Summary
Miniatyrgriser (mini-griser) er en ideell stor dyremodell for forskning på cochleaimplantater. Cochleaimplantasjonskirurgi hos minigriser kan brukes til å gi innledende bevis på sikkerheten og potensiell ytelse av nye elektrodearrayer og kirurgiske tilnærminger i et levende system som ligner på mennesker.
Abstract
Cochleaimplantater (CI) er den mest effektive metoden for å behandle personer med alvorlig til omfattende sensorinevralt hørselstap. Selv om CI brukes over hele verden, finnes det ingen standardmodell for å undersøke elektrofysiologi og histopatologi hos pasienter eller dyremodeller med CI eller for evaluering av nye modeller av elektroderader. En stor dyremodell med cochlea-egenskaper som ligner på menneskers, kan gi en forsknings- og evalueringsplattform for avanserte og modifiserte arrays før de brukes hos mennesker.
Derfor etablerte vi standard CI-metoder med Bama minigriser, hvis anatomi i det indre øret er svært lik den hos mennesker. Arrays designet for menneskelig bruk ble implantert i mini gris cochlea gjennom en rund vindusmembran, og en kirurgisk tilnærming fulgte som var lik den som ble brukt til menneskelige CI-mottakere. Array innsetting ble etterfulgt av fremkalt compound action potential (ECAP) målinger for å evaluere funksjonen til hørselsnerven. Denne studien beskriver utarbeidelsen av dyret, kirurgiske trinn, arrayinnsetting og intraoperative elektrofysiologiske målinger.
Resultatene indikerte at det samme CI-et som ble brukt til mennesker, lett kunne implanteres i mini-griser via en standardisert kirurgisk tilnærming og ga lignende elektrofysiologiske utfall som målt hos menneskelige CI-mottakere. Mini-griser kan være en verdifull dyremodell for å gi innledende bevis på sikkerheten og potensiell ytelse av nye elektrodearrayer og kirurgiske tilnærminger før de brukes på mennesker.
Introduction
Ifølge Verdens helseorganisasjon (WHO) er over 1 milliard mennesker i fare for hørselstap globalt, og det anslås at innen 2050 vil en av fire personer lide hørselstap1. I løpet av de siste 2 tiårene har CI vært den mest effektive intervensjonen for personer med permanent alvorlig og alvorlig sensorinevralt hørselstap (SNHL). En CI konverterer fysiske signaler av lyd til bioelektriske signaler som stimulerer spiralganglion nevroner (SGNs), omgå hårceller. Over tid har indikasjonene på CI blitt utvidet slik at de nå inkluderer personer med gjenværende hørsel, ensidig hørselstap og svært gamle eller unge mennesker 2,3,4. I mellomtiden har helt implanterbare CI-er og avanserte arrays blitt utviklet5. Det er imidlertid ingen økonomisk gjennomførbar stor dyremodell for å undersøke elektrofysiologien og histopatologien til det indre øret med en CI. Denne mangelen på en stor dyremodell begrenser forskning som søker å forbedre CI og få innsikt i den elektrofysiologiske effekten av CI på det indre øret.
Flere gnagerdyrmodeller har blitt brukt i CI-forskning, for eksempel mus6, gerbil7, rotte8 og marsvin9; Imidlertid er egenskapene til morfologi og elektrofysiologiske responser forskjellige fra det hos mennesker. Cochlear strukturer av dyremodeller som tradisjonelt brukes til CI-studier, som katter, marsvin og andre dyr, skiller seg sterkt fra menneskelige cochleastrukturer10. Selv om array-innsetting har blitt utført på katter11 og kaniner12, på grunn av deres mindre sneglehus, ble dette gjort med arrays som ikke var designet for bruk hos mennesker. Flere store dyremodeller har også blitt utforsket for CI. Lam egner seg godt som treningsmodell for atraumatisk cochleaimplantasjon, men den mindre størrelsen på sneglehuset gjør full array-innsetting umulig13. Primater kan være de mest egnede dyrene for CI-forskning på grunn av deres anatomiske likhet med mennesker14,15; Imidlertid er seksuell modenhet av aper forsinket (4-5 år), svangerskapet er opptil ca. 165 dager, og hver kvinne produserer vanligvis bare ett avkom per år16. Disse grunnene, og de dyre kostnadene, hindrer den omfattende anvendelsen av primater i CI-forskning.
I motsetning til dette når griser seksuell modenhet på 5-8 måneder og har en drektighetstid på ~ 114 dager, noe som gjør griser mer tilgjengelige for CI-forskning som en stor dyremodell16. Bama minigriser (minigriser) stammer fra en liten griseart i Kina i 1985, hvis genetiske bakgrunn er godt forstått. De er preget av en iboende liten størrelse, tidlig seksuell modenhet, rask avl og enkel ledelse17. Minigrisen er en ideell modell for otologi og audiologi på grunn av dens likhet med mennesker i morfologi og elektrofysiologi18. Scala tympani-lengden på en Bama mini-gris er 38,58 mm, som er nær 36 mm lengden hos mennesker10. Mini-gris cochlea har 3,5 svinger, som ligner på 2,5-3 svinger sett hos mennesker10. I tillegg til morfologi er elektrofysiologien til Bama minigriser også svært lik den hos mennesker18. Derfor, i denne studien, satte vi inn arrays designet for menneskelig bruk i mini-gris cochlea via den runde vindusmembranen og fulgte en lignende kirurgisk tilnærming til den som brukes hos menneskelige CI-mottakere. Intraoperative ECAP-målinger ble brukt for å evaluere prosedyren. Prosessen vi beskriver her, kan brukes både til preklinisk translasjonsforskning knyttet til CI og som en plattform for beboeropplæring.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Alle prosedyrer og dyreoperasjoner ble utført i henhold til retningslinjene fra etikkkomiteen ved PLA General Hospital og ble godkjent.
1. Anestesi og kirurgisk forberedelse
- Injiser grisen (hann, 2 måneder gammel, 5 kg) muskuløst med tiletamin og zolazepam med en dose på 10-15 mg / kg og intuber den med et 5,5-fransk endotrakealrør. Opprettholde anestesi ved ventilatorassistert respirasjon med isofluoran innånding. Overvåk oksygenmetningen (>90%), pusten (15-20/min) og hjertefrekvensen (60-120 slag / min) ved hjelp av pulsoksymetriklemmen til en EKG-skjerm, som er koblet til grisens tunge.
- Sett minigrisen i venstre sideleie (når høyre side skal implanteres) på en termostatregulert varmepute for å forhindre hypotermi. Bekreft at grisen er tilstrekkelig bedøvet ved hjelp av ulike stimuli. Sørg for fravær av alle svar (f.eks. tåklyperefleks). Påfør kunstig tåresalve på øynene til minipig for å holde hornhinnen fra å tørke. Hold øynene lukket ved hjelp av et medisinsk plaster.
- Barber operasjonsområdet rundt øreflippen, hold det 10 cm i diameter (figur 1) og desinfiser det med tre vekslende vattpinner av jod og alkohol i en sirkulær bevegelse fra midten mot utsiden. Dekk det kirurgiske området med sterile kirurgiske gardiner.
- Dekk mikroskopet med en steril plasthylse og fjern delene som dekker okularene og målet.
2. Kirurgisk prosedyre
- Finn overflateprojeksjonsstedet til cochlea 1 cm bak bakre auricular sulcus på øreflippens nivå. Lag et postaurikulært snitt ca 5 cm langt med projeksjonsstedet som senter ved hjelp av en # 15 skalpell. Del subkutant vev, parotidkjertel og sternocleidomastoidmuskel med mikrosaks for å eksponere overflaten av mastoidbenet (figur 2A). Bruk bipolar cautery når det er nødvendig for å minimere blødning.
- Kortikal mastoidektomi
- Bor mastoiden ved overflateprojeksjonen av sneglehuset på mastoidbenet (figur 2B) til den eksterne hørskanalen (EAC), som er tett og lyseblå (figur 2C). Vær forsiktig så du ikke skader det bleke eller rødlige vertikale segmentet av ansiktsnerven dorsal til EAC for å unngå blødning (figur 2C).
MERK: Hvis ansiktsnerven er skadet, er bipolar cautery et godt valg for å stoppe blødning.
- Bor mastoiden ved overflateprojeksjonen av sneglehuset på mastoidbenet (figur 2B) til den eksterne hørskanalen (EAC), som er tett og lyseblå (figur 2C). Vær forsiktig så du ikke skader det bleke eller rødlige vertikale segmentet av ansiktsnerven dorsal til EAC for å unngå blødning (figur 2C).
- Utsett tympanum ved å bore beinet rundt den bakre benete EAC (figur 2D). Skill huden på EAC og ansiktsnerven med en hypodermisk nål for å unngå å skade ansiktsnerven. Skyv huden på EAC forsiktig bort for å eksponere tympanum (inkludert ossikulærkjeden) og rund vindusnisje (figur 3A).
- Utsett den runde vindusmembranen. Fjern den runde vindusnisjen med en liten diamantburr, og hold kontinuerlig sugevanning for å eksponere basalsvingen på sneglehuset og den runde vindusmembranen (figur 3B).
- Fest mottakerpakken. Skill kranialmuskelen for å danne en lomme akkurat stor nok til mottakeren. Plasser den interne mottakerpakken i muskellommen og fest den med en fikseringssutur.
- Sett inn elektrodematrisen, som er koblet til en mottaker festet i en muskellomme, ved å åpne den runde vindusmembranen med en skarp mikrokirurgisk kniv og sette inn matrisen ved hjelp av mikrotang sakte, jevnt og kontinuerlig i forhold til modiolus i sneglehuset (figur 3C). Sutur det kirurgiske snittet med en absorberbar sutur 2-0.
- ECAP-målinger
MERK: Oppsettet består av en PC med MAESTRO-programvare koblet til pasientens cochleaimplantat (CI) via stimuleringsenheten (MAX Programming Interface) og CI-spolen.- Koble CI-spolen magnetisk til CI-mottakeren gjennom huden. Bekreft CI-ens integritet og kontroller elektrodeimpedansen for alle kanaler før ECAP-målinger ved hjelp av telemetrifunksjonen til CI, som utføres av MAESTRO-programvaren automatisk (figur 4A,B).
- Utfør ECAP-målingene som beskrevet tidligere19. Velg ECAP-modulen, velg alle 12 elektrodene for stimulering, og vent til ECAP-testene av elektrodene er fullført. Se materialtabellen for programvaren og stimuleringsenheten som brukes til å måle ECAP-responser. Stimulere alle 12 elektroder for ECAP-målinger ved bruk av bifasiske stimuli av 30 μs fasevarighet, med et vekslende polaritetsparadigme, i gjennomsnitt over 25 iterasjoner, og en stimuleringshastighet på 45,1 pulser / s.
3. Postoperativ omsorg
- Fortsett å overvåke minigrisen for å unngå skade på grunn av ubevisst bevegelse til den har gjenvunnet tilstrekkelig bevissthet for å opprettholde sternal recumbency. Sett minipigen på den termostatregulerte varmeputen for å forhindre hypotermi.
- Plasser minigrisen tilbake i hjemmeburet alene.
- Injiser antibiotika for å forhindre postoperativ infeksjon i 7 dager.
- Sjekk mini-grisen for symptomer på vestibulær skade som nystagmus, sirkler eller ruller over.
4. Postoperativ CT-skanning
- Administrer intramuskulær injeksjon av 3% natriumpentobarbital 1 ml / kg og 0,1 ml / kg sulforafan til minipig for å indusere anestesi. Bruk en varmeplate på 37 °C for å holde den varm. Etter 3 eller 5 minutter kan en CT-skanning utføres.
- For å bekrefte riktig posisjon av elektrodematrisen, narcotize mini-grisen med tiletamin og zolazepam 1 uke etter operasjonen. Utfør CT-skanning og 3D-rekonstruksjon20 ved hjelp av 3D-slicerbildeberegningsplattformen (se materialtabellen). Importer DICOM-data fra CT og utfør volumgjengivelsesmodulen for å oppnå 3D-bilder av CI.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Integriteten (figur 4A) og impedansene (figur 4B) til KI ble bekreftet av MAESTRO Software. ECAP-resultatene viste at alle de 12 elektrodene viste gode nevrale responser (figur 4C), noe som betyr at elektrodematrisen var godt festet til sneglehusaksen og stimulerte hørselsnerven. Figur 5 viser postoperative 3D-rekonstruerte elektrodespoler i høyre sneglehus. Matrisen ble ikke brettet eller forsvant. Elektrodematrisen ble kveilet i sneglehusets basale sving (figur 5A), og elektrodene gjengis i grønt (figur 5B). 3D-rekonstruksjon viser at elektrodematrisen ble spiralformet i sneglehuset (figur 5C).
Figur 1: Den kirurgiske posisjonen og overflateprojeksjonen av sneglehuset. Den bedøvede grisen var i venstre sidestilling. Den hvite stiplede sirkelen viser overflateprojeksjonen av sneglehuset: 1 cm bak den bakre aurikulære sulcus på øreflippens nivå. Skala bar = 2 cm. Vennligst klikk her for å se en større versjon av denne figuren.
Figur 2: Kortikal mastoidektomi. (A) Lag et postaurikulært snitt og del subkutant vev, parotidkjertel og sternocleidomastoid muskel for å eksponere overflaten av mastoidbenet. (B) Bor mastoid ved overflaten projeksjon av cochlea på mastoid bein. (C) Utsett EAC og det vertikale segmentet av ansiktsnerven. (D) Bor beinet rundt den bakre EAC for å avsløre huden på EAC. Skalastenger = (A) 1 cm, (B,C) 0,5 cm, (D) 0,1 cm. Forkortelse: EAC = ekstern hørselskanal. Vennligst klikk her for å se en større versjon av denne figuren.
Figur 3: Eksponering av tympanum. (A) Skyv huden på EAC fremover og eksponer tympanumet. Landemerkene i mellomøret, incus, stapes, samt rundt vinduet nisje, må være tydelig synlige. (B) Fjern den runde vindusnisjen og eksponer den runde vindusmembranen. (C) Sett inn intraoperative elektroder gjennom den runde vindusmembranen. Skalafelt = (A) 0,5 cm, (B) 0,2 cm, (C) 0,1 cm. Forkortelse: EAC = ekstern hørselskanal. Vennligst klikk her for å se en større versjon av denne figuren.
Figur 4: Telemetri av CI- og ECAP-resultatene av 12 elektroder . (A) Integritetstest av CI. (B) Impedanstester på elektroder. (C) ECAP-resultater av alle 12 elektroder. Forkortelser: CI = cochleaimplantat; ECAP = fremkalt sammensatt aksjonspotensial. Vennligst klikk her for å se en større versjon av denne figuren.
Figur 5: Postoperativ CT 3D-rekonstruksjon av elektroder (Elektroder av Concerto F28). (A) Elektrodematrisen er kveilet i den basale svingen på sneglehuset. (B) Elektrodene gjengis i grønt. (C) 3D-rekonstruksjon viser at elektrodematrisen er spiralformet i sneglehuset. Skala bar = 10 mm. Vennligst klikk her for å se en større versjon av denne figuren.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Rundt 15 % av verdens befolkning har en viss grad av hørselstap, og over 5 % har deaktivert hørselstap21. CI-tilbudet er den mest effektive behandlingen for både voksne og pediatriske pasienter med alvorlig og omfattende sensorinevralt hørselstap. Som den første vellykkede implanterbare hjernenervestimulatoren har CI-er i løpet av de siste 2 tiårene tilbudt tusenvis av personer med hørselstap muligheten til å vende tilbake til lydens verden og (re)integrere seg i storsamfunnet. Selv om CI-er nå er svært forskjellige fra deres opprinnelige utseende og funksjon, mangler CI-forskning fortsatt en stor dyremodell som ligner på mennesker. En økonomisk og tilgjengelig stor dyremodell vil gi viktig elektrofysiologisk og histopatologisk informasjon som ikke er lett eller etisk å få direkte fra mennesker.
Flere bioelektriske behandlinger avhengig av CI blir for tiden undersøkt. Guo et al.22 fant at elektrisk-akustisk stimulering via et CI kunne fremme nevrale stamceller til å spre seg og differensiere til nevroner. Videre har flere faktorer som veksthormon23, glialcellelinjeavledet nevrotrofisk faktor (GDNF)24 og hjerneavledet nevrotrofisk faktor (BDNF)25 vist seg å fremme neurittforlengelse eller øke overlevelsesraten for SGN. Disse resultatene kan gi håp til pasienter med SGN-degenerasjon, som kanskje ikke har nytte av CI-bruk.
Likevel utføres den lovende forskningen som kan forbedre CI-ytelsen nevnt ovenfor in vitro eller på smådyrmodeller. Forsøk må utføres på store dyremodeller før de utføres på levende mennesker. Dermed demonstrerer protokollen beskrevet her hvordan man utfører cochleaimplantasjon i en Bama mini-gris. Den store fordelen med å bruke denne dyremodellen er at de samme enhetene kan studeres hos dyr som brukes hos mennesker, det vil si at enhetene eller dosene ikke trenger å skaleres opp eller ned.
I motsetning til cochleaimplantasjon hos marsvin eller mus, hvor generell anestesi hos et spontant pustende dyr er tilstrekkelig, er cochleaimplantasjon hos Bama mini-gris lik den hos mennesker når det gjelder driftstid og protokoller. Tiletamin og zolazepam ble injisert intramuskulært med en dose på 10-15 mg / kg. Etter vellykket induksjon av anestesi var endotrakeal intubasjon og respiratorassistert respirasjon med isofluoran avgjørende for å sikre anestesidybden intraoperativt.
Det er to viktige trinn for å lykkes med å eksponere det runde vinduet. Den første er dyrets stilling under operasjonen. Plassering av en pute under dyrets nakke i sidestilling bidrar til å tydelig eksponere mastoidbenet. Den andre er å bestemme projeksjonsområdet til cochlea på overflaten av mastoiden, som ligger 1 cm bak den bakre aurikulære sulcus på øreflippens nivå (figur 1). Boring av mastoid på dette stedet gir enkel tilgang til EAC og ansiktsnerven.
To viktige anatomiske landemerker, EAC og det vertikale segmentet av ansiktsnerven, er nyttige for å identifisere mellomøret. Ansiktsnerven ser rødlig eller blek ut, mens huden på EAC ser blålig ut (figur 2D). Man bør fjerne den bakre benete EAC og forsiktig skyve huden på EAC fremover for å avsløre tympanum. Den runde vindusnisjen skjermer den runde vindusmembranen (figur 3A). Fjerning av nisje med en bor eksponerer membranen (figur 3B). Ansiktsnerven kan blokkere den runde vindusmembranen, i så fall må ansiktsnerven kuttes for å eksponere membranen. Kutting av ansiktsnerven resulterer i massiv blødning og tilslører det kirurgiske synet. Bipolar koagulasjon bør brukes til å stoppe blødning. I motsetning til cochleaimplantasjonskirurgi hos mennesker, der implantatet er festet i et beinspor på skallen, festet vi implantatet i en muskellomme fordi skallen til en minigris er tynnere enn hos et menneske. Å feste mottakeren på toppen av skallen bør unngå skade på grunn av kollisjon på begge sider, fordi griser ofte gni buret med sidene av hodet.
Prosedyren beskrevet her kan brukes til forskning på nye typer arrays og i bioterapi og genterapi kombinert med CI. På grunn av den normale hørselen til grisene som brukes i denne undersøkelsen, er det vanskelig å observere de postoperative responsene mot lyd (f.eks. En fløyte for mat). Som et tema for fremtidig forskning tar vi sikte på å etablere en rekke metoder for å observere grisenes respons på lyd overført av CI.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Forfatterne erklærer at de ikke har noen interessekonflikter.
Acknowledgments
Denne studien ble finansiert av tilskudd fra National Natural Science Foundation of China (Nos. 81970890) og Chongqing Scientific Research Institution Performance incentive project (nr. 19540). Vi takker Anandhan Dhanasingh og Zhi Shu fra MED-EL-selskapet for støtten.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 0.5 mm diamond burr | |||
| 1 mm diamond burr | |||
| 5 mm diamond burr | |||
| 2-0 suture silk | |||
| 3D Slicer image computing platform | 3D reconstruction of CT image | ||
| Alcohol | |||
| Bipolar cautery | |||
| Bipolar electrocoagulation | Stop bleeding | ||
| CI designed for human use (CONCERTO FLEX28) | MED-EL | Concerto F28 | |
| Dressing forceps | |||
| ECG monitor | |||
| Iodine tincture | |||
| Isoflurane | 3.6 mL/h | ||
| Laryngoscope | |||
| MAESTRO Software | MED-EL | Measure ECAP responses | |
| Micro forceps | |||
| Micro spatula | |||
| Mosquito forceps | |||
| Needle holder | |||
| Needle probe | |||
| Negative pressure suction device | |||
| Otological surgical instruments | |||
| Respiratory Anesthesia Machine | |||
| Scalpel with blade No. 15 | |||
| Scissors | |||
| Shaver | |||
| Stimulation device (MAX Programming Interface) | MED-EL | Measure ECAP responses | |
| Surgery microscope | Leica | ||
| Surgical drill | |||
| Surgical Power Device | |||
| Tiletamine and zolazepan | 10-15 mg/kg | ||
| Tissue forceps | |||
| Trachea cannula |
References
- World Health Organization. World report on hearing. World Health Organization. , Geneva, Switzerland. Available from: https://www.who.int/publications/i/item/world-report-on-hearing (2021).
- Lee, S. Y., et al. Natural course of residual hearing preservation with a slim, modiolar cochlear implant electrode array. American Journal of Otolaryngology. 43 (2), 103382 (2022).
- Lorens, A., et al. Binaural advantages in using a cochlear implant for adults with profound unilateral hearing loss. Acta Oto-Laryngologica. 139 (2), 153-161 (2019).
- Lally, J. W., Adams, J. K., Wilkerson, B. J. The use of cochlear implantation in the elderly. Current Opinion in Otolaryngology & Head and Neck Surgery. 27 (5), 387-391 (2019).
- Rhodes, R. M., Tsai Do, B. S.
- Colesa, D. J., et al. Development of a chronically-implanted mouse model for studies of cochlear health and implant function. Hearing Research. 404, 108216 (2021).
- Toulemonde, P., et al. Evaluation of the efficacy of dexamethasone-eluting electrode array on the post-implant cochlear fibrotic reaction by three-dimensional immunofluorescence analysis in Mongolian gerbil cochlea. Journal of Clinic Medicine. 10 (15), 3315 (2021).
- King, J., Shehu, I., Roland, J. T., Svirsky, M. A., Froemke, R. C. A physiological and behavioral system for hearing restoration with cochlear implants. Journal of Neurophysiology. 116 (2), 844-858 (2016).
- Chen, M., Min, S., Zhang, C., Hu, X., Li, S. Using extracochlear multichannel electrical stimulation to relieve tinnitus and reverse tinnitus-related auditory-somatosensory plasticity in the cochlear nucleus. Neuromodulation. , (2021).
- Yi, H., et al. Miniature pigs: A large animal model of cochlear implantation. American Journal of Translational Research. 8 (12), 5494-5502 (2016).
- Vollmer, M., Beitel, R. E., Schreiner, C. E., Leake, P. A. Passive stimulation and behavioral training differentially transform temporal processing in the inferior colliculus and primary auditory cortex. Journal of Neurophysiology. 117 (1), 47-64 (2017).
- Sunwoo, W., Delgutte, B., Chung, Y. Chronic bilateral cochlear implant stimulation partially restores neural binaural sensitivity in neonatally-deaf rabbits. The Journal of Neuroscience. 41 (16), 3651-3664 (2021).
- Mantokoudis, G., et al. Lamb temporal bone as a surgical training model of round window cochlear implant electrode insertion. Otology & Neurotology. 37 (1), 52-56 (2016).
- de Abajo, J., et al. Effects of implantation and reimplantation of cochlear implant electrodes in an in vivo animal experimental model (Macaca fascicularis). Ear and Hearing. 38 (1), 57-68 (2017).
- Johnson, L. A., Della Santina, C. C., Wang, X. Temporal bone characterization and cochlear implant feasibility in the common marmoset (Callithrix jacchus). Hearing Research. 290 (1-2), 37-44 (2012).
- Yin, P., Li, S., Li, X. J., Yang, W. New pathogenic insights from large animal models of neurodegenerative diseases. Protein & Cell. , (2022).
- Yu, S. M., Wang, C. W., Zhao, D. M., Zhang, Q. C., Pei, D. Z. Raising and pathogen purification of Chinese experimental mini-pig. Laboratory Animal Science and Administration. 20, 44-46 (2003).
- Guo, W., et al. The morphology and electrophysiology of the cochlea of the miniature pig. The Anatomical Record. 298 (3), 494-500 (2015).
- Christov, F., et al. Electric compound action potentials (ECAPs) and impedances in an open and closed operative site during cochlear implantation. Cochlear Implants International. 20 (1), 23-30 (2019).
- Zhong, L. L., et al. Inner ear structure of miniature pigs measured by multi-planar reconstruction techniques. American Journal of Translational Research. 10 (3), 709-717 (2018).
- The Lancet. Hearing loss: An important global health concern. The Lancet. 387 (10036), 2351 (2016).
- Guo, R., et al. Cochlear implant-based electric-acoustic stimulation modulates neural stem cell-derived neural regeneration. Journal of Materials Chemistry B. 9 (37), 7793-7804 (2021).
- Gabrielpillai, J., Geissler, C., Stock, B., Stöver, T., Diensthuber, M. Growth hormone promotes neurite growth of spiral ganglion neurons. Neuroreport. 29 (8), 637-642 (2018).
- Li, H., et al. Guided growth of auditory neurons: Bioactive particles towards gapless neural - electrode interface. Biomaterials. 122, 1-9 (2017).
- Wille, I., et al. Development of neuronal guidance fibers for stimulating electrodes: Basic construction and delivery of a growth factor. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. 10, 776890 (2022).
