Synthese van een geboryleerd ibuprofenderivaat door Suzuki-kruiskoppeling en alkeenboracarboxyleringsreacties
Summary
Het huidige protocol beschrijft een gedetailleerde benchtop-katalytische methode die een uniek geboryleerd derivaat van ibuprofen oplevert.
Abstract
Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) behoren tot de meest voorkomende geneesmiddelen die worden gebruikt om pijn en ontsteking te beheersen en te behandelen. In 2016 werd een nieuwe klasse van borium gefunctionaliseerde NSAID’s (bora-NSAID’s) gesynthetiseerd onder milde omstandigheden via de koper-gekatalyseerde regioselectieve boracarboxylering van vinyl arenen met behulp van koolstofdioxide (CO2-ballon) en een diboron-reductiemiddel bij kamertemperatuur. Deze oorspronkelijke methode werd voornamelijk uitgevoerd in een dashboardkastje of met een vacuümguitstuk (Schlenk-lijn) onder strenge lucht- en vochtvrije omstandigheden, wat vaak leidde tot onherleidbare reactieresultaten als gevolg van sporenonzuiverheden. Het huidige protocol beschrijft een eenvoudigere en handigere benchtop-methode voor het synthetiseren van een representatieve bora-NSAID, bora-ibuprofen. Een Suzuki-Miyaura kruiskoppelingsreactie tussen 1-broom-4-isobutylbenzeen en vinylboronzuur pinacol-ester produceert 4-isobutylstyreen. Het styreen wordt vervolgens regioselectief boracarboxyleerd om bora-ibuprofen, een α-aryl-β-borylpropionzuur, te voorzien van een goede opbrengst op een schaal van meerdere grammen. Deze procedure maakt het bredere gebruik van kopergekatalyseerde boracarboxylatie in synthetische laboratoria mogelijk, waardoor verder onderzoek naar bora-NSAID’s en andere unieke boor-gefunctionaliseerde medicijnachtige moleculen mogelijk wordt.
Introduction
Organoboronverbindingen worden al meer dan 50 jaar strategisch gebruikt in de chemische synthese 1,2,3,4,5,6. Reacties zoals hydroboratie-oxidatie 7,8,9,10, halogenatie 11,12, aminatie 13,14 en Suzuki-Miyaura kruiskoppeling 15,16,17 hebben geleid tot belangrijke multidisciplinaire innovaties in de chemie en aanverwante disciplines. De Suzuki-Miyaura-reacties zijn bijvoorbeeld goed voor 40% van alle koolstof-koolstofbindingsreacties in het streven naar kandidaat-farmaceutische geneesmiddelen18. De Suzuki-Miyaura kruiskoppelingsreactie produceert vinyl arenen in één stap van de gehalogeneerde arene voorloper19. Deze groenere katalytische strategie is waardevol ten opzichte van traditionele Wittig-syntheses uit aldehyden die een slechte atoomeconomie hebben en een stoichiometrisch trifenylfosfineoxide-bijproduct produceren.
Er werd voorspeld dat een regioselectieve hetero(element)carboxylering van vinylarenen directe toegang zou bieden tot nieuwe hetero(element)-bevattende niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s), waarbij CO2 direct in de synthese zou worden gebruikt. Hetero(element)carboxyleringsreacties waren echter uiterst zeldzaam en waren beperkt tot alkynyl- en allenylsubstraten vóór 201620,21,22. De uitbreiding van de boracarboxylatiereactie naar vinylarenen zou borium-gefunctionaliseerde NSAID’s opleveren, en op borium gebaseerde farmaceutische kandidaten (figuur 1) hebben aan populariteit gewonnen, zoals blijkt uit recente beslissingen van de FDA om de chemotherapeutische bortezomib, de antischimmel tavaborole en de ontstekingsremmende crisaborole goed te keuren. De Lewiszuurgraad van boor is interessant vanuit het oogpunt van medicijnontwerp vanwege het vermogen om Lewisbasen gemakkelijk te binden, zoals diolen, hydroxylgroepen op koolhydraten of stikstofbasen in RNA en DNA, omdat deze Lewis-basen een belangrijke rol spelen in fysiologische en pathologische processen23.
Deze katalytische benadering van boracarboxylatie is gebaseerd op borylcupratie van het alkeen door een Cu-boryl-tussenproduct, gevolgd door CO2-insertie in het resulterende Cu-alkylintermediair. Laitar et al. rapporteerden de borylcupratie van styreenderivaten door het gebruik van (NHC)Cu-boryl24, en de carboxylering van Cu-alkylsoorten is ook aangetoond25. In 2016 ontwikkelde het Popp-lab een nieuwe synthetische aanpak om milde difunctionalisatie van vinylarenen te bereiken met behulp van een (NHC) Cu-borylkatalysator en slechts 1 atm gasvormig CO226. Met behulp van deze methode wordt de farmacofoor van het α-arylpropionzuur in één stap benaderd en kan een nieuwe onontgonnen klasse van boorgemodificeerde NSAID’s worden bereid met een uitstekende opbrengst. In 2019 verbeterden katalytische additieven de katalysatorefficiëntie en verbreedden ze de reikwijdte van het substraat, inclusief de bereiding van nog eens twee nieuwe geboryleerde NSAID’s27 (figuur 1).
Eerdere boracarboxyleringsreacties van alkenen konden alleen worden bereikt onder strenge lucht- en vochtvrije omstandigheden met behulp van een geïsoleerde N-heterocyclisch-carbeen-geligeerde koper(I)-prekatalysator (NHC-Cu; NHC = 1,3-bis(cyclohexyl)-1,3-dihydro-2 H-imidazol-2-ylideen, ICy). Een benchtop-methode waarbij geboryleerd ibuprofen kan worden gesynthetiseerd met behulp van eenvoudige reagentia zou wenselijker zijn voor de synthetische gemeenschap, wat ons ertoe aanzet reactieomstandigheden te ontwikkelen die de boracarboxylering van vinylarenen, met name 4-isobutylstyreen, mogelijk maken om voort te gaan van de in situ generatie van een NHC-Cu-prekatalysator en zonder de noodzaak van een dashboardkastje. Onlangs werd een boracarboxyleringsprotocol gemeld met behulp van imidazoliumzouten en koper(I)-chloride om in situ een actieve NHC-geligeerde koper(I)katalysatorte genereren 28. Met behulp van deze methode werd α-methylstyreen geboracarboxyleerd om een geïsoleerde opbrengst van 71% van het gewenste product te geven, zij het met behulp van een dashboardkastje. Geïnspireerd door dit resultaat werd een aangepaste procedure bedacht om tert-butylstyreen te boracarboxyleren zonder gebruik te maken van een met stikstof gevuld dashboardkastje. Het gewenste boracarboxylated tert-butylstyreen product werd geproduceerd met 90% opbrengst op een schaal van 1,5 g. Gelukkig kan deze methode worden toegepast op 4-isobutylstyreen om een bora-ibuprofen NSAID-derivaat met matige opbrengst te produceren. De farmacofoor met α-arylpropionzuur is het kernmotief onder NSAID’s; Daarom zijn synthetische strategieën die directe toegang tot dit motief mogelijk maken, zeer wenselijke chemische transformaties. Hierin wordt een synthetische route gepresenteerd om toegang te krijgen tot een uniek bora-ibuprofen NSAID-derivaat uit een overvloedig, goedkoop 1-broom-4-isobutylbenzeenuitgangsmateriaal (~ $ 2,50 / 1 g) met matige opbrengst in twee stappen, zonder de noodzaak van een dashboardkastje.
Protocol
Representative Results
Discussion
Het 4-isobutylstyreen (1) werd efficiënt verkregen via een Suzuki-kruiskoppelingsreactie uit goedkope, in de handel verkrijgbare 1-broom-4-isobutylbenzeen en vinylboronzuur pinacolester. In vergelijking met de Wittig-benadering maakt deze reactie de productie van het gewenste styreen op een milieuvriendelijkere manier en met een betere atoomeconomie mogelijk. Reactiemonitoring via TLC was cruciaal om volledige conversie van het 1-broom-4-isobutylbenzeensubstraat te garanderen, omdat re…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
We willen graag de National Science Foundation CAREER and MRI-programma’s (CHE-1752986 en CHE-1228336), het West Virginia University Honors EXCEL Thesis Program (ASS & ACR), de West Virginia University Research Apprenticeship (RAP) en Summer Undergraduate Research Experience (SURE) -programma’s (ACR) en de Brodie-familie (Don en Linda Brodie Resource Fund for Innovation) bedanken voor hun genereuze steun aan dit onderzoek.
Materials
| 125 mL filtration flask | ChemGlass | ||
| 20 mL vial with pressure relief cap | ChemGlass | ||
| 4-isobutylbromobenzene | Matrix scientific | 8824 | |
| Anhydrous potassium carbonate | Beantown chemicals | 124060 | |
| Anhydrous sodium sulfate | Oakwood | 44702 | |
| Bis(pinacolato)diboron | Boron Molecular chemicals | BM002 | |
| Buchner funnel with rubber adaptor | ChemGlass | ||
| Carbon dioxide gas (Bone dry) | Mateson | Tygon tubing connects cylinder regulator to needle used for reaction purging | |
| COPPER(I) CHLORIDE, REAGENT GRADE, 97% | Aldrich | 212946 | |
| Dichloromthane – high purity | Fisher | D37-20 | |
| Diethyl ether – high purity | Fisher | E138-20 | |
| Erlenmyer Flask, 125 mL | ChemGlass | CG-8496-125 | |
| filter paper | Fisher | ||
| Heptane | Fisher | H360-4 | |
| Hydrochloric acid | Fisher | AC124635001 | |
| IKA stirring hot plate | Fisher | 3810001 RCT Basic MAG | |
| Nitrogen filled glove box | MBRAUN | ||
| Palladium(0) tetrakistriphenylphosine | Ark Pharm | ||
| SilicaFlash P60 silica gel | SiliCycle | R12030B | |
| Sodium bicarbonate | Fisher | S233-3 | |
| Sodium tert-butoxide | Fisher | A1994222 | |
| Tetrahydrofuran – high purity | Fisher | T425SK-4 | Dried on a GlassContours Solvent Purification System |
| Triphenylphosphine | Sigma | T84409 | |
| Vacuum/gas manifold | Used for glovebox boracarboxyaltion reaction setup | ||
| Vinylboronic acid pinacol ester | Oxchem |
References
- Bose, S. K., et al. First-row d-block element-catalyzed carbon-boron bond formation and related processes. Chemical Reviews. 121 (21), 13238-13341 (2021).
- Hemming, D., Fritzemeier, R., Westcott, S. A., Santos, W. L., Steel, P. G. Copper-boryl mediated organic synthesis. Chemical Society Reviews. 47 (19), 7477-7494 (2018).
- Taniguchi, T. Boryl radical addition to multiple bonds in organic synthesis. European Journal of Organic Chemistry. 2019 (37), 6308-6319 (2019).
- Budiman, Y. P., Westcott, S. A., Radius, U., Marder, T. B. Fluorinated aryl boronates as building blocks in organic synthesis. Advanced Synthesis & Catalysis. 363 (9), 2224-2255 (2021).
- Wang, M., Shi, Z. Methodologies and strategies for selective borylation of C-Het and C-C bonds. Chemical Reviews. 120 (15), 7348-7398 (2020).
- Tian, Y. -. M., Guo, X. -. N., Braunschweig, H., Radius, U., Marder, T. B. Photoinduced borylation for the synthesis of organoboron compounds: Focus review. Chemical Reviews. 121 (7), 3561-3597 (2021).
- Brown, H. C., Rathke, M. W., RogiC´, M. M., De Lue, N. R. Organoboranes for synthesis. 9. Rapid reaction of organoboranes with iodine under the influence of base. A convenient procedure for the conversion of alkenes into iodides via hydroboration. Tetrahedron. 44 (10), 2751-2762 (1988).
- Shegavi, M. L., Bose, S. K. Recent advances in the catalytic hydroboration of carbonyl compounds. Catalysis Science and Technology. 9 (13), 3307-3336 (2019).
- Clay, J. M., Vedejs, E. Hydroboration with pyridine borane at room temperature. Journal of the American Chemical Society. 127 (16), 5766-5767 (2005).
- Mao, L., Bose, S. K. Hydroboration of enynes and mechanistic insights. Advanced Synthesis & Catalysis. 362 (20), 4174-4188 (2020).
- Pattison, G. Fluorination of organoboron compounds. Organic & Biomolecular Chemistry. 17 (23), 5651-5660 (2019).
- Zhu, C., Falck, J. R. Transition metal-free ipso-functionalization of arylboronic acids and derivatives. Advanced Synthesis & Catalysis. 356 (11-12), 2395-2410 (2014).
- Chen, J., Li, J., Dong, Z. A review on the latest progress of Chan-Lam coupling reaction. Advanced Synthesis & Catalysis. 362 (16), 3311-3331 (2020).
- Rucker, R. P., Whittaker, A. M., Dang, H., Lalic, G. Synthesis of tertiary alkyl amines from terminal alkenes: Copper-catalyzed amination of alkyl boranes. Journal of the American Chemical Society. 134 (15), 6571-6574 (2012).
- Miyaura, N., Suzuki, A. Palladium-catalyzed cross-coupling reactions of organoboron compounds. Chemical Reviews. 95 (7), 2457-2483 (1995).
- Lennox, A. J. J., Lloyd-Jones, G. C. Selection of boron reagents for Suzuki-Miyaura coupling. Chemical Society Reviews. 43 (1), 412-443 (2014).
- Osakada, K., Nishihara, Y. Transmetalation of boronic acids and their derivatives: mechanistic elucidation and relevance to catalysis. Dalton Transactions. 51 (3), 777-796 (2022).
- Sharma, S., Das, J., Braje, W. M., Dash, A. K., Handa, S. A glimpse into green chemistry practices in the pharmaceutical industry. ChemSusChem. 13 (11), 2859-2875 (2020).
- Bhaskaran, S., Padusha, M. S. A., Sajith, A. M. Application of palladium based precatalytic systems in the Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions of chloro-heterocycles. ChemistrySelect. 5 (29), 9005-9016 (2020).
- Fujihara, T., Tani, Y., Semba, K., Terao, J., Tsuji, Y. Copper-catalyzed silacarboxylation of internal alkynes by employing carbon dioxide and silylboranes. Angewandte Chemie International Edition. 51 (46), 11487-11490 (2012).
- Tani, Y., Fujihara, T., Terao, J., Tsuji, Y. Copper-catalyzed regiodivergent silacarboxylation of allenes with carbon dioxide and a silylborane. Journal of the American Chemical Society. 136 (51), 17706-17709 (2014).
- Zhang, L., Cheng, J., Carry, B., Hou, Z. Catalytic boracarboxylation of alkynes with diborane and carbon dioxide by an N-heterocyclic carbene copper catalyst. Journal of the American Chemical Society. 134 (35), 14314-14317 (2012).
- Schwarz, J. . Atypical Elements in Drug Design. , (2016).
- Laitar, D. S., Tsui, E. Y., Sadighi, J. P. Copper(I) β-boroalkyls from alkene insertion: Isolation and rearrangement. Organometallics. 25 (10), 2405-2408 (2006).
- Mankad, N. P., Laitar, D. S., Sadighi, J. P. Synthesis, structure, and alkyne reactivity of a dimeric (carbene)copper(I) hydride. Organometallics. 23 (14), 3369-3371 (2004).
- Butcher, T. W., et al. Regioselective copper-catalyzed boracarboxylation of vinyl arenes. Organic Letters. 18 (24), 6428-6431 (2016).
- Perrone, T. M., et al. Beneficial effect of a secondary ligand on the catalytic difunctionalization of vinyl arenes with boron and CO2. ChemCatChem. 11 (23), 5814-5820 (2019).
- Knowlden, S. W., Popp, B. V. Regioselective boracarboxylation of α-substituted vinyl arenes. Organometallics. 41 (14), 1883-1891 (2022).
- Santoro, O., Collado, A., Slawin, A. M. Z., Nolan, S. P., Cazin, C. S. J. A general synthetic route to [Cu(X)(NHC)] (NHC = N-heterocyclic carbene, X = Cl, Br, I) complexes. Chemical Communications. 49 (89), 10483 (2013).
- Su, M., Huang, X., Lei, C., Jin, J. Nickel-catalyzed reductive cross-coupling of aryl bromides with vinyl acetate in dimethyl isosorbide as a sustainable solvent. Organic Letters. 24 (1), 354-358 (2022).
- JoVE. JoVE Science Education Database. Organic Chemistry. Degassing liquids with freeze-pump-thaw cycling. Journal of Visual Experiments. , (2022).
- Li, D., Ollevier, T. Mechanism studies of oxidation and hydrolysis of Cu(I)-NHC and Ag-NHC in solution under air. Journal of Organometallic Chemistry. 906, 121025-121035 (2018).
- Hernández-Díaz, S., Rodríguez, L. A. G. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: An overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Archives of Internal Medicine. 160 (14), 2093 (2000).
- Wolfe, M. M., Singh, G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. The New England Journal of Medicine. 340 (24), 1888-1899 (1999).
- Singh, G. Gastrointestinal tract complications of non-steroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. A prospective observational cohort study. Archives of Internal Medicine. 156 (14), 1530-1536 (1996).
- Lichtenstein, D. R., Syngal, S., Wolfe, M. M. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the gastrointestinal tract the double-edged sword. Arthritis & Rheumatism. 38 (1), 5-18 (1995).
- Singh, G., Triadafilopoulos, G. Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications. The Journal of Rheumatology. 56, 18-24 (1999).
