovere l'estensione dei neuriti o aumentare il tasso di sopravvivenza degli SGN. Questi risultati possono dare speranza ai pazienti con degenerazione SGN, che potrebbero non trarre beneficio dall'uso di IC.
Tuttavia, la ricerca promettente che può migliorare le prestazioni di CI sopra menzionata viene eseguita in vitro o su piccoli modelli animali. Gli esperimenti devono essere condotti su modelli animali di grandi dimensioni prima di condurli su esseri umani viventi. Pertanto, il protocollo qui descritto dimostra come eseguire l'impianto cocleare in un mini-maiale Bama. Il grande vantaggio dell'utilizzo di questo modello animale è che gli stessi dispositivi possono essere studiati negli animali come vengono utilizzati negli esseri umani, cioè i dispositivi o i dosaggi non devono essere ridimensionati o diminuiti.
A differenza dell'impianto cocleare in porcellini d'India o topi, dove è sufficiente l'anestesia generale in un animale che respira spontaneamente, l'impianto cocleare nei mini-maiali Bama è simile a quello nell'uomo in termini di tempo operativo e protocolli. Tiletamina e zolazepam sono stati iniettati per via intramuscolare con un dosaggio di 10-15 mg / kg. Dopo il successo dell'induzione dell'anestesia, l'intubazione endotracheale e la respirazione assistita da ventilatore con isofluorano sono state essenziali per garantire la profondità dell'anestesia intraoperatoria.
Esistono due passaggi chiave per esporre correttamente la finestra rotonda. Il primo è la posizione dell'animale durante l'intervento chirurgico. Posizionare un cuscino sotto il collo dell'animale in posizione laterale aiuta a esporre chiaramente l'osso mastoideo. Il secondo è determinare l'area di proiezione della coclea sulla superficie della mastoide, che si trova 1 cm dietro il solco auricolare posteriore a livello del lobo dell'orecchio (Figura 1). La perforazione della mastoideo in questo sito consente un facile accesso all'EAC e al nervo facciale.
Due importanti punti di riferimento anatomici, l'EAC e il segmento verticale del nervo facciale, sono utili per identificare l'orecchio medio. Il nervo facciale appare rossastro o pallido, mentre la pelle dell'EAC appare bluastra (Figura 2D). Si dovrebbe rimuovere l'EAC osseo posteriore e spingere con attenzione la pelle dell'EAC in avanti per rivelare il timpano. La nicchia della finestra rotonda protegge la membrana della finestra rotonda (Figura 3A). La rimozione della nicchia con un trapano espone la membrana (Figura 3B). Il nervo facciale può bloccare la membrana rotonda della finestra, nel qual caso il nervo facciale deve essere tagliato per esporre la membrana. Il taglio del nervo facciale provoca un'emorragia massiccia e oscura la vista chirurgica. La coagulazione bipolare deve essere usata per fermare il sanguinamento. A differenza della chirurgia di impianto cocleare negli esseri umani, in cui l'impianto è fissato in un solco osseo sul cranio, abbiamo fissato l'impianto in una tasca muscolare perché il cranio di un mini-maiale è più sottile di quello di un essere umano. Fissare il ricevitore sulla parte superiore del cranio dovrebbe evitare danni dovuti alla collisione su entrambi i lati, perché i maiali spesso strofinano la gabbia con i lati delle loro teste.
La procedura qui descritta potrebbe essere applicata alla ricerca di nuovi tipi di array e alla bioterapia e terapia genica combinata con IC. A causa del normale udito dei suini utilizzati in questa ricerca, è difficile osservare le risposte postoperatorie verso il suono (ad esempio, un fischio per il cibo). Come argomento di ricerca futura, miriamo a stabilire una serie di metodi per osservare le risposte dei suini al suono trasmesso dall'IC.
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Disclosures
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.
Acknowledgments
Questo studio è stato finanziato da sovvenzioni della National Natural Science Foundation of China (n. 81970890) e del progetto di incentivazione Performance del Chongqing Scientific Research Institution (n. 19540). Ringraziamo Anandhan Dhanasingh e Zhi Shu della società MED-EL per il loro supporto.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 0.5 mm diamond burr | |||
| 1 mm diamond burr | |||
| 5 mm diamond burr | |||
| 2-0 suture silk | |||
| 3D Slicer image computing platform | 3D reconstruction of CT image | ||
| Alcohol | |||
| Bipolar cautery | |||
| Bipolar electrocoagulation | Stop bleeding | ||
| CI designed for human use (CONCERTO FLEX28) | MED-EL | Concerto F28 | |
| Dressing forceps | |||
| ECG monitor | |||
| Iodine tincture | |||
| Isoflurane | 3.6 mL/h | ||
| Laryngoscope | |||
| MAESTRO Software | MED-EL | Measure ECAP responses | |
| Micro forceps | |||
| Micro spatula | |||
| Mosquito forceps | |||
| Needle holder | |||
| Needle probe | |||
| Negative pressure suction device | |||
| Otological surgical instruments | |||
| Respiratory Anesthesia Machine | |||
| Scalpel with blade No. 15 | |||
| Scissors | |||
| Shaver | |||
| Stimulation device (MAX Programming Interface) | MED-EL | Measure ECAP responses | |
| Surgery microscope | Leica | ||
| Surgical drill | |||
| Surgical Power Device | |||
| Tiletamine and zolazepan | 10-15 mg/kg | ||
| Tissue forceps | |||
| Trachea cannula |
References
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