Summary
Los cerdos miniatura (mini-cerdos) son un modelo animal grande ideal para la investigación de implantes cocleares. La cirugía de implantación coclear en mini-cerdos se puede utilizar para proporcionar evidencia inicial de la seguridad y el rendimiento potencial de nuevas matrices de electrodos y enfoques quirúrgicos en un sistema vivo similar al de los seres humanos.
Abstract
Los implantes cocleares (IC) son el método más eficaz para tratar a las personas con pérdida auditiva neurosensorial de severa a profunda. Aunque los IC se utilizan en todo el mundo, no existe un modelo estándar para investigar la electrofisiología y la histopatología en pacientes o modelos animales con un IC o para evaluar nuevos modelos de matrices de electrodos. Un modelo animal grande con características de cóclea similares a las de los humanos puede proporcionar una plataforma de investigación y evaluación para matrices avanzadas y modificadas antes de su uso en humanos.
Con este fin, establecimos métodos estándar de IC con mini-cerdos Bama, cuya anatomía del oído interno es muy similar a la de los humanos. Las matrices diseñadas para uso humano se implantaron en la mini cóclea de cerdo a través de una membrana de ventana redonda, y se siguió un enfoque quirúrgico similar al utilizado para los receptores de IC humanos. La inserción de la matriz fue seguida por mediciones del potencial de acción compuesto evocado (ECAP) para evaluar la función del nervio auditivo. Este estudio describe la preparación del animal, los pasos quirúrgicos, la inserción de la matriz y las mediciones electrofisiológicas intraoperatorias.
Los resultados indicaron que el mismo IC utilizado para humanos podría implantarse fácilmente en mini cerdos a través de un enfoque quirúrgico estandarizado y produjo resultados electrofisiológicos similares a los medidos en receptores de IC humanos. Los mini-cerdos podrían ser un modelo animal valioso para proporcionar evidencia inicial de la seguridad y el rendimiento potencial de nuevas matrices de electrodos y enfoques quirúrgicos antes de aplicarlos a los seres humanos.
Introduction
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), más de 1.000 millones de personas están en riesgo de pérdida auditiva en todo el mundo, y se estima que, para 2050, una de cada cuatro personas sufrirá pérdida auditiva1. En las últimas 2 décadas, los IC han sido la intervención más efectiva para las personas con pérdida auditiva neurosensorial (SNHL) severa y profunda permanente. Un IC convierte las señales físicas del sonido en señales bioeléctricas que estimulan las neuronas ganglionares espirales (SGN), evitando las células ciliadas. Con el tiempo, las indicaciones para IC se han ampliado de modo que ahora incluyen a personas con audición residual, pérdida auditiva unilateral y personas muy ancianas o jóvenes 2,3,4. Mientras tanto, se han desarrollado ICs totalmente implantables y matrices avanzadas5. Sin embargo, no existe un modelo animal grande económicamente viable para investigar la electrofisiología e histopatología del oído interno con un IC. Esta falta de un modelo animal grande limita la investigación que busca mejorar los IC y obtener información sobre el impacto electrofisiológico de los IC en el oído interno.
Varios modelos de animales roedores se han aplicado en la investigación de IC, como el ratón6, el jerbo7, la rata8 y el conejillo de indias9; Sin embargo, las características de la morfología y las respuestas electrofisiológicas son diferentes de las de los humanos. Las estructuras cocleares de los modelos animales utilizados tradicionalmente para los estudios de IC, como gatos, conejillos de indias y otros animales, difieren mucho de las de las estructuras cocleares humanas10. Aunque la inserción de la matriz se ha realizado en gatos11 y conejos12, debido a sus cócleas más pequeñas, esto se hizo con matrices que no fueron diseñadas para su uso en humanos. También se han explorado varios modelos animales grandes para IC. Los corderos son muy adecuados como modelo de entrenamiento para el implante coclear atraumático, pero el tamaño más pequeño de la cóclea hace imposible la inserción de matriz completa13. Los primates podrían ser los animales más adecuados para la investigación de IC debido a su similitud anatómica con los humanos14,15; Sin embargo, la madurez sexual de los monos se retrasa (4-5 años), el período de gestación es de hasta aproximadamente 165 días, y cada hembra generalmente produce solo una descendencia por año16. Estas razones, y el alto costo, dificultan la amplia aplicación de primates en la investigación de IC.
En contraste, los cerdos alcanzan la madurez sexual a los 5-8 meses y tienen un período de gestación de ~ 114 días, lo que hace que los cerdos sean más accesibles para la investigación de IC como un modelo animal grande16. Los mini cerdos Bama (mini-cerdos) se originaron a partir de una especie de cerdo de tamaño pequeño en China en 1985, cuyos antecedentes genéticos son bien conocidos. Se caracterizan por un tamaño pequeño inherente, madurez sexual temprana, reproducción rápida y facilidad de manejo17. El mini-cerdo es un modelo ideal para otología y audiología debido a su similitud con los humanos en morfología y electrofisiología18. La longitud del tímpano de la escala de un mini cerdo Bama es de 38,58 mm, que está cerca de la longitud de 36 mm en humanos10. La cóclea mini-cerdo tiene 3.5 vueltas, que es similar a las 2.5-3 vueltas observadas en humanos10. Además de la morfología, la electrofisiología de los mini-cerdos de Bama también es muy similar a la de los humanos18. Por lo tanto, en el presente estudio, insertamos matrices diseñadas para uso humano en la cóclea mini-cerdo a través de la membrana de ventana redonda y seguimos un enfoque quirúrgico similar al utilizado en receptores de IC humanos. Se aplicaron mediciones intraoperatorias de ECAP para evaluar el procedimiento. El proceso que describimos aquí podría usarse tanto para la investigación traslacional preclínica asociada con IC como para la capacitación de residentes.
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Protocol
Todos los procedimientos y cirugías con animales se realizaron de acuerdo con las directrices del Comité de Ética del Hospital General del PLA y fueron aprobados.
1. Anestesia y preparación quirúrgica
- Inyecte el cerdo (macho, 2 meses de edad, 5 kg) muscularmente con tiletamina y zolazepam con una dosis de 10-15 mg / kg e intubarlo con un tubo endotraqueal de 5.5 franceses. Mantener la anestesia mediante respiración asistida por ventilador con inhalación de isofluorano. Controle la saturación de oxígeno (>90%), la respiración (15-20 / min) y la frecuencia cardíaca (60-120 latidos / min) utilizando la pinza de oximetría de pulso de un monitor de ECG, que está conectado a la lengua del cerdo.
- Coloque el mini-cerdo en una posición lateral izquierda (cuando se vaya a implantar el lado derecho) en una almohadilla térmica regulada termostáticamente para evitar la hipotermia. Confirme que el cerdo está adecuadamente anestesiado utilizando diversos estímulos. Asegúrese de que no haya todas las respuestas (p. ej., reflejo de pellizco del dedo del pie). Aplique ungüento lagrimal artificial en los ojos del minipig para evitar que la córnea se seque. Mantenga los ojos cerrados con un parche médico.
- Afeitar el área quirúrgica alrededor del lóbulo de la oreja, manteniéndolo 10 cm de diámetro (Figura 1) y desinfectarlo con tres hisopos alternados de yodo y alcohol en un movimiento circular desde el centro hacia el exterior. Cubra el área quirúrgica con cortinas quirúrgicas estériles.
- Cubra el microscopio con una funda de plástico estéril y retire las partes que cubren los oculares y el objetivo.
2. Procedimiento quirúrgico
- Localice el sitio de proyección superficial de la cóclea 1 cm detrás del surco auricular posterior a la altura del lóbulo de la oreja. Haga una incisión postauricular de unos 5 cm de largo con el sitio de proyección como centro usando un bisturí #15. Divida el tejido subcutáneo, la glándula parótida y el músculo esternocleidomastoideo con microtijeras para exponer la superficie del hueso mastoideo (Figura 2A). Use cauterio bipolar cuando sea necesario para minimizar el sangrado.
- Mastoidectomía cortical
- Perfore la mastoides en la proyección superficial de la cóclea en el hueso mastoideo (Figura 2B) hacia el canal auditivo externo (EAC), que es denso y azul pálido (Figura 2C). Tenga cuidado de no dañar el segmento vertical pálido o rojizo del nervio facial dorsal al EAC para evitar el sangrado (Figura 2C).
NOTA: Si el nervio facial está dañado, la cauterización bipolar es una buena opción para detener el sangrado.
- Perfore la mastoides en la proyección superficial de la cóclea en el hueso mastoideo (Figura 2B) hacia el canal auditivo externo (EAC), que es denso y azul pálido (Figura 2C). Tenga cuidado de no dañar el segmento vertical pálido o rojizo del nervio facial dorsal al EAC para evitar el sangrado (Figura 2C).
- Exponga el tímpano perforando el hueso que rodea el EAC óseo posterior (Figura 2D). Separe la piel del EAC y el nervio facial con una aguja hipodérmica para evitar dañar el nervio facial. Empuje con cuidado la piel del EAC para exponer el tímpano (incluida la cadena osicular) y el nicho de la ventana redonda (Figura 3A).
- Exponga la membrana redonda de la ventana. Retire el nicho de la ventana redonda con una pequeña rebaba de diamante y mantenga la succión-irrigación continua para exponer el giro basal de la cóclea y la membrana de la ventana redonda (Figura 3B).
- Corrija el paquete del receptor. Separe el músculo parietal craneal para formar un bolsillo lo suficientemente grande para el receptor. Coloque el paquete del receptor interno en el bolsillo muscular y fíjelo con una sutura de fijación.
- Inserte la matriz de electrodos, que está conectada a un receptor fijado en un bolsillo muscular, abriendo la membrana de la ventana redonda con un cuchillo microquirúrgico afilado e insertando la matriz usando micro fórceps de manera lenta, constante y continua en relación con el modiolo de la cóclea (Figura 3C). Suturar la incisión quirúrgica con una sutura absorbible 2-0.
- Mediciones ECAP
NOTA: La configuración se compone de un PC con el software MAESTRO conectado al implante coclear (IC) del paciente a través del dispositivo de estimulación (MAX Programming Interface) y la bobina CI.- Conecte magnéticamente la bobina CI al receptor CI a través de la piel. Confirme la integridad del IC y verifique la impedancia del electrodo para todos los canales antes de las mediciones ECAP utilizando la función de telemetría del CI, que es realizada automáticamente por el software MAESTRO (Figura 4A, B).
- Realizar las mediciones del ECAP como se describió anteriormente19. Seleccione el módulo ECAP, elija los 12 electrodos para la estimulación y espere a que se completen las pruebas ECAP de los electrodos. Consulte la Tabla de materiales para el software y el dispositivo de estimulación utilizados para medir las respuestas ECAP. Estimular los 12 electrodos para mediciones ECAP utilizando estímulos bifásicos de 30 μs de duración de fase, con un paradigma de polaridad alterna, con un promedio de más de 25 iteraciones y una tasa de estimulación de 45,1 pulsos/s.
3. Cuidados postoperatorios
- Mantenga monitoreando al mini-cerdo para evitar daños debido al movimiento inconsciente hasta que haya recuperado la conciencia suficiente para mantener la decúbito esternal. Coloque el minipig en la almohadilla térmica regulada termostáticamente para evitar la hipotermia.
- Coloque el mini cerdo solo en la jaula de su hogar.
- Inyecte antibióticos para prevenir la infección postoperatoria durante 7 días.
- Revise el mini cerdo para detectar síntomas de lesión vestibular, como nistagmo, dar vueltas o voltearse.
4. Tomografía computarizada postoperatoria
- Administrar inyección intramuscular de pentobarbital sódico al 3% 1 ml/kg, y 0,1 ml/kg de sulforafano a minipig para inducir anestesia. Use una placa de calentamiento de 37 ° C para mantenerla caliente. Después de 3 o 5 minutos, se puede realizar una tomografía computarizada.
- Para confirmar la posición correcta de la matriz de electrodos, narotice el mini-cerdo con tiletamina y zolazepam 1 semana después de la operación. Realice la tomografía computarizada y la reconstrucción 3D20 utilizando la plataforma de computación de imágenes de cortadora 3D (consulte la Tabla de materiales). Importe datos DICOM del CT y realice el módulo de renderizado de volumen para lograr imágenes 3D del CI.
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Representative Results
La integridad (Figura 4A) y las impedancias (Figura 4B) del IC fueron confirmadas por el software MAESTRO. Los resultados de ECAP mostraron que los 12 electrodos demostraron buenas respuestas neuronales (Figura 4C), lo que significa que la matriz de electrodos estaba bien unida al eje coclear y estimulaba el nervio auditivo. La Figura 5 muestra las bobinas de electrodos reconstruidas en 3D postoperatorias en la cóclea derecha. La matriz no se dobló ni se dislocó. La matriz de electrodos se enrolló en el giro basal de la cóclea (Figura 5A), y los electrodos se representan en verde (Figura 5B). La reconstrucción 3D demuestra que la matriz de electrodos estaba enrollada en espiral en la cóclea (Figura 5C).
Figura 1: La posición quirúrgica y la proyección superficial de la cóclea. El cerdo anestesiado estaba en posición lateral izquierda. El círculo blanco discontinuo muestra la proyección superficial de la cóclea: 1 cm detrás del surco auricular posterior a nivel del lóbulo de la oreja. Barra de escala = 2 cm. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2: Mastoidectomía cortical. (A) Haga una incisión postauricular y divida el tejido subcutáneo, la glándula parótida y el músculo esternocleidomastoideo para exponer la superficie del hueso mastoideo. (B) Perforar la mastoides en la proyección superficial de la cóclea en el hueso mastoideo. (C) Exponer el EAC y el segmento vertical del nervio facial. (D) Perforar el hueso que rodea el EAC posterior para revelar la piel del EAC. Barras de escala = (A) 1 cm, (B,C) 0,5 cm, (D) 0,1 cm. Abreviatura: EAC = canal auditivo externo. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 3: Exponer el tímpano. (A) Empuje la piel del EAC hacia adelante y exponga el tímpano. Los puntos de referencia del oído medio, el incus, el estribo, así como alrededor del nicho de la ventana, deben ser claramente visibles. (B) Retire el nicho de la ventana redonda y exponga la membrana de la ventana redonda. (C) Insertar electrodos intraoperatorios a través de la membrana de ventana redonda. Barras de escala = (A) 0.5 cm, (B) 0.2 cm, (C) 0.1 cm. Abreviatura: EAC = canal auditivo externo. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 4: Telemetría de los resultados de IC y ECAP de 12 electrodos . (A) Prueba de integridad del IC. (B) Ensayos de impedancia en electrodos. (C) Resultados ECAP de los 12 electrodos. Abreviaturas: CI = implante coclear; ECAP = potencial de acción compuesto evocado. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 5: Reconstrucción postoperatoria de electrodos en 3D (Electrodos de Concerto F28). (A) La matriz de electrodos está enrollada en el giro basal de la cóclea. (B) Los electrodos se muestran en verde. (C) La reconstrucción 3D demuestra que la matriz de electrodos está enrollada en espiral en la cóclea. Barra de escala = 10 mm. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
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Discussion
Alrededor del 15% de la población mundial tiene algún grado de pérdida auditiva, y más del 5% tiene pérdida auditiva discapacitante21. La provisión de IC es el tratamiento más eficiente para pacientes adultos y pediátricos con pérdida auditiva neurosensorial severa y profunda. Como el primer estimulador de nervios craneales implantable exitoso, en las últimas 2 décadas, los IC han ofrecido a miles de personas con pérdida auditiva la oportunidad de regresar al mundo del sonido y (re)integrarse en la sociedad en general. A pesar de que los IC son ahora muy diferentes de su apariencia y función originales, la investigación de IC todavía carece de un modelo animal grande similar a los humanos. Un modelo de animal grande económico y accesible proporcionaría información electrofisiológica e histopatológica importante que no es fácil o ética de obtener directamente de los humanos.
Actualmente se están investigando varios tratamientos bioeléctricos que dependen de la IC. Guo et al.22 encontraron que la estimulación eléctrico-acústica a través de una IC podría promover que las células madre neurales proliferen y se diferencien en neuronas. Además, se ha demostrado que varios factores como la hormona del crecimiento23, el factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF)24 y el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)25 promueven la extensión de las neuritas o aumentan la tasa de supervivencia de los SGN. Estos resultados pueden dar esperanza a los pacientes con degeneración SGN, que pueden no beneficiarse del uso de IC.
Sin embargo, la investigación prometedora que puede mejorar el rendimiento de IC mencionada anteriormente se realiza in vitro o en modelos de animales pequeños. Los experimentos deben llevarse a cabo en modelos animales grandes antes de realizarlos en humanos vivos. Por lo tanto, el protocolo descrito en este documento demuestra cómo realizar la implantación coclear en un mini cerdo Bama. La gran ventaja de usar este modelo animal es que se pueden estudiar los mismos dispositivos en animales que se usan en humanos, es decir, los dispositivos o dosis no necesitan ser escalados hacia arriba o hacia abajo.
A diferencia de la implantación coclear en conejillos de indias o ratones, donde la anestesia general en un animal que respira espontáneamente es suficiente, la implantación coclear en mini-cerdos Bama es similar a la de los humanos en términos de tiempo de operación y protocolos. La tiletamina y el zolazepam se inyectaron por vía intramuscular con una dosis de 10-15 mg / kg. Después de la inducción exitosa de la anestesia, la intubación endotraqueal y la respiración asistida por ventilador con isofluorano fueron esenciales para asegurar la profundidad de la anestesia intraoperatoria.
Hay dos pasos clave para exponer con éxito la ventana redonda. La primera es la posición del animal durante la cirugía. Colocar un cojín debajo del cuello del animal en posición lateral ayuda a exponer claramente el hueso mastoideo. El segundo es determinar el área de proyección de la cóclea en la superficie de la mastoides, que se encuentra 1 cm detrás del surco auricular posterior a nivel del lóbulo de la oreja (Figura 1). La perforación de la mastoides en este sitio permite un fácil acceso al EAC y al nervio facial.
Dos puntos de referencia anatómicos importantes, el EAC y el segmento vertical del nervio facial, son útiles para identificar el oído medio. El nervio facial aparece rojizo o pálido, mientras que la piel del EAC aparece azulada (Figura 2D). Uno debe quitar el EAC óseo posterior y empujar cuidadosamente la piel del EAC hacia adelante para revelar el tímpano. El nicho de la ventana redonda protege la membrana de la ventana redonda (Figura 3A). La eliminación del nicho con un taladro expone la membrana (Figura 3B). El nervio facial puede bloquear la membrana de la ventana redonda, en cuyo caso el nervio facial debe cortarse para exponer la membrana. El corte del nervio facial produce un sangrado masivo y oscurece la vista quirúrgica. La coagulación bipolar debe usarse para detener el sangrado. A diferencia de la cirugía de implantación coclear en humanos, en la que el implante se fija en un surco óseo en el cráneo, fijamos el implante en un bolsillo muscular porque el cráneo de un mini cerdo es más delgado que el de un humano. Fijar el receptor en la parte superior del cráneo debería evitar daños debido a la colisión en ambos lados, porque los cerdos a menudo frotan su jaula con los lados de sus cabezas.
El procedimiento descrito en este documento podría aplicarse a la investigación de nuevos tipos de matrices y en bioterapia y terapia génica combinada con IC. Debido a la audición normal de los cerdos utilizados en esta investigación, es difícil observar las respuestas postoperatorias hacia el sonido (por ejemplo, un silbido para comer). Como tema de investigación futura, pretendemos establecer una serie de métodos para observar las respuestas de los cerdos al sonido transmitido por la IC.
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Disclosures
Los autores declaran que no tienen conflictos de intereses.
Acknowledgments
Este estudio fue financiado por subvenciones de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Nos. 81970890) y el proyecto de incentivo de rendimiento de la Institución de Investigación Científica de Chongqing (Nos. 19540). Agradecemos a Anandhan Dhanasingh y Zhi Shu de la compañía MED-EL por su apoyo.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 0.5 mm diamond burr | |||
| 1 mm diamond burr | |||
| 5 mm diamond burr | |||
| 2-0 suture silk | |||
| 3D Slicer image computing platform | 3D reconstruction of CT image | ||
| Alcohol | |||
| Bipolar cautery | |||
| Bipolar electrocoagulation | Stop bleeding | ||
| CI designed for human use (CONCERTO FLEX28) | MED-EL | Concerto F28 | |
| Dressing forceps | |||
| ECG monitor | |||
| Iodine tincture | |||
| Isoflurane | 3.6 mL/h | ||
| Laryngoscope | |||
| MAESTRO Software | MED-EL | Measure ECAP responses | |
| Micro forceps | |||
| Micro spatula | |||
| Mosquito forceps | |||
| Needle holder | |||
| Needle probe | |||
| Negative pressure suction device | |||
| Otological surgical instruments | |||
| Respiratory Anesthesia Machine | |||
| Scalpel with blade No. 15 | |||
| Scissors | |||
| Shaver | |||
| Stimulation device (MAX Programming Interface) | MED-EL | Measure ECAP responses | |
| Surgery microscope | Leica | ||
| Surgical drill | |||
| Surgical Power Device | |||
| Tiletamine and zolazepan | 10-15 mg/kg | ||
| Tissue forceps | |||
| Trachea cannula |
References
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