Summary
Relatamos um protocolo de ultrassonografia e fotoacústica co-registrado para a imagem transvaginal de lesões ovarianas/anexiais. O protocolo pode ser valioso para outros estudos de imagem fotoacústica translacional, especialmente aqueles que utilizam matrizes de ultrassom comerciais para a detecção de sinais fotoacústicos e algoritmos padrão de formação de feixe de atraso e soma para imagens.
Abstract
O câncer de ovário continua sendo a mais mortal de todas as neoplasias ginecológicas devido à falta de ferramentas de triagem confiáveis para detecção e diagnóstico precoces. A imagem fotoacústica ou tomografia (PAT) é uma modalidade de imagem emergente que pode fornecer a concentração total de hemoglobina (escala relativa, rHbT) e a saturação de oxigênio no sangue (%sO2) de lesões ovarianas/anexiais, que são parâmetros importantes para o diagnóstico de câncer. Combinado com a ultrassonografia (US) co-registrada, o PAT demonstrou grande potencial para detectar cânceres de ovário e para diagnosticar com precisão lesões ovarianas para avaliação de risco eficaz e redução de cirurgias desnecessárias de lesões benignas. No entanto, os protocolos de imagem PAT em aplicações clínicas, até onde sabemos, variam muito entre os diferentes estudos. Aqui, relatamos um protocolo de imagem de câncer de ovário transvaginal que pode ser benéfico para outros estudos clínicos, especialmente aqueles que usam matrizes de ultrassom comerciais para a detecção de sinais fotoacústicos e algoritmos padrão de formação de feixe de atraso e soma para imagens.
Introduction
A imagem fotoacústica ou tomografia (PAT) é uma modalidade de imagem híbrida que mede a distribuição da absorção óptica na resolução e profundidades dos EUA muito além do limite de difusão óptica tecidual (~ 1 mm). No PAT, um pulso de laser de nanossegundos é usado para excitar o tecido biológico, causando um aumento transitório da temperatura devido à absorção óptica. Isso leva a um aumento de pressão inicial, e as ondas fotoacústicas resultantes são medidas por transdutores de US. O PAT multiespectral envolve o uso de um laser ajustável ou múltiplos lasers operando em diferentes comprimentos de onda para iluminar o tecido, permitindo assim a reconstrução de mapas de absorção óptica em vários comprimentos de onda. Com base na absorção diferencial de hemoglobina oxigenada e desoxigenada na janela do infravermelho próximo (NIR), o PAT multiespectral pode calcular as distribuições das concentrações de hemoglobina oxigenada e desoxigenada, a concentração total de hemoglobina e a saturação de oxigênio no sangue, que são todos biomarcadores funcionais relacionados à angiogênese tumoral e ao consumo de oxigenação sanguínea ou metabolismo tumoral. O PAT tem demonstrado sucesso em muitas aplicações oncológicas, como câncer de ovário1,2, câncer de mama 3,4,5, câncer de pele6, câncer de tireoide7,8, câncer de colo do útero9, câncer de próstata10,11 e câncer colorretal12.
O câncer de ovário é a mais mortal de todas as malignidades ginecológicas. Apenas 38% dos cânceres de ovário são diagnosticados em um estágio precoce (localizado ou regional), onde a taxa de sobrevida em 5 anos é de 74,2% a 93,1%. A maioria é diagnosticada em um estágio tardio, para o qual a taxa de sobrevida em 5 anos é de 30,8% ou menos13. Os métodos atuais de diagnóstico clínico, incluindo ultrassonografia transvaginal (UST), US Doppler, antígeno do câncer sérico 125 (CA 125) e proteína 4 do epidídimo humano (HE4), mostram-se carentes de sensibilidade e especificidade para o diagnóstico precoce do câncer de ovário14,15,16. Além disso, uma grande parte das lesões ovarianas benignas pode ser difícil de diagnosticar com precisão com as tecnologias de imagem atuais, o que leva a cirurgias desnecessárias com aumento dos custos de saúde e complicações cirúrgicas. Assim, métodos não invasivos precisos adicionais para a estratificação de risco de massas anexiais são necessários para otimizar o manejo e os resultados. Claramente, uma técnica que seja sensível e específica para o câncer de ovário em estágio inicial e mais precisa na identificação de lesões malignas de benignas é necessária.
Nosso grupo desenvolveu um sistema transvaginal de US e PAT co-registrado (USPAT) para o diagnóstico de câncer de ovário, combinando um sistema clínico de EUA, uma bainha de sonda personalizada para abrigar as fibras ópticas para entrega de luz e um laser ajustável1. A concentração total de hemoglobina (escala relativa, rHbT) e a saturação de oxigênio no sangue (%sO2) derivada do sistema USPAT têm demonstrado grande potencial para a detecção de cânceres de ovário em estágio inicial e para o diagnóstico preciso de lesões ovarianas para avaliação eficaz do risco e redução de cirurgias desnecessárias de lesões benignas 1,2. O esquema atual do sistema é mostrado na Figura 1 e o diagrama de blocos de controle é mostrado na Figura 2. Essa estratégia tem o potencial de ser integrada aos protocolos existentes de UST para o diagnóstico do câncer de ovário, ao mesmo tempo em que fornece parâmetros funcionais (rHbT, %sO2) para melhorar a sensibilidade e a especificidade da UST.
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Protocol
Toda a pesquisa realizada foi aprovada pelo Conselho de Revisão Institucional da Universidade de Washington.
1. Configuração do sistema: Iluminação óptica (Figura 1)
- Use um laser Nd:YAG bombeando um laser de safira Ti-safira pulsado e ajustável (690-890 nm) a 10 Hz.
- Expanda o feixe de laser primeiro divergindo o feixe com uma lente plano-côncava e, em seguida, colimando o feixe com uma lente plano-convexa. Use dois espelhos para direcionar o feixe para um divisor de feixe (descrito abaixo).
- Divida o feixe de laser expandido em quatro feixes com energia igual, dividindo o feixe original em dois com um divisor de feixe polarizador e, em seguida, dividindo os dois feixes com mais dois divisores de feixe de segundo estágio.
- Monte quatro fibras ópticas multimodo com mandril de fibra.
- Use quatro lentes plano-convexas para focar os quatro feixes de laser nas quatro fibras.
- Devido a considerações de segurança do laser, cubra todos os componentes ópticos sob uma caixa de metal para garantir que o caminho óptico não esteja exposto.
- Prenda as outras extremidades das quatro fibras à sonda de ultrassom transvaginal e envolva a sonda e as fibras em uma bainha protetora.
NOTA: A bainha e a janela acústica do transdutor são revestidas com tinta branca altamente reflexiva para melhorar a uniformidade da iluminação. Essa configuração, incluindo o uso de quatro fibras para o parto à luz, mostrou-se anteriormente ideal para aplicações transvaginais17. Consulte a discussão para obter mais informações.
2. Configuração do sistema: Esquema de detecção e varredura ultra-sônica
- Use um sistema clínico programável de EUA.
NOTA: Um sistema programável significa que os dados brutos de ultrassom estão acessíveis e protocolos personalizados de aquisição de dados e algoritmos de processamento podem ser programados. - Conecte um monitor adicional ao sistema dos EUA para executar o software de exibição USPAT para a visualização em tempo real dos mapas rHbT, %sO2 e outros parâmetros funcionais.
- Conecte o gatilho interno do laser ao gatilho externo do sistema dos EUA.
- Use uma abordagem de multiplexação por divisão de tempo durante o modo co-registrado; especificamente, para cada comprimento de onda, adquira sequencialmente cinco quadros PAT consecutivos e um quadro US co-registrado. Faça a média dos quadros PAT para melhorar a relação sinal-ruído. O tempo total de aquisição de dados para quatro comprimentos de onda é de cerca de 15 s.
3. Calibração do sistema
- Defina a energia da bomba de laser para um nível fixo.
- Para cada comprimento de onda (750 nm, 780 nm, 800 nm e 830 nm), verifique a saída de energia por pulso em cada ponta de fibra para se certificar de que a densidade de energia calculada em cada comprimento de onda selecionado está no valor esperado dado na Tabela 1.
- Se a saída de energia for menor do que o esperado, ajuste o alinhamento óptico ajustando os ângulos do espelho e do divisor de feixe. Esta etapa nem sempre é necessária.
- Repita os passos 3.2-3.4 até que a energia seja satisfatória.
- Registre a saída de energia das quatro fibras em cada comprimento de onda e insira os valores no software de exibição USPAT.
NOTA: Esses valores são usados para calibrar o cálculo do rHbT. A energia do laser flutua ao longo do tempo, e a calibração garante que os parâmetros quantitativos calculados a partir dos dados PAT multiespectrais sejam o mais precisos possível.
4. Um procedimento experimental de amostra: Imagem USPAT transvaginal do ovário humano
- Preparação do sistema de imagem USPAT
- Desinfete a sonda US da endocavidade e a bainha da tampa com o protocolo de limpeza da sonda de ultrassom padrão na instituição.
- Ligue o sistema clínico dos EUA, inicie o software do sistema dos EUA e selecione o transdutor dos EUA correto.
- Calibre o sistema a laser como na etapa 3.
- Insira a energia total de pulso para cada comprimento de onda no software de exibição USPAT.
- Monte a sonda USPAT envolvendo as fibras e a sonda dentro da bainha da sonda.
- Preparação do paciente
- Seguir o protocolo específico da instituição para obter o consentimento informado e preparar o paciente.
- Imagiologia
- Localize o ovário alvo usando o pulso-eco US.
NOTA: Esta etapa é feita pelo médico do estudo, que é livre para ajustar os parâmetros de imagem na máquina clínica de US, como a profundidade, a faixa dinâmica e o TGC. - Selecione a profundidade desejada no software de controle USPAT.
- Clique em Digitalizar no software de controle para iniciar a aquisição de dados do modo B USPAT co-registrado. Assista ao software de exibição de imagens USPAT para revisar as imagens co-registradas nos EUA e no modo B PAT e mapas funcionais reconstruídos em tempo real.
- Repita os passos 4.3.1-4.3.3 para adquirir mais imagens e (se necessário) visualizar a segunda lesão.
- Localize o ovário alvo usando o pulso-eco US.
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Representative Results
Aqui, mostramos exemplos de lesões ovarianas malignas e normais fotografadas pelo USPAT. A Figura 3 mostra uma mulher na pré-menopausa de 50 anos com massas anexiais multicísticas bilaterais reveladas pela TC com contraste. A Figura 3A mostra a imagem US dos anexos esquerdos com o ROI marcando o nódulo sólido suspeito dentro da lesão cística. A Figura 3B mostra o mapa PAT rHbT sobreposto aos EUA e mostrado em vermelho. A rHbT apresentou extensa distribuição vascular difusa na faixa de profundidade de 1 cm a 5 cm e o nível foi elevado em 17,1 (u.a.). A Figura 3C mostra a distribuição do %sO2 sobreposta aos EUA, e o nível foi baixo em um valor médio de 46,4%. Os histogramas de rHbT e %sO2 no ROI são mostrados no canto direito dos mapas rHbT e %sO2. A patologia cirúrgica revelou adenocarcinoma endometrioide bem diferenciado dos ovários direito e esquerdo.
A Figura 4 mostra uma mulher de 46 anos com lesões císticas bilaterais. A Figura 4A mostra a imagem US do ovário direito com um cisto simples medindo 4,2 cm de diâmetro máximo. A Figura 4B mostra o mapa PAT rHbT sobreposto à US co-registrada, mostrando sinais de dispersão no lado esquerdo da lesão, com baixo nível médio de 4,8 (u.a). A Figura 4C mostra o mapa %sO2, que revelou um maior teor de %sO2 de 67,5%. A patologia cirúrgica revelou ovário direito normal com cistos foliculares.
Com base nos dados piloto, as lesões ovarianas malignas revelaram 1,9 vezes maior rHbT e 9% menor %sO2 em média quando comparadas às lesões benignas1. Esses dois exemplos representativos destacam a importância dos parâmetros funcionais fornecidos pelo PAT no diagnóstico das lesões detectadas por US.
| Onda | 750 nm | 780 nm | 800 nm | 830 nm |
| Fibra 1 | 4,79 mJ/cm2 | 6,16 mJ/cm2 | 6,59 mJ/cm2 | 6,33 mJ/cm2 |
| Fibra 2 | 4,62 mJ/cm2 | 5,39 mJ/cm2 | 5,99 mJ/cm2 | 6,50 mJ/cm2 |
| Fibra 3 | 4,79 mJ/cm2 | 6,07 mJ/cm2 | 6,76 mJ/cm2 | 6,84 mJ/cm2 |
| Fibra 4 | 4,70 mJ/cm2 | 6,07 mJ/cm2 | 6,67 mJ/cm2 | 6,50 mJ/cm2 |
| Total | 18,90 mJ/cm2 | 23,69 mJ/cm2 | 26,01 mJ/cm2 | 26,17 mJ/cm2 |
| MPE (ANSI) | 25,2 mJ/cm2 | 28,9 mJ/cm2 | 31,7 mJ/cm2 | 36,4 mJ/cm2 |
Tabela 1: Medições representativas da densidade de energia do laser em unidades de mJ/cm2 acopladas às quatro pontas de fibra para quatro comprimentos de onda, juntamente com seus valores de EMA correspondentes.
Figura 1: O sistema e a sonda co-registrados dos EUA e do PAT. O sistema dos EUA é estendido com outro monitor para o software de exibição USPAT e recebe gatilhos a laser para sincronizar a aquisição dos EUA. O feixe de laser é expandido por uma lente plano-convexa (L1), colimada por uma lente plano-côncava (L2), dividida em quatro vigas com dois estágios de divisores de feixe (BS) e acoplada em fibras multimodo (MMF) com quatro lentes plano-convexas (L3-6) e acopladores de fibra (FC1-4). As fibras são anexadas à sonda de endocavidade através de uma bainha de sonda personalizada. Espelhos (M) são usados para redirecionar a luz no espaço confinado quando necessário. O computador de controle não é mostrado. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 2: Diagrama de blocos do software de controle USPAT. O software de controle automatiza o processo de imagem alterando o comprimento de onda do laser, enviando comandos de aquisição de dados para o sistema clínico dos EUA e sinalizando o software de exibição para processar e visualizar os dados. O sistema clínico de US recebe gatilhos do laser diretamente para sincronizar a excitação do laser com a detecção de US. O software de exibição lê os dados de RF do sistema de arquivos. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 3: Mulher pré-menopáusica de 50 anos com massas anexiais multicísticas bilaterais reveladas por TC com contraste . (A) Imagem US dos anexos esquerdos com ROI marcando o nódulo sólido suspeito dentro da lesão cística. (B) O mapa PAT rHbT sobreposto aos EUA e mostrado em vermelho. A rHbT apresentou extensa distribuição vascular difusa na faixa de profundidade de 1 cm a 5 cm, e o nível foi elevado em 17,1 (u.a.). (C) A distribuição %sO2 sobreposta aos EUA. O nível foi baixo, com valor médio de 46,4%. A patologia cirúrgica revelou adenocarcinoma endometrioide bem diferenciado dos ovários direito e esquerdo. A profundidade foi marcada no lado direito das imagens de varredura B. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 4: Mulher de 46 anos com lesões císticas bilaterais. (A) US do ovário direito com cisto simples medindo 4,2 cm de diâmetro máximo. (B) O mapa PAT rHbT sobreposto ao US co-registrado mostrando sinais de dispersão no lado esquerdo da lesão com um baixo nível médio de 4,8 (u.a). (C) O mapa de %sO2 revelou um maior teor de %sO2 de 67,5%. A patologia cirúrgica revelou ovário direito normal com cistos foliculares. A profundidade foi marcada no lado direito das imagens de varredura B. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Arquivo Suplementar 1: Bainha da sonda. Clique aqui para baixar este arquivo.
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Discussion
Iluminação óptica
O número de fibras utilizadas é baseado em dois fatores: uniformidade da iluminação luminosa e complexidade do sistema. É fundamental ter um padrão uniforme de iluminação de luz na superfície da pele para evitar pontos quentes. Também é importante manter o sistema simples e robusto, com um número mínimo de fibras. O uso de quatro fibras separadas já se mostrou ideal para criar iluminação uniforme em profundidades de vários milímetros e além. Além disso, o acoplamento da luz a quatro fibras ópticas é relativamente simples e robusto, conforme necessário para estudos com pacientes. Mostramos anteriormente que o uso de quatro fibras ópticas multimodo de núcleo de 1 mm, com as pontas da fibra a aproximadamente 10 mm de distância do tecido, alojadas em uma bainha de sonda altamente reflexiva (consulte o Arquivo Suplementar 1 para o projeto) são ideais para imagens fotoacústicas transvaginais17.
Software de exibição USPAT
O sistema clínico dos EUA que usamos pode ser programado para a exibição em tempo real do PAT21 de comprimento de onda único. No entanto, nosso método requer pós-processamento personalizado de dados PAT multiespectrais para calcular parâmetros funcionais, por isso optamos por implementar nosso próprio software de exibição USPAT em C++ para calcular e visualizar mapas e parâmetros funcionais. As imagens de modo B dos EUA e do PAT são calculadas a partir dos dados de RF usando formação de feixe padrão de atraso e soma, compactação de log e faixa dinâmica e, em seguida, são interpoladas em uma forma de ventilador. Os mapas rHbT e %sO2 calculados a partir dos dados PAT multiespectrais (consulte "Computação do rHbT e %sO2" mais adiante na discussão) são exibidos na imagem co-registrada ou, opcionalmente, em uma região de interesse (ROI) definida pelo usuário. A média e o máximo do %sO2 e rHbT são exibidos na tela para referência. Durante a geração de imagens, o software de exibição é usado no modo de servidor para escutar chamadas de procedimento remoto (RPCs) sobre TCP/IP do software de controle USPAT para processamento on-line e visualização em tempo real. Ele também pode ser usado para processamento e visualização offline.
Os algoritmos de processamento de imagem são melhor implementados em hardware gráfico especializado, como a GPU, mas neste estudo, conseguimos alcançar um desempenho satisfatório com uma implementação de CPU otimizada. Os maiores ganhos de desempenho vieram da substituição de algoritmos de domínio espacial por seus equivalentes de domínio de frequência. Aproveitando a Transformada Rápida de Fourier, podemos melhorar trivialmente a complexidade computacional das operações de filtragem espacial, que muitas vezes têm O(n 2 ), complexidade de tempo, para O(n logn), que na prática é muito próximo do tempo linear. Além disso, para a filtragem de dados brutos de RF, implementamos convolução discreta rápida com o método Overlap-Add18, que se destaca na filtragem de resposta de impulso finito (FIR).
Cálculo do rHbT e %sO2
O cálculo dos parâmetros funcionais derivados dos dados PAT multiespectrais é implementado no software de exibição USPAT, e os parâmetros funcionais são automaticamente computados e visualizados em tempo real. Resumidamente, calculamos a concentração de oxi-hemoglobina e desoxi-hemoglobina (escala relativa, rHbO e rHbR) em cada pixel, resolvendo um problema de mínimos quadrados lineares não negativos:
onde g representa as medidas em quatro comprimentos de onda, H representa a matriz de coeficientes de extinção de oxi-hemoglobina e desoxi-hemoglobina em cada comprimento de onda, e f representa o rHbO e rHbR. O rHbT é simplesmente a soma de rHbO e rHbR, e o %sO2 pode ser calculado a partir da razão de rHbO:rHbT2. O cálculo desses parâmetros é implementado no software de exibição USPAT e é completamente automatizado. Este método com o sistema é validado através da medição dos simuladores de tubo sanguíneo calibrados suspensos em solução intralipídica2.
Software de controle USPAT
O software de controle USPAT automatiza o processo de aquisição de dados USPAT comunicando-se com o laser para ajuste de comprimento de onda, o sistema clínico dos EUA para aquisição de dados e o software de exibição USPAT para processamento e visualização de dados. Depois de selecionar a profundidade na interface gráfica do usuário (GUI), o software envia um comando para o sistema dos EUA (sobre TCP / IP através de um cabo ethernet) para carregar o arquivo de sequência correto. O botão Scan inicia o processo de aquisição de um conjunto de dados PAT multiespectrais e US co-registrados. Primeiro, o software de controle ajusta sequencialmente o comprimento de onda do laser (sobre USB) do mais baixo para o mais alto, enquanto o sistema dos EUA adquire os quadros PAT e US co-registrados. Finalmente, o software de controle aciona o software de exibição USPAT (sobre TCP / IP) para calcular as imagens do modo B dos EUA e do PAT, reconstruir os mapas funcionais e exibi-los em tempo real. Ao mesmo tempo, o laser é ajustado de volta ao comprimento de onda mais baixo.
Limitações
Atualmente, existem várias limitações da técnica USPAT. Primeiro, a imagem fotoacústica pode atingir apenas cerca de 5 cm de profundidade com transdutores comerciais dos EUA de largura de banda de 4-10 MHz. Assim, para ovários com profundidade superior a 5 cm, ou quando o processo patológico alvo está a mais de 5 cm do fórnix vaginal dentro de uma grande massa anexial, o PAT é limitado. Em segundo lugar, o campo de visão limitado do transdutor de US requer a varredura de uma lesão maior em múltiplos ângulos para obter uma média que seja mais representativa do contraste de rHbT e %sO2 da lesão. Em terceiro lugar, a concentração relativa de hemoglobina total foi relatada porque as medidas de PAT são o produto da distribuição da fluência local e do perfil de absorção óptica. É um desafio estimar o perfil de absorção óptica a partir de medições in vivo. Recentemente, abordagens baseadas em redes neurais têm sido exploradas para a reconstrução da concentração absoluta de hemoglobina total19, mas essas abordagens ainda precisam ser validadas. Finalmente, a taxa de quadros da imagem fotoacústica multiespectral é limitada pela velocidade com que o laser pode ajustar seu comprimento de onda. O laser opera a 10 Hz e é ajustado mecanicamente, e a aquisição de dados para quatro comprimentos de onda leva cerca de 15 s, então esse é o gargalo na melhoria da taxa de quadros.
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Disclosures
Os autores não têm interesses financeiros relevantes no manuscrito e nenhum outro conflito de interesse potencial para divulgar.
Acknowledgments
Este trabalho foi apoiado pelo NCI (R01CA151570, R01CA237664). Os autores agradecem a todo o grupo de oncologia GYN liderado pelo Dr. Mathew Powell por ajudar no recrutamento de pacientes, aos radiologistas Drs. Cary Siegel, William Middleton e Malak Itnai por ajudar nos estudos dos EUA e ao patologista Dr. Ian Hagemann por ajudar na interpretação patológica dos dados. Os autores agradecem os esforços de Megan Luther e dos coordenadores do estudo GYN na coordenação dos cronogramas do estudo, na identificação de pacientes para o estudo e na obtenção do consentimento informado.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Clinical US imaging system | Alpinion Medical Systems | EC-12R | Fully programmable clinical US system |
| Dielectric mirror | Thorlabs | BB1-E03 | Used to reflect light along the optical path |
| Endocavity US transducer | Alpinion Medical Systems | EC3-10 | Transvaginal ultrasound probe |
| Laser power meter | Coherent | LabMax TOP | Used to measure laser energy |
| Multi-mode optical fiber | Thorlabs | FP1000ERT | Couple laser light to the endocavity ultrasound probe |
| Non-polarizing beam splitter plate | Thorlabs | BSW11 | For splitting laser beam into sensors to measure energy |
| Plano-concave lens | Thorlabs | LC1715 | For laser beam expansion |
| Plano-convex lens | Thorlabs | LA1484-B | For laser beam collimation |
| Plano-convex lens | Thorlabs | LA1433-B | Used to focus light into four optical fibers |
| Polarizing beam splitter cube | Thorlabs | PBS252 | For splitting laser beam into four beams |
| Protective probe shealth | Custom 3D printed | Hold and protect the four optical fibers at the tip of the ultrasound probe | |
| Right angle prism mirror | Thorlabs | MRA25-E03 | Used to reflect light along the optical path |
| Tunable laser system | Symphotic TII | LS-2145-LT50PC | Light source for multispectral PAT |
| USPAT control software | Custom developed in C++ | Controls acquisition parameters of the ultrasound machine and the laser wavelength | |
| USPAT image display software | Custom developed in C++ | Displays the US/PAT B-scans and sO2/rHbT maps in real time |
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