Summary
Miniatyrgrisar (minisvin) är en idealisk stor djurmodell för forskning om cochleaimplantat. Cochleaimplantationskirurgi hos minisvin kan användas för att ge initiala bevis på säkerheten och den potentiella prestandan hos nya elektroduppsättningar och kirurgiska tillvägagångssätt i ett levande system som liknar människor.
Abstract
Cochleaimplantat (CI) är den mest effektiva metoden för att behandla personer med svår till grav sensorineural hörselnedsättning. Även om CI används över hela världen finns det ingen standardmodell för att undersöka elektrofysiologi och histopatologi hos patienter eller djurmodeller med CI eller för att utvärdera nya modeller av elektrodmatriser. En stor djurmodell med cochleaegenskaper som liknar människors kan ge en forsknings- och utvärderingsplattform för avancerade och modifierade arrays innan de används på människor.
För detta ändamål etablerade vi standard CI-metoder med Bama-minigrisar, vars inre öronanatomi är mycket lik den hos människor. Matriser avsedda för humant bruk implanterades i minigrisens snäcka genom ett runt fönstermembran, och ett kirurgiskt tillvägagångssätt följde som liknade det som användes för mänskliga CI-mottagare. Arrayinsättning följdes av inducerade ECAP-mätningar (compound action potential) för att utvärdera hörselnervens funktion. Denna studie beskriver beredningen av djuret, kirurgiska steg, arrayinsättning och intraoperativa elektrofysiologiska mätningar.
Resultaten indikerade att samma CI som används för människor lätt kunde implanteras i minisvin via ett standardiserat kirurgiskt tillvägagångssätt och gav liknande elektrofysiologiska resultat som mätt hos mänskliga CI-mottagare. Minisvin kan vara en värdefull djurmodell för att ge initiala bevis på säkerheten och den potentiella prestandan hos nya elektroduppsättningar och kirurgiska metoder innan de tillämpas på människor.
Introduction
Enligt Världshälsoorganisationen (WHO) riskerar över 1 miljard människor hörselnedsättning globalt, och det uppskattas att år 2050 kommer en av fyra personer att drabbas av hörselnedsättning1. Under de senaste 2 decennierna har CI varit det mest effektiva ingreppet för personer med permanent svår och djup sensorineural hörselnedsättning (SNHL). En CI omvandlar fysiska signaler av ljud till bioelektriska signaler som stimulerar spiral ganglion neuroner (SGNs), kringgå hårceller. Med tiden har indikationerna för en CI breddats så att de nu inkluderar personer med kvarvarande hörsel, ensidig hörselnedsättning och mycket gamla eller unga människor 2,3,4. Under tiden har helt implanterbara CI: er och avancerade arrays utvecklats5. Det finns dock ingen ekonomiskt genomförbar stordjursmodell för att undersöka innerörats elektrofysiologi och histopatologi med en CI. Denna brist på en stor djurmodell begränsar forskning som försöker förbättra CI och få insikter om CI: s elektrofysiologiska inverkan på innerörat.
Flera gnagardjurmodeller har tillämpats i CI-forskning, såsom mus6, gerbil7, råtta8 och marsvin9; Egenskaperna hos morfologi och elektrofysiologiska svar skiljer sig emellertid från det hos människor. Cochleära strukturer hos djurmodeller som traditionellt används för CI-studier, såsom katter, marsvin och andra djur, skiljer sig mycket från de hos mänskliga cochleastrukturer10. Även om arrayinsättning har utförts på katter11 och kaniner12, på grund av deras mindre cochleae, gjordes detta med arrays som inte var avsedda att användas hos människor. Flera stora djurmodeller har också utforskats för CI. Lamm är väl lämpade som träningsmodell för atraumatisk cochleaimplantation, men den mindre storleken på snäckan gör det omöjligt att sätta in hela matrisen13. Primater kan vara de mest lämpliga djuren för CI-forskning på grund av deras anatomiska likhet med människor14,15; Apornas sexuella mognad är dock försenad (4-5 år), graviditetsperioden är upp till cirka 165 dagar, och varje kvinna producerar vanligtvis bara en avkomma per år16. Dessa skäl, och den dyra kostnaden, hindrar den omfattande tillämpningen av primater i CI-forskning.
Däremot når grisar sexuell mognad vid 5-8 månader och har en graviditetsperiod på ~ 114 dagar, vilket gör grisar mer tillgängliga för CI-forskning som en stor djurmodell16. Bama minigrisar (minigrisar) härstammar från en liten grisart i Kina 1985, vars genetiska bakgrund är väl förstådd. De kännetecknas av en inneboende liten storlek, tidig sexuell mognad, snabb avel och enkel hantering17. Minigrisen är en idealisk modell för otologi och audiologi på grund av dess likhet med människor i morfologi och elektrofysiologi18. Scala tympani-längden på en Bama-minigris är 38,58 mm, vilket är nära 36 mm-längden hos människor10. Mini-gris cochlea har 3,5 varv, vilket liknar de 2,5-3 varv som ses hos människor10. Förutom morfologi är elektrofysiologin hos Bama mini-grisar också mycket lik den hos människor18. Därför införde vi i den aktuella studien arrays avsedda för mänskligt bruk i minigrisens cochlea via det runda fönstermembranet och följde ett liknande kirurgiskt tillvägagångssätt som det som används hos humana CI-mottagare. Intraoperativa ECAP-mätningar tillämpades för att utvärdera proceduren. Processen vi beskriver häri skulle kunna användas både för preklinisk translationell forskning associerad med CI och som en plattform för invånarutbildning.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Alla procedurer och djuroperationer genomfördes enligt riktlinjerna från etikkommittén vid PLA General Hospital och godkändes.
1. Anestesi och kirurgisk förberedelse
- Injicera grisen (hane, 2 månader gammal, 5 kg) muskulärt med tiletamin och zolazepam med en dos av 10-15 mg/kg och intubera den med ett 5,5-franskt endotrakealt rör. Behåll anestesi genom ventilatorassisterad andning med isofluoraninhalation. Övervaka syremättnaden (>90%), andningen (15-20/min) och hjärtfrekvensen (60-120 slag/min) med hjälp av pulsoximetriklämman på en EKG-monitor, som är ansluten till grisens tunga.
- Sätt minigrisen i ett vänster sidoläge (när höger sida ska implanteras) på en termostatreglerad värmedyna för att förhindra hypotermi. Bekräfta att grisen är tillräckligt bedövad med olika stimuli. Se till att alla svar saknas (t.ex. tåklämreflex). Applicera konstgjord tårsalva på minipigens ögon för att hålla hornhinnan från att torka. Håll ögonen stängda med en medicinsk lapp.
- Raka det kirurgiska området runt örsnibben, håll den 10 cm i diameter (figur 1) och desinficera den med tre alternerande pinnar av jod och alkohol i en cirkulär rörelse från mitten mot utsidan. Täck det kirurgiska området med sterila kirurgiska draperier.
- Täck mikroskopet med en steril plasthylsa och ta bort de delar som täcker okularen och målet.
2. Kirurgiskt ingrepp
- Lokalisera ytprojektionsplatsen för cochlea 1 cm bakom den bakre aurikulära sulcusen vid nivån på örsnibben. Gör ett postaurikulärt snitt ca 5 cm långt med projektionsplatsen som centrum med en #15 skalpell. Dela subkutan vävnad, parotidkörtel och sternocleidomastoidmuskeln med mikrosax för att exponera ytan på mastoidbenet (figur 2A). Använd bipolär cautery vid behov för att minimera blödning.
- Kortikal mastoidektomi
- Borra mastoiden vid snäckans ytprojektion på mastoidbenet (figur 2B) till den yttre hörselgången (EAC), som är tät och ljusblå (figur 2C). Var försiktig så att du inte skadar det bleka eller rödaktiga vertikala segmentet av ansiktsnervens dorsala till EAC för att undvika blödning (figur 2C).
OBS: Om ansiktsnerven är skadad är bipolär cautery ett bra val för att sluta blöda.
- Borra mastoiden vid snäckans ytprojektion på mastoidbenet (figur 2B) till den yttre hörselgången (EAC), som är tät och ljusblå (figur 2C). Var försiktig så att du inte skadar det bleka eller rödaktiga vertikala segmentet av ansiktsnervens dorsala till EAC för att undvika blödning (figur 2C).
- Exponera tympan genom att borra benet som omger den bakre beniga EAC (figur 2D). Separera huden på EAC och ansiktsnerven med en hypodermisk nål för att undvika att skada ansiktsnerven. Tryck försiktigt bort EAC-huden för att exponera tympanum (inklusive den ossikulära kedjan) och den runda fönsternischen (figur 3A).
- Exponera det runda fönstermembranet. Ta bort den runda fönsternischen med en liten diamantborr och behåll kontinuerlig sugbevattning för att exponera basalvridningen av snäckan och det runda fönstermembranet (figur 3B).
- Fixa mottagarpaketet. Separera kranial parietalmuskeln för att bilda en ficka som är tillräckligt stor för mottagaren. Placera det interna mottagarpaketet i muskelfickan och fixa det med en fixeringssutur.
- Sätt i elektroduppsättningen, som är ansluten till en mottagare fixerad i en muskelficka, genom att öppna det runda fönstermembranet med en vass mikrokirurgisk kniv och sätt in matrisen med mikrotångar långsamt, stadigt och kontinuerligt i förhållande till snäckans modiolus (figur 3C). Suturera det kirurgiska snittet med en absorberbar sutur 2-0.
- ECAP-mätningar
OBS: Installationen består av en dator med MAESTRO Software ansluten till patientens cochleaimplantat (CI) via stimuleringsenheten (MAX Programming Interface) och CI-spolen.- Anslut CI-spolen magnetiskt till CI-mottagaren genom huden. Bekräfta CI: s integritet och kontrollera elektrodimpedansen för alla kanaler före ECAP-mätningar med hjälp av telemetrifunktionen i CI, som utförs automatiskt av MAESTRO Software (figur 4A, B).
- Utför ECAP-mätningarna enligt beskrivningen tidigare19. Välj ECAP-modulen, välj alla 12 elektroder för stimulering och vänta tills ECAP-testerna av elektroderna har slutförts. Se materialförteckningen för programvaran och stimuleringsenheten som används för att mäta ECAP-svar. Stimulera alla 12 elektroder för ECAP-mätningar med bifasiska stimuli med 30 μs fasvaraktighet, med ett alternerande polaritetsparadigm, i genomsnitt över 25 iterationer och en stimuleringshastighet på 45,1 pulser / s.
3. Postoperativ vård
- Fortsätt övervaka minigrisen för att undvika skada på grund av medvetslös rörelse tills den har återfått tillräckligt medvetande för att upprätthålla sternal recumbency. Sätt minipigen på den termostatreglerade värmedynan för att förhindra hypotermi.
- Placera minigrisen ensam i sin hembur.
- Injicera antibiotika för att förhindra postoperativ infektion i 7 dagar.
- Kontrollera minisvinet för symtom på vestibulär skada som nystagmus, cirklande eller vältning.
4. Postoperativ CT-skanning
- Administrera intramuskulär injektion av 3% natriumpentobarbital 1 ml/kg och 0,1 ml/kg sulforafan till minipig för att inducera anestesi. Använd en 37 °C värmeplatta för att hålla den varm. Efter 3 eller 5 minuter kan en CT-skanning utföras.
- För att bekräfta den korrekta positionen för elektroduppsättningen, narcotize minisvinet med tiletamin och zolazepam 1 vecka efter operationen. Utför CT-skanningen och 3D-rekonstruktionen20 med hjälp av 3D-utsnittsbildberäkningsplattformen (se materialförteckningen). Importera DICOM-data för CT och utför volymåtergivningsmodulen för att uppnå 3D-avbildningar av CI.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
CI:s integritet (figur 4A) och impedanser (figur 4B) bekräftades av MAESTRO Software. ECAP-resultat visade att alla 12 elektroder visade goda neurala svar (figur 4C), vilket innebär att elektroduppsättningen var väl fäst vid den cochleära axeln och stimulerade hörselnerven. Figur 5 visar postoperativa 3D-rekonstruerade elektrodspolar i höger snäckan. Matrisen vek sig inte eller dislokerade. Elektroduppsättningen lindades i snäckans basalvarv (figur 5A) och elektroderna återges i grönt (figur 5B). 3D-rekonstruktion visar att elektroduppsättningen var spirallindad i snäckan (figur 5C).
Figur 1: Snäckans kirurgiska position och ytprojektion. Den bedövade grisen var i vänster sidoläge. Den vita streckade cirkeln visar ytprojektionen av cochlea: 1 cm bakom den bakre aurikulära sulcusen vid nivån på örsnibben. Skalstreck = 2 cm. Klicka här för att se en större version av denna figur.
Figur 2: Kortikal mastoidektomi. (A) Gör ett postaurikulärt snitt och dela den subkutana vävnaden, parotidkörteln och sternocleidomastoidmuskeln för att exponera ytan på mastoidbenet. (B) Borra mastoiden vid snäckans ytprojektion på mastoidbenet. (C) Exponera EAC och det vertikala segmentet av ansiktsnerven. (D) Borra benet som omger den bakre EAC för att avslöja EAC: s hud. Skalstänger = (A) 1 cm, (B,C) 0,5 cm, (D) 0,1 cm. Förkortning: EAC = extern hörselkanal. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 3: Exponera tympanum. (A) Tryck EAC-huden framåt och exponera tympan. Landmärkena i mellanörat, incus, stapes, liksom runt fönsternischen, måste vara tydligt synliga. (B) Ta bort den runda fönsternischen och exponera det runda fönstermembranet. (C) Sätt in intraoperativa elektroder genom det runda fönstermembranet. Skalstänger = (A) 0,5 cm, (B) 0,2 cm, (C) 0,1 cm. Förkortning: EAC = extern hörselkanal. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 4: Telemetri av CI- och ECAP-resultaten av 12 elektroder . (A) Integritetstest av CI. B) Impedansprovning på elektroder. (C) ECAP-resultat av alla 12 elektroder. Förkortningar: CI = cochleaimplantat; ECAP = framkallad sammansatt åtgärdspotential. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 5: Postoperativ CT 3D-rekonstruktion av elektroder (elektroder av Concerto F28). (A) Elektroduppsättningen lindas i snäckans basalvarv. (B) Elektroderna återges i grönt. (C) 3D-rekonstruktion visar att elektroduppsättningen är spirallindad i snäckan. Skalstång = 10 mm. Klicka här för att se en större version av denna figur.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Cirka 15% av världens befolkning har någon grad av hörselnedsättning och över 5% har inaktiverande hörselnedsättning21. CI-tillhandahållande är den mest effektiva behandlingen för både vuxna och pediatriska patienter med svår och djupgående sensorineural hörselnedsättning. Som den första framgångsrika implanterbara kranialnervstimulatorn har CI under de senaste 2 decennierna erbjudit tusentals människor med hörselnedsättning möjlighet att återvända till ljudvärlden och (åter) integreras i det vanliga samhället. Även om CI nu skiljer sig mycket från deras ursprungliga utseende och funktion, saknar CI-forskning fortfarande en stor djurmodell som liknar människor. En ekonomisk och tillgänglig stordjursmodell skulle ge viktig elektrofysiologisk och histopatologisk information som inte är lätt eller etisk att få direkt från människor.
Flera bioelektriska behandlingar beroende på CI undersöks för närvarande. Guo et al.22 fann att elektrisk-akustisk stimulering via en CI kan främja neurala stamceller att sprida sig och differentiera till neuroner. Dessutom har flera faktorer såsom tillväxthormon 23, glialcellinje-härledd neurotrofisk faktor (GDNF)24 och hjärnhärledd neurotrofisk faktor (BDNF)25 visat sig främja neuritförlängning eller öka överlevnadsgraden för SGN. Dessa resultat kan ge hopp till patienter med SGN-degeneration, som kanske inte har nytta av CI-användning.
Ändå utförs den lovande forskningen som kan förbättra CI-prestanda som nämns ovan in vitro eller på smådjursmodeller. Experiment måste utföras på stora djurmodeller innan de utförs på levande människor. Således visar protokollet som beskrivs häri hur man utför cochleaimplantation i en Bama mini-gris. Den stora fördelen med att använda denna djurmodell är att samma enheter kan studeras på djur som används på människor, dvs enheterna eller doserna behöver inte skalas upp eller ner.
Till skillnad från cochleaimplantation hos marsvin eller möss, där generell anestesi hos ett spontant andande djur är tillräcklig, liknar cochleaimplantationen hos Bama-minigrisar den hos människor när det gäller operationstid och protokoll. Tiletamin och zolazepam injicerades intramuskulärt med en dos av 10-15 mg/kg. Efter den framgångsrika induktionen av anestesi var endotrakeal intubation och ventilatorassisterad andning med isofluoran avgörande för att säkerställa anestesidjupet intraoperativt.
Det finns två viktiga steg för att framgångsrikt exponera det runda fönstret. Den första är djurets position under operationen. Att placera en kudde under djurets nacke i ett sidoläge hjälper till att tydligt exponera mastoidbenet. Den andra är att bestämma projektionsområdet för cochlea på ytan av mastoiden, som ligger 1 cm bakom den bakre aurikulära sulcusen vid öronflänsens nivå (Figur 1). Borrning av mastoiden på denna plats möjliggör enkel åtkomst till EAC och ansiktsnerven.
Två viktiga anatomiska landmärken, EAC och det vertikala segmentet av ansiktsnerven, är till hjälp för att identifiera mellanörat. Ansiktsnerven verkar rödaktig eller blek, medan EAC: s hud verkar blåaktig (figur 2D). Man bör ta bort den bakre beniga EAC och försiktigt skjuta EAC: s hud framåt för att avslöja tympanum. Den runda fönsternischen skyddar det runda fönstermembranet (figur 3A). Att ta bort nischen med en borr exponerar membranet (figur 3B). Ansiktsnerven kan blockera det runda fönstermembranet, i vilket fall ansiktsnerven måste skäras för att exponera membranet. Att skära ansiktsnerven resulterar i massiv blödning och döljer den kirurgiska utsikten. Bipolär koagulering ska användas för att stoppa blödningen. Till skillnad från cochleaimplantationskirurgi hos människor, där implantatet är fixerat i ett benspår på skallen, fixerade vi implantatet i en muskelficka eftersom skallen på en minigris är tunnare än hos en människa. Att fixera mottagaren på toppen av skallen bör undvika skador på grund av kollision på båda sidor, eftersom grisar ofta gnuggar sin bur med sidorna av huvudet.
Det förfarande som beskrivs häri skulle kunna tillämpas på forskning om nya typer av matriser och om bioterapi och genterapi i kombination med CI. På grund av den normala hörseln hos grisarna som används i denna forskning är det svårt att observera de postoperativa svaren mot ljud (t.ex. en visselpipa för mat). Som ett ämne för framtida forskning strävar vi efter att etablera en serie metoder för att observera grisarnas svar på ljud som överförs av CI.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Författarna förklarar att de inte har några intressekonflikter.
Acknowledgments
Denna studie finansierades av bidrag från National Natural Science Foundation of China (nr 81970890) och Chongqing Scientific Research Institution Performance incitamentsprojekt (nr 19540). Vi tackar Anandhan Dhanasingh och Zhi Shu från MED-EL-företaget för deras stöd.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 0.5 mm diamond burr | |||
| 1 mm diamond burr | |||
| 5 mm diamond burr | |||
| 2-0 suture silk | |||
| 3D Slicer image computing platform | 3D reconstruction of CT image | ||
| Alcohol | |||
| Bipolar cautery | |||
| Bipolar electrocoagulation | Stop bleeding | ||
| CI designed for human use (CONCERTO FLEX28) | MED-EL | Concerto F28 | |
| Dressing forceps | |||
| ECG monitor | |||
| Iodine tincture | |||
| Isoflurane | 3.6 mL/h | ||
| Laryngoscope | |||
| MAESTRO Software | MED-EL | Measure ECAP responses | |
| Micro forceps | |||
| Micro spatula | |||
| Mosquito forceps | |||
| Needle holder | |||
| Needle probe | |||
| Negative pressure suction device | |||
| Otological surgical instruments | |||
| Respiratory Anesthesia Machine | |||
| Scalpel with blade No. 15 | |||
| Scissors | |||
| Shaver | |||
| Stimulation device (MAX Programming Interface) | MED-EL | Measure ECAP responses | |
| Surgery microscope | Leica | ||
| Surgical drill | |||
| Surgical Power Device | |||
| Tiletamine and zolazepan | 10-15 mg/kg | ||
| Tissue forceps | |||
| Trachea cannula |
References
- World Health Organization. World report on hearing. World Health Organization. , Geneva, Switzerland. Available from: https://www.who.int/publications/i/item/world-report-on-hearing (2021).
- Lee, S. Y., et al. Natural course of residual hearing preservation with a slim, modiolar cochlear implant electrode array. American Journal of Otolaryngology. 43 (2), 103382 (2022).
- Lorens, A., et al. Binaural advantages in using a cochlear implant for adults with profound unilateral hearing loss. Acta Oto-Laryngologica. 139 (2), 153-161 (2019).
- Lally, J. W., Adams, J. K., Wilkerson, B. J. The use of cochlear implantation in the elderly. Current Opinion in Otolaryngology & Head and Neck Surgery. 27 (5), 387-391 (2019).
- Rhodes, R. M., Tsai Do, B. S.
- Colesa, D. J., et al. Development of a chronically-implanted mouse model for studies of cochlear health and implant function. Hearing Research. 404, 108216 (2021).
- Toulemonde, P., et al. Evaluation of the efficacy of dexamethasone-eluting electrode array on the post-implant cochlear fibrotic reaction by three-dimensional immunofluorescence analysis in Mongolian gerbil cochlea. Journal of Clinic Medicine. 10 (15), 3315 (2021).
- King, J., Shehu, I., Roland, J. T., Svirsky, M. A., Froemke, R. C. A physiological and behavioral system for hearing restoration with cochlear implants. Journal of Neurophysiology. 116 (2), 844-858 (2016).
- Chen, M., Min, S., Zhang, C., Hu, X., Li, S. Using extracochlear multichannel electrical stimulation to relieve tinnitus and reverse tinnitus-related auditory-somatosensory plasticity in the cochlear nucleus. Neuromodulation. , (2021).
- Yi, H., et al. Miniature pigs: A large animal model of cochlear implantation. American Journal of Translational Research. 8 (12), 5494-5502 (2016).
- Vollmer, M., Beitel, R. E., Schreiner, C. E., Leake, P. A. Passive stimulation and behavioral training differentially transform temporal processing in the inferior colliculus and primary auditory cortex. Journal of Neurophysiology. 117 (1), 47-64 (2017).
- Sunwoo, W., Delgutte, B., Chung, Y. Chronic bilateral cochlear implant stimulation partially restores neural binaural sensitivity in neonatally-deaf rabbits. The Journal of Neuroscience. 41 (16), 3651-3664 (2021).
- Mantokoudis, G., et al. Lamb temporal bone as a surgical training model of round window cochlear implant electrode insertion. Otology & Neurotology. 37 (1), 52-56 (2016).
- de Abajo, J., et al. Effects of implantation and reimplantation of cochlear implant electrodes in an in vivo animal experimental model (Macaca fascicularis). Ear and Hearing. 38 (1), 57-68 (2017).
- Johnson, L. A., Della Santina, C. C., Wang, X. Temporal bone characterization and cochlear implant feasibility in the common marmoset (Callithrix jacchus). Hearing Research. 290 (1-2), 37-44 (2012).
- Yin, P., Li, S., Li, X. J., Yang, W. New pathogenic insights from large animal models of neurodegenerative diseases. Protein & Cell. , (2022).
- Yu, S. M., Wang, C. W., Zhao, D. M., Zhang, Q. C., Pei, D. Z. Raising and pathogen purification of Chinese experimental mini-pig. Laboratory Animal Science and Administration. 20, 44-46 (2003).
- Guo, W., et al. The morphology and electrophysiology of the cochlea of the miniature pig. The Anatomical Record. 298 (3), 494-500 (2015).
- Christov, F., et al. Electric compound action potentials (ECAPs) and impedances in an open and closed operative site during cochlear implantation. Cochlear Implants International. 20 (1), 23-30 (2019).
- Zhong, L. L., et al. Inner ear structure of miniature pigs measured by multi-planar reconstruction techniques. American Journal of Translational Research. 10 (3), 709-717 (2018).
- The Lancet. Hearing loss: An important global health concern. The Lancet. 387 (10036), 2351 (2016).
- Guo, R., et al. Cochlear implant-based electric-acoustic stimulation modulates neural stem cell-derived neural regeneration. Journal of Materials Chemistry B. 9 (37), 7793-7804 (2021).
- Gabrielpillai, J., Geissler, C., Stock, B., Stöver, T., Diensthuber, M. Growth hormone promotes neurite growth of spiral ganglion neurons. Neuroreport. 29 (8), 637-642 (2018).
- Li, H., et al. Guided growth of auditory neurons: Bioactive particles towards gapless neural - electrode interface. Biomaterials. 122, 1-9 (2017).
- Wille, I., et al. Development of neuronal guidance fibers for stimulating electrodes: Basic construction and delivery of a growth factor. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. 10, 776890 (2022).
