Summary
Presentamos un protocolo estandarizado para la cuantificación de los tiempos de relajación T2* de los tumores utilizando software externo. Las imágenes de eco de gradiente de eco múltiple se adquieren y se introducen en el software para crear mapas T2* del tumor y medir los tiempos de relajación del tumor T2*.
Abstract
La relaxometría T2* es uno de los métodos establecidos para medir el efecto de las nanopartículas superparamagnéticas de óxido de hierro en los tejidos tumorales con imágenes por resonancia magnética (RM). Las nanopartículas de óxido de hierro acortan los tiempos de relajación T1, T2 y T2* de los tumores. Si bien el efecto T1 es variable en función del tamaño y la composición de las nanopartículas, los efectos T2 y T2* suelen ser predominantes, y las mediciones T2* son las más eficientes en el tiempo en un contexto clínico. Aquí, presentamos nuestro enfoque para medir los tiempos de relajación T2* del tumor, utilizando secuencias de eco de gradiente de eco múltiple, software externo y un protocolo estandarizado para crear un mapa T2* con software independiente del escáner. Esto facilita la comparación de datos de imágenes de diferentes escáneres clínicos, diferentes proveedores y trabajos de investigación coclínicos (es decir, datos de tumores T2* obtenidos en modelos de ratón y pacientes). Una vez instalado el software, el complemento T2 Fit Map debe instalarse desde el administrador de complementos. Este protocolo proporciona detalles de procedimiento paso a paso, desde la importación de las secuencias de eco de gradiente de eco múltiple en el software, hasta la creación de mapas T2* codificados por colores y la medición de los tiempos de relajación T2* del tumor. El protocolo se puede aplicar a tumores sólidos en cualquier parte del cuerpo y ha sido validado en base a datos de imágenes preclínicas y datos clínicos en pacientes. Esto podría facilitar las mediciones de T2* tumoral para ensayos clínicos multicéntricos y mejorar la estandarización y reproducibilidad de las mediciones de T2* tumoral en análisis de datos coclínicos y multicéntricos.
Introduction
La cuantificación no invasiva de los tiempos de relajación T2* tumoral en diversos tejidos del cuerpo con resonancia magnética (RM) está ampliamente establecida1. La justificación de este artículo es proporcionar un protocolo para la medición de los tiempos de relajación T2* del tumor que es independiente del software de escáner como Osirix2. Esto permitirá análisis uniformes de datos de imágenes de diferentes centros, diferentes escáneres y diferentes proveedores. De hecho, miles de usuarios podrían utilizar el mismo enfoque, aumentando así la estandarización de las mediciones de T2* tumoral. Las mediciones de T2* son utilizadas para diferentes propósitos por neurorradiólogos, expertos en imágenes cardíacas y expertos en imágenes abdominales, entre otros. Se han aplicado y optimizado secuencias de pulsos de resonancia magnética para medir los tiempos de relajación tisular T2* para la evaluación de hemorragias intracraneales3, contenido de hierro hepático 1,4 y contenido de hierro cardíaco 5,6, entre otros. Otros investigadores han utilizado mediciones T2* para generar estimaciones cuantitativas de acumulaciones de nanopartículas de óxido de hierro en tumores malignos 7,8. Sin embargo, muchos de estos enfoques anteriores utilizaban software institucional o software de escáner específico, que se limitaría a su uso en una institución específica o para procesar datos obtenidos en un escáner específico. Aquí, describimos un enfoque universalmente aplicable para generar mapas T2* tumorales y tiempos de relajación T2* tumorales basados en datos de resonancia magnética preclínicos o clínicos de cualquier escáner que pueda generar imágenes de eco de gradiente de eco múltiple. La secuencia de eco de gradiente requerida debe tener tiempos de primer eco muy cortos y un espaciado entre ecos cercanode 9,10. Las imágenes de eco de gradiente de eco múltiple se introducen en el software externo, se calculan los mapas T2* del tumor y se miden los tiempos de relajación del tumor T2*. El complemento T2 Fit Map en las curvas de decaimiento T2* de los modelos externos como un ajuste monoexponencial a S(t) = S o e-t/T2* 11 donde S(t) representa el valor de señaloproceso en un momento dado t; S 0 es el valor inicial de la señal o proceso en t =0; t denota tiempo; T2*, también conocido como el tiempo de relajación transversal aparente, caracteriza la tasa de decaimiento de la señal o proceso; y e es la base del logaritmo natural (aproximadamente igual a 2,71828). La ecuación describe una disminución exponencial, donde la señal o proceso disminuye con el tiempo en función de la tasa de decaimiento T2*. Cuanto mayor sea el valor de T2*, más lenta será la tasa de desintegración, y viceversa. El mismo software también se puede utilizar para introducir imágenes de eco de espín de eco múltiple y generar valores de T2 tumoral ajustando la curva de decaimiento T2 a S(t) = So e-t/T2. El ajuste de la curva se realizó utilizando software externo, sin incorporar un desplazamiento constante. Ambas curvas de decaimiento exhiben un comportamiento exponencial único, con T2* demostrando una duración más corta en comparación con T2.
En pacientes con hemosiderosis y hemocromatosis, la cuantificación del contenido de hierro hepático por biopsia tisular es el estándar de oro, mientras que la RM no invasiva es el punto de atención para establecer valores basales y monitorear los cambios a lo largo del tiempo de forma no invasiva12,13. Si bien la generación de mapas T2* para la cuantificación del hierro hepático está bien establecida4, no existe un protocolo estandarizado para medir los tiempos de relajación de T2* del tumor. Si bien los mapas T2* también pueden ser generados por el software del escáner, está limitado a un escáner y proveedor específicos. En el campo de la oncología, los estudios de imágenes en serie de un paciente determinado a menudo ocurren en diferentes escáneres, y los datos de resonancia magnética multicéntricos se adquieren en función de los estudios de imágenes de diferentes escáneres y diferentes proveedores. Además, la investigación de imágenes coclínicas se está implementando cada vez más y requiere la comparación de datos de resonancia magnética de pacientes y modelos de ratón que simulan su tumor. El propósito de este protocolo es proporcionar un protocolo para la medición de los tiempos de relajación T2* del tumor que sean independientes del software del escáner. Esto permitirá un análisis uniforme de los datos de imágenes de diferentes centros y diferentes escáneres. De hecho, miles de usuarios podrían utilizar el mismo enfoque, aumentando así la estandarización y la reproducibilidad de las mediciones de T2* tumoral. Nuestro protocolo utiliza software externo, que se puede descargar de Internet. Las imágenes de eco de gradiente de eco múltiple se introducen en el software y se ajustan a una fórmula de decaimiento monoexponencial para generar un mapa T2*, en el que se pueden medir los tiempos de relajación T2* del tumor utilizando regiones de interés (ROI) definidas por el operador5. Las nanopartículas de óxido de hierro pueden ser infundidas a diferentes dosis 14, En nuestro estudio, el paciente recibió una inyección de ferumoxitol (30 mg/ml) que contenía 510 mg de hierro elemental en un volumen de17 mL, a una dosis de 5 mg de hierro elemental por kg de peso corporal. Posteriormente se obtuvieron secuencias de eco de gradiente de eco múltiple15 utilizando parámetros de secuencia establecidos para la adquisición de datos.
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Protocol
Este protocolo se ha generado para un ensayo clínico prospectivo e investigación coclínica. El estudio cumplió con la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro de Salud (HIPAA) y fue aprobado por la junta de revisión institucional (IRB) de la Universidad de Stanford. Todos los pacientes o su representante legalmente autorizado firmaron un consentimiento informado por escrito, y todos los niños entre 7 y 18 años de edad firmaron un formulario de consentimiento.
1. Instalación e inicio del plugin T2 Fit Map
- Inicie el software Osirix. Instale el complemento T2 Fit Map desde el administrador de complementos y reinicie el software.
- En la barra de menús, haga clic en el botón Plugins. Haga clic en el menú desplegable y seleccione Instalar un paquete de complementos (Figura 1).
- Una vez cargado el administrador de complementos, seleccione los complementos disponibles en el menú desplegable y luego T2 Fit Map (Figura 2).
- Haga clic en descargar e instalar. Cierre el administrador de complementos y reinicie el software.
- Cargue las imágenes de secuencia de eco de gradiente de eco múltiple como archivos DICOM en el software.
- Cambie la función del botón del ratón para dibujar una región de interés (ROI) (Figura 3).
- Con esta función de botón del ratón, defina una forma para el ROI requerido: seleccione Polígono ovalado o cerrado, o la forma deseada en el menú desplegable (Figura 4).
- Dibuje ROI en las imágenes requeridas con diferentes tiempos de eco (TE).
- Seleccione los ROI en todas las imágenes con diferentes TE para las que se requiere el mapa T2*.
- Haga clic en el botón Plugins , seleccione Filtros de imagen en el menú desplegable y, a continuación, seleccione T2 Fit Map.
- Haga clic en T2 Fit Map. Se abrirá un cuadro de diálogo; haga clic en Generar mapa (que se encuentra en la parte inferior del cuadro de diálogo) (Figura 5).
NOTA: Se genera una curva de ajuste con valores T2* mínimos, medios y máximos para los ROI seleccionados con varios TE (ms). El valor medio de T2* se calcula y se muestra debajo de la curva (Figura 6).
Figura 1: Seleccionando 'Instalar un paquete de complementos' en el menú desplegable. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2: Seleccionando 'T2 Fit Map' de los plugins disponibles. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 3: Captura de pantalla que muestra cómo cambiar la función del botón del ratón para dibujar una región de interés (ROI). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 4: Captura de pantalla que muestra cómo seleccionar diferentes formas para el ROI. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 5: Captura de pantalla que muestra cómo seleccionar 'Generar mapa' después de seleccionar 'T2 Fit Map'. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 6: Captura de pantalla que muestra la generación de una curva de ajuste para valores T2*. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
2. Exclusión del ruido mediante la definición de mascarilla
NOTA: Para definir una máscara en el primer eco de los datos de T2map_MSME utilizados para calcular los mapas paramétricos, establezca un umbral de señal de primer eco inferior para el cálculo del valor T2* (el volumen del mapa T2* ahora excluirá los píxeles con señales demasiado bajas para un cálculo preciso en el primer eco multi-spin multi-echo (MSME). El umbral se puede aumentar para excluir más píxeles o disminuir para incluir más píxeles).
- Para definir el ROI de la máscara en una serie de imágenes fuera de los datos paramétricos, abra la serie deseada (por ejemplo, primer eco del T2map_MSME con TE = 15) y seleccione un sector.
- En la parte inferior del menú desplegable ROI, selecciona Grow Region....
- Seleccione el botón de opción Región de cultivo 3D... (Figura 7).
- En el menú desplegable Algoritmo, seleccione Umbral (límites inferior/superior).
- Establezca los umbrales inferior y superior en 0 y X% de la señal del músculo contralateral de la pantorrilla, respectivamente (p. ej., establezca el umbral en el valor que enmascarará la mayor cantidad de moteado en el ROI del tumor y dejará el tumor T2 (*) más evaluable).
- Establezca el nombre del ROI como desee.
- Haga clic en la imagen para colocar una semilla para el crecimiento del ROI.
- Haga clic en el botón Computar .
- En el menú ROI, seleccione Guardar todos los ROI de esta serie... (Figura 8).
NOTA: Ahora, el ROI que define el área a enmascarar de los mapas paramétricos se ha guardado y se puede aplicar a los datos paramétricos. - Abra el dataset Parametric en el visor 4D.
- En el menú ROI, seleccione Importar ROI(s)....
NOTA: El ROI de la máscara está ahora en la primera serie paramétrica. - Compruebe que los ROI están en el primer volumen 3D y no en 4D.
- Aplique máscara para asignar los datos. Para ello, en la parte inferior del menú desplegable ROI, seleccione Establecer valores de píxeles en. A continuación, seleccione aplicar a: ROI con el mismo nombre... (Figura 9).
- Marque la casilla Propagar a la serie 4D .
- Establezca píxeles que estén dentro de ROIs.
- Establecer en este nuevo valor: como 0.
Figura 7: Captura de pantalla que muestra los parámetros de segmentación. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 8: Captura de pantalla que muestra cómo seleccionar "Guardar todos los ROI de esta serie...". Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 9: Captura de pantalla que muestra los valores que se ingresarán en "Establecer valores de píxeles en". Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
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Representative Results
Figura 10: El mapa T2* con un ROI superpuesto en la lesión de osteosarcoma metastásico que muestra la media y el valor de desviación estándar T2*. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 11: Curva de ajuste para los valores de T2* para el mapa T2* en un paciente con osteosarcoma metastásico. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 12: El mapa T2* superpuesto en una imagen ponderada en T1 en este paciente con osteosarcoma metastásico. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
La resonancia magnética se realizó en un escáner comercial. Se obtuvo una imagen de un corte axial a través del pecho utilizando una secuencia de eco de gradiente de retención de respiración única de eco múltiple con un rango de TE (1.22-9.98 ms). T2* se midió utilizando este protocolo del ROI que cubre todo el tumor en todos los cortes, evitando los tejidos circundantes. Las mediciones T2* fueron realizadas por dos observadores diferentes. La media de las mediciones de todos los cortes se calculó para cada observador. La tasa de relajación T2* del tumor se midió colocando un ROI para incluir todo el tejido tumoral en un corte axial representativo a través del centro del tejido tumoral (Figura 10). La Figura 11 muestra una curva de ajuste generada con valores mínimos, medios y máximos de T2* para los ROI seleccionados con varios TE (ms) para este paciente. La tasa de relajación tumoral T2* para nuestra exploración del paciente fue de 6,8 ms. Para la representación visual, los mapas T2* codificados por colores se fusionaron con una imagen de eco de gradiente ponderado T1 con contraste mejorado para la orientación anatómica (Figura 12). Un resultado positivo para este protocolo representará el valor T2* en el tejido específico (Figura 10 y Figura 11).
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Discussion
Nuestro protocolo nos permite medir los tiempos de relajación de T2* del tumor basados en secuencias de eco de gradiente de eco múltiple, un software externo y un complemento para crear mapas T2*. Los pasos críticos dentro del protocolo son la inclusión de la secuencia de gradiente de eco de eco múltiple con TE muy cortos en el protocolo de escaneo, y el ajuste monoexponencial de las imágenes de eco de gradiente de eco de eco múltiple utilizando software externo. Es importante organizar las imágenes de eco de gradiente de eco múltiple de entrada de acuerdo con sus tiempos de adquisición. Esto se puede lograr ordenando las series de datos de imágenes por tiempo de adquisición en el software externo en el menú desplegable Preferencias: Base de datos.
El software que utilizamos aplica un ajuste monoexponencial para introducir un eco-gradiente de eco múltiple sin desplazamiento constante para el ajuste T2*. Este enfoque puede ser inadecuado para tejidos con un nivel de sobrecarga de hierro muy alto (T2* < 2-3 ms), donde debido al bajo valor de T2*, la señal de RM alcanza una "meseta" igual al ruido de RM de Rician rectificado. Este no suele ser el caso después de la inyección intravenosa de nanopartículas de óxido de hierro. Sin embargo, si se observa una marcada acumulación de nanopartículas en el tejido tumoral, entonces el uso de un modelo exponencial puro puede conducir a un error diagnóstico importante, que puede abordarse mediante el método de compensación monoexponencial5 o el método de truncamiento monoexponencialR 2 5 para obtener resultados T2* más precisos. El método de truncamiento se puede aplicar fácilmente reduciendo el número de archivos DICOM en el proceso de ajuste. También proponemos un nuevo enfoque en el software, como se describe en el protocolo 2; para tumores con marcada acumulación de nanopartículas de óxido de hierro y valores T2* significativamente acortados que son cercanos a cero, definimos una máscara en las imágenes de magnitud paramétrica u otra serie para establecer un umbral de señal más bajo para el análisis del valor T2*. Esto reduce los registros erróneos y los errores en el proceso de ajuste T2*. La cantidad relativa y absoluta de píxeles con valores T2* cercanos a cero también se puede medir con este enfoque. Este enfoque se ha probado en datos preclínicos con posible traducción a pacientes clínicos.
Nuestro protocolo ofrece una amplia aplicabilidad ya que no requiere conocimientos de lenguaje de programación, a diferencia del método de mínimos cuadrados lineales que requiere el uso de 3D Slicer16,17. Sin embargo, el número de funciones disponibles para el mapeo T2 * y T2 en la versión gratuita del software es limitado en comparación con la versión paga. Otra limitación del uso de este software es su fiabilidad en el sistema MacOS. Un problema práctico puede ser la ausencia de crear un mapa T2* con el software. Como solución de problemas, si no hay generación de mapas T2*, se recomienda utilizar la herramienta ROI para comprobar los TE. Si las imágenes de eco de gradiente de eco múltiple no están dispuestas en el orden de sus TE, se producirá un error en la generación de mapas T2*. Por lo tanto, se recomienda encarecidamente organizar las imágenes de eco de gradiente de eco múltiple de acuerdo con sus TE y solucionar problemas del proceso.
Un beneficio de este protocolo en comparación con otros programas existentes16,18,19 es la relativa facilidad de uso debido a la falta de requisitos de conocimientos de programación. Este protocolo también permite proyectos de garantía y mejora de la calidad, ya que permite una evaluación rápida de múltiples mediciones, lo que a su vez permite mediciones de reproducibilidad y repetibilidad.
Una mayor validación y estandarización de nuestro protocolo permitirá un uso generalizado para las mediciones de tumores T2* de datos de diferentes escáneres, diferentes fabricantes y diferentes instituciones. Esto facilitará las evaluaciones longitudinales de los pacientes que se someten a mediciones de T2* en diferentes sitios. Además, un protocolo estandarizado ayudará a analizar las mediciones de tumores T2* para ensayos clínicos multicéntricos. Otra aplicación clínica potencial de este protocolo es la representación de la hemosiderina en tejidos tumorales20. Otras posibles aplicaciones clínicas incluyen la evaluación de pacientes tumorales con terapia inmunodirigida con altos niveles de macrófagos asociados a tumores, el monitoreo de la respuesta tumoral a estos tratamientos en estos individuos 21,22 y la representación de la mejora de las lesiones hepáticas utilizando el agente de contraste de óxido de hierro superparamagnético 23,24 y ferucarbotran 25,26.
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Disclosures
Los autores no tienen nada que revelar.
Acknowledgments
Este trabajo fue apoyado en parte por una subvención del Instituto Nacional del Cáncer, número de subvención U24CA264298. Agradecemos a Dawn Holley, Kim Halbert y Mehdi Khalighi del Centro de Servicios Metabólicos de PET / MRI por su ayuda con la adquisición de escaneos PET / MRI en el Centro de Investigación Lucas en Stanford. Agradecemos a los miembros del laboratorio de Daldrup-Link por sus valiosos aportes y discusiones sobre este proyecto.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| OsiriX | Pixmeo SARL | https://www.osirix-viewer.com/ | |
| 3T GE MR 750 | GE Healthcare, Chicago, IL | ||
| FERAHEME (ferumoxytol injection) | AMAG Pharmaceuticals, Inc. 1100 Winter Street Waltham, MA 02451 |
References
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