Summary
이 논문은 인간 두뇌의 공간 탐색을 위한 기능적 네트워크를 조사하기 위한 통합적 접근 방식을 제시합니다. 이 접근 방식은 대규모 신경 영상 메타 분석 데이터베이스, 휴지 상태 기능적 자기 공명 영상, 네트워크 모델링 및 그래프 이론 기술을 통합합니다.
Abstract
공간 탐색은 다중 감각 정보의 통합 및 조작과 관련된 복잡한 기능입니다. 다양한 탐색 작업을 사용하여 다양한 뇌 영역(예: 해마, 내측 피질 및 부해마 부위)의 특정 기능에 대해 많은 유망한 결과를 얻었습니다. 최근에는 여러 상호 작용하는 뇌 영역을 포함하는 비응집적 네트워크 프로세스가 이 복잡한 기능의 신경 기반을 더 잘 특성화할 수 있다는 제안이 있었습니다. 이 논문은 인간 뇌의 공간 탐색을 위한 기능적 특정 네트워크를 구성하고 분석하기 위한 통합적 접근 방식을 제시합니다. 간단히 말해서, 이 통합적 접근은 세 가지 주요 단계로 구성됩니다: 1) 공간 탐색(노드 정의)에 중요한 뇌 영역을 식별합니다. 2) 이들 영역의 각 쌍 간의 기능적 연결성을 추정하고 연결성 매트릭스를 구성(네트워크 구축); 3) 결과 네트워크의 위상적 특성(예: 모듈성 및 작은 세계성)을 조사합니다(네트워크 분석). 네트워크 관점에서 제시된 접근 방식은 복잡하고 역동적인 환경에서 우리의 뇌가 유연한 탐색을 지원하는 방법을 더 잘 이해하는 데 도움이 될 수 있으며, 네트워크의 드러난 토폴로지 특성은 임상 실습에서 알츠하이머병의 조기 식별 및 진단을 안내하는 중요한 바이오마커를 제공할 수도 있습니다.
Introduction
기능적 특이성은 인지 기능을 형성하는 데 중요한 역할을 하는 인간 뇌의 기본 조직 원리입니다1. 기능적 특이성 조직의 이상은 특징적인 인지 장애와 자폐증 및 알츠하이머병과 같은 주요 뇌 질환의 관련 병리학적 기초를 반영할 수 있습니다 2,3. 기존의 이론과 연구는 얼굴 인식을 위한 방추형 얼굴 영역(fusiform face area)4 및 장면 처리를 위한 부해마 장소 영역(parahippocampus place area)5과 같은 단일 뇌 영역에 초점을 맞추는 경향이 있었지만, 공간 탐색 및 언어를 포함한 복잡한 인지 기능이 여러 뇌 영역에 걸친 좌표 활동을 필요로 한다는 증거가 증가하고 있습니다6. 복잡한 인지 기능을 지원하는 상호 작용의 기저에 있는 메커니즘을 조사하는 것은 뇌의 기능적 구조와 작동을 밝히는 데 도움이 되는 중요한 과학적 질문입니다. 여기서는 공간 탐색을 예로 들어 인간 두뇌의 공간 탐색을 위한 기능적 네트워크를 모델링하는 통합적 방법을 제시합니다.
공간 탐색은 시각-공간 코딩, 기억 및 의사 결정과 같은 여러 인지 구성 요소의 통합 및 조작을 포함하는 복잡한 인지 기능입니다7. 기능적 자기공명영상(fMRI)을 통해 수많은 연구가 근본적인 인지 처리 및 신경 메커니즘을 이해하는 데 상당한 진전을 이루었습니다. 예를 들어, 특정 기능은 다양한 탐색 작업을 사용하여 다른 뇌 영역과 연결되어 있습니다 : 장면 처리는 특히 PPA와 관련이 있으며 탐색 전략의 변환은 후비장 피질 (RSC) 8,9과 관련이 있습니다. 이러한 연구는 공간 탐색의 신경 기반에 대한 중요한 통찰력을 제공했습니다. 그러나, 항법은 내부적으로 동적이고 다중적인 기능이며, 단일 영역의 기능만으로는 일반적으로 관찰되는 공간항법(10)의 큰 개인차를 설명하기에 충분하지 않다.
fMRI 기반 커넥토믹스(connectomics)의 등장으로 연구자들은 일부 주요 뇌 영역이 공간 탐색을 지원하기 위해 서로 상호 작용하는 방법을 탐구하기 시작했습니다. 예를 들어, 내측 피질과 후대상피질 사이의 기능적 연결성은 위험에 처한 알츠하이머병의 탐색 불일치를 뒷받침하는 것으로 밝혀졌다11. 또 다른 연구에서, 우리는 처음으로 커넥톰 방법과 공간 탐색을 위한 거의 모든 기능적으로 관련된 영역(노드)을 통합하여 네트워크 접근법을 제안했으며, 그 결과 이 네트워크의 위상학적 특성이 탐색 행동과 특정한 연관성을 나타낸다는 것을 보여주었다12. 이 연구는 여러 뇌 영역이 유연한 탐색 행동을 지원하기 위해 어떻게 서로 상호 작용하는지에 대한 이론에 대한 새로운 통찰력을 제공합니다 10,13.
본 연구는 기능적 네트워크를 모델링하기 위한 통합적 접근 방식의 업데이트된 버전을 보여줍니다. 간략하게 두 가지 업데이트가 포함되었습니다: 1) 기존 연구에서 정의된 노드는 이전의 소규모 데이터베이스(2,765건의 활성화가 있는 55건의 연구, 2014년에 액세스됨)를 기반으로 식별되었지만, 현재 정의는 최신 데이터베이스(3,908건의 활성화가 있는 77건의 연구, 2022년에 액세스됨)를 기반으로 했습니다. 2) 각 노드의 기능적 균질성을 높이기 위해 원래의 해부학적 AAL(Anatomical Automatic Labeling) 아틀라스14 외에도 훨씬 더 미세한 해상도와 더 높은 기능적 균질성을 갖는 새로운 뇌 소포화를 적용했습니다(아래 참조). 두 업데이트 모두 기능적 네트워크의 모델링을 개선할 것으로 예상했습니다. 이 업데이트된 프로토콜은 네트워크 관점에서 공간 탐색의 신경 기반을 조사하기 위한 자세한 절차를 제공하고 건강 및 질병에서 탐색 동작의 개별 변형을 이해하는 데 도움이 됩니다. 유사한 절차가 다른 인지 구성물(예를 들어, 언어 및 기억)에 대한 네트워크 모델링에도 사용될 수 있다.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
참고: 여기에 사용된 모든 소프트웨어는 재료 표에 나와 있습니다. 본 연구에서 시연 목적으로 사용된 데이터는 Human Connectome Project(HCP: http://www. humanconnectome.org)15에서 가져온 것입니다. 모든 실험 절차는 워싱턴 대학의 IRB(Institutional Review Board)의 승인을 받았습니다. HCP 데이터 세트의 이미징 데이터는 32채널 헤드 코일이 있는 수정된 3T Siemens Skyra 스캐너를 사용하여 수집되었습니다. 다른 이미지 획득 파라미터는 이전 논문16에 자세히 설명되어 있습니다. 데모를 위해 최소한의 전처리된 데이터를 다운로드했으며, 기울기 왜곡 보정, 모션 보정, 필드 맵 전처리, 공간 왜곡 보정, MNI(Montreal Neurological Institute) 공간에 대한 공간 정규화, 강도 정규화 및 바이어스 필드 제거와 같은 전처리 단계를 완료했습니다. 연구자 프로젝트의 휴식 상태 fMRI 데이터도 사용할 수 있습니다.
1. 데이터 전처리
- 데이터 품질을 확인하고 재테스트 데이터가 누락되고 머리가 과도하게 움직이는 참가자를 제외합니다(이동 시 3mm, 회전 시 3°).
참고: 5명의 참가자는 제외되었고, 38명의 젊은 성인(22-35세)이 주요 분석에 포함되었습니다. - MATLAB에서 GRETNA(graph theoretical network analysis) 툴박스17 을 열어 추가 전처리 단계를 수행합니다. FC Matrix Construction의 배치를 클릭합니다. 기능 데이터 세트의 경로를 선택하여 NIFTI 문서를 로드하고 그림 1의 파이프라인 옵션에 표시된 대로 다음 단계를 실행합니다.
- 첫 번째 이미지 제거에서 제거할 시점 번호를 두 번 클릭하고 10을 입력하여 처음 10개의 이미지를 제거합니다.
- 공간적으로 매끄럽게(공간적으로 매끄럽게 에서 FWHM(mm)을 두 번 클릭하고 [4 4 4]를 입력하여 절반 최대값에서 전체 너비 [FWHM] = [4 4 4]).
- 공변량을 회귀 분석합니다. 백질 신호(White matter signals), CSF 신호(CSF signals) 및 헤드 모션(Head Motion)을 TRUE로 선택합니다. 실제 복셀 크기에 따라 적절한 마스크(예: 여기서는 2mm의 마스크)를 선택하고 헤드 모션에 대해 Friston-24 매개변수를 선택합니다.
- 임시 필터. MRI 스캔의 반복 시간에 따라 TR 값을 입력하고(예: 여기서는 720ms) 대역(Hz) 을 더블 클릭하고 [0.01 0.1]을 입력하여 고주파 및 저주파 노이즈를 제거합니다.
참고: 전체 뇌 신호의 회귀가 있는 경우와 없는 경우의 결과는 다음과 같습니다. 전처리되지 않은 데이터를 사용할 때는 fMRI-prep18 및 DPARSF(Data Processing Assistant for Resting-State fMRI)19 와 같은 잘 정립된 파이프라인도 권장됩니다.
그림 1: Rs-fMRI 전처리 및 기능적 네트워크 연결성 추정. 전처리 설정(처음 10개의 이미지 제거, 4mm의 FWHM으로 공간 평활화, 선형 시간적 추세 제거, 백질 신호, 뇌척수액(CSF) 신호 및 24개의 매개변수로 머리 움직임 회귀, 0.01-0.1HZ 대역 필터링) 및 fisher' Z와의 정적 상관 관계가 변환되었습니다. 약어: Rs-fMRI = 휴지 상태 기능적 자기 공명 영상; FWHM = 절반 최대에서 전체 너비; CSF = 뇌척수액. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
2. 네트워크 구축 및 분석
참고: 내비게이션 네트워크의 구성 및 분석을 위한 일반적인 워크플로는 세 가지 주요 단계로 요약됩니다(그림 2).
그림 2: 내비게이션 네트워크의 구성 및 분석을 위한 일반적인 워크플로우. (A) Neurosynth 데이터베이스에서 검색할 용어로 navigation을 선택합니다. (B) 활성화 좌표 목록을 생성할 수 있습니다. (C) Neurosynth의 기능을 사용하여 메타 분석을 실행하여 여러 뇌 지도를 얻습니다. (디,이) 메타 분석 맵과 AICHA(Whole-Brain Parcellation Atlas)를 통합하여 노드(ROI)를 생성할 수 있습니다. (F) 결과 네비게이션 노드와 그 기능적 연결성을 사용하는 내비게이션 네트워크의 구축(연결성 추정 및 네트워크 분석). 약어: ROI = 관심 영역; AICHA = 동종 영역의 본질적 연결성 지도책. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
- 네트워크 노드 정의
- Python에서 명령을 입력하여 최신 Neurosynth 데이터베이스(neurosynth.org)20를 다운로드합니다.
>import neurosynth를 ns로
>ns.dataset.download (경로 = './', 압축 풀기 = True)
참고: 데이터 세트 아카이브('current_data.tar.gz')에는 'database.txt'와 'features.txt'라는 두 개의 파일이 포함되어 있습니다. 여기에는 각각 해당 기사에서 높은 빈도로 발생하는 신경 영상 기사와 메타 분석 태그의 모든 활성화 좌표가 포함됩니다. - database.txt에서 새 Dataset 인스턴스를 생성하고 다음 명령을 입력하여 이러한 데이터에 features를 추가합니다.
> from neurosynth.base.dataset import Dataset
> 데이터 세트 = 데이터 세트('data/database.txt')
> dataset.add_features('데이터/features.txt')
- 다음 명령을 입력하여 관심 용어(예: 'navigation')로 메타 분석을 실행합니다.
> ids = dataset.get_ids_by_features ('탐색', 임계값=0.01)
> ma = 메타. 메타 분석(데이터 세트, IDS)
> ma.save_results('.', '탐색')
참고: 메타 분석 결과 NIFTI 형식의 여러 뇌 지도가 생성됩니다. 거짓 긍정 비율을 제어하기 위해 0.01의 FDR(False Discovery Rate) 임계값이 적용되었습니다. 이 단계에서는 일반적으로 보고된 지역이 메타 분석 맵에 포함되도록 하기 위해 정리된 지식이 필요합니다. 언어 및 기억과 같은 다른 인지 기능에 대한 메타 분석을 실행하기 위해 유사한 단계를 적용할 수 있습니다. - FSL의 명령을 입력하여 메타 분석 맵과 전체 뇌 소포 아틀라스를 통합하여 관심 군집을 정의합니다.
>fslmaths navigation_0.01.nii.gz -bin navi_bin.nii.gz
>fslmaths navi_bin.nii.gz -mul AICHA/AAL.nii.gz navi_label_aicha/aal.nii.gz
>fslmaths navi_label_aicha/aal.nii.gz -thr n -uthr n 레이블 _n.nii.gz
>클러스터 -i 레이블 _n.nii.gz -t 0.2 -o cluster_n.nii.gz
>fslmaths cluster_n.nii.gz -thr m -uthr m cluster_n_m.nii.gz
>fslmaths cluster_n_m.nii.gz -bin -mul x node_x.nii.gz
>fslmaths node_1.nii.gz -추가 ... -node_x.nii.gz navi_AICHA/AAL_mask.nii.gz 추가
참고: 여기서는 AAL과 AICHA의 두 가지 아틀라스가 사용되었습니다. AAL은 노드 정의12에 대한 원래 연구에서 사용된 지도책입니다. 이 지도책은 해부학적 프로필을 기반으로 만들어졌습니다. 동종 영역의 본질적 연결성 지도책(AICHA)21 은 훨씬 더 미세한 해상도와 더 높은 기능적 균질성을 가지고 있습니다. 각 아틀라스를 사용하여 관심 영역을 정의했습니다. - 맵에서 각 지역의 크기를 확인하기 위해 Python으로 스크립트를 입력합니다.
>for np.arange(n)+1의 i :
>____region_list.추가(i)
>____size1_list.append (np.sum (img_dat==i))
>____size2_list.append (np.sum (aicha_img_dat==i))
>____pct_list.append (np.sum (img_dat==i) / np.sum (aicha_img_dat==i))
참고: 스크립트의 정수 n 은 AICHA 및 AAL 구획 내의 총 영역 수(각각 384 및 128)를 나타냅니다. 스퓨리어스 클러스터의 영향을 피하기 위해, 상대적으로 작은 크기(예: 100 복셀)를 가진 클러스터를 제거할 수 있다고 제안한다. 여기에 사용된 AICHA 아틀라스는 기능적 연결성 데이터를 사용하여 생성되며, 각 영역은 자체 내에서 기능적 시간 활동의 동질성을 보여줍니다.
- Python에서 명령을 입력하여 최신 Neurosynth 데이터베이스(neurosynth.org)20를 다운로드합니다.
- 네트워크 연결 추정
참고: GRETNA 툴박스는 연결성 추정 및 네트워크 분석에 사용됩니다.- FC Matrix Construction의 배치를 클릭합니다. 함수 데이터셋의 경로를 선택하여 전처리된 rs-fMRI 데이터를 불러옵니다. 정적 상관관계 옵션을 클릭합니다. 이전 단계에서 얻은 노드를 아틀라스로 업로드하여 각 영역 쌍의 rs-fMRI 신호의 정적 상관관계를 계산하고 정규성을 개선하기 위해 Fisher의 z 점수로 전송합니다.
참고: 자세한 작업은 그림 1에 나와 있습니다. 각 참가자에 대한 N× N (N은 노드 수를 나타냄)의 내비게이션 네트워크 행렬은 .txt 형식으로 얻어집니다. - 그림 3과 같이 다음 단계에 따라 양의 가중 신경망을 구합니다.
- 네트워크 분석 배치를 클릭합니다. 네트워크 매트릭스를 Brain Connectivity Matrix 창에 추가하고 준비를 위해 출력 디렉터리 하나를 선택합니다.
- 네트워크 구성의 파이프라인 옵션의 경우 행렬 부호에서 양수를 선택하면 함수 연결 행렬의 음수 연결이 0으로 설정되고 모호한 연결22가 제거됩니다. 네트워크 유형을 가중치로 선택하여 무방향 가중치 네트워크를 가져옵니다.
참고 : 가중 네트워크 외에도 네트워크를 이진화하여 후속 분석 (다른 접근 방식)을 위해 이진 네트워크를 만들 수도 있지만 가중 네트워크는 종종 더 높은 신뢰성을 나타내는 것으로 간주됩니다23,24.
- FC Matrix Construction의 배치를 클릭합니다. 함수 데이터셋의 경로를 선택하여 전처리된 rs-fMRI 데이터를 불러옵니다. 정적 상관관계 옵션을 클릭합니다. 이전 단계에서 얻은 노드를 아틀라스로 업로드하여 각 영역 쌍의 rs-fMRI 신호의 정적 상관관계를 계산하고 정규성을 개선하기 위해 Fisher의 z 점수로 전송합니다.
- 네트워크 분석
- 그림 3과 같이 작은 세계, 글로벌 효율성, 클러스터링 계수, 최단 경로 길이, 차수 중심성 및 로컬 효율성을 GRETNA 네트워크 메트릭 분석 파이프라인에 추가합니다.
참고: 작은 세계와 글로벌 효율성은 두 가지 글로벌 네트워크 메트릭입니다. 특히, 작은 세계의 네트워크는 비교적 낮은 배선 비용으로 정보 전송의 효율성을 극대화할 수 있습니다. 글로벌 효율성은 운송 네트워크의 전송 효율 병렬 정보를 반영합니다. 노드 네트워크 메트릭의 경우 차수 중심성은 노드에 연결된 링크 수를 측정합니다. 최단 경로 길이는 이름에서 알 수 있듯이 적분 측정의 기초가 됩니다. 군집화 계수는 노드의 이웃이 서로 상호 관련되어 있는 정도를 나타냅니다. 로컬 효율성은 노드 및 그 이웃과의 통신 효율성입니다 (자세한 공식과 사용법은 이 논문에 나와 있음) 17,25. 브레인 연결 툴박스(Brain connectivity Toolbox, BCT)25 및 기타 툴박스도 네트워크 메트릭 계산에 사용할 수 있습니다. - 임계값 적용 방법에서 네트워크 희소성을 선택하여 스퓨리어스 연결의 교란 효과를 제외하고, 임계값 시퀀스 집합(예: 0.05, 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5 가 사용됨)을 입력하여 통계 결과에 따라 적절한 임계값을 추가로 결정합니다.
참고: 샘플 노드 수가 있는 네트워크의 최대 에지 수에 대한 에지의 비율을 희소성 임계값이라고 합니다. 희소성 임계값은 서로 다른 개체가 동일한 수의 간선을 갖도록 보장합니다. 우리는 검증을 위한 다양한 임계값을 탐색하기로 결정했으며, 이는 향후 연구에서 최적의 임계값을 선택하는 데 도움이 될 수 있습니다. - 랜덤 네트워크 번호를 1,000으로 설정하여 Markov 배선 알고리즘26을 사용하여 랜덤 네트워크를 생성합니다. 모든 단계를 설정한 후 실행을 클릭하여 GRETNA에서 파이프라인을 실행합니다.
참고: 실제 뇌 네트워크와 유사하게, 랜덤 네트워크는 동일한 수의 노드, 간선 및 차수 분포를 유지합니다. 그것들이 상당히 무작위적이지 않게 위상학적으로 구성되었는지 여부를 결정하기 위해, 그것들은 뇌 네트워크와 비교될 것이다. 파이프라인을 실행한 후 추가 통계 분석을 위해 각 임계값에 대한 네트워크 메트릭에 대한 점수 그룹을 얻습니다. - 4단계로 네트워크에서 최적의 모듈 수를 결정합니다.
- 평균 항법 네트워크를 계산합니다. [지표 비교 ]의 [bath]를 클릭하고 [Connection]을 선택합니다. 위에서 얻은 신경망 행렬을 불러오고 평균(함수) 연산을 선택합니다. 평균화된 신경망 행렬을 보존할 출력 방향을 선택합니다. 자세한 내용은 그림 4 를 참조하십시오.
- MATLAB의 spectralcluster 함수를 사용하여 위 단계에서 얻은 평균 신경망을 2개, 3개, 4개, 5개의 모듈로 나눕니다.
- 스크립트 procrustes_alignment.m을 사용하여 모듈 분할을 정렬한 후 REST 1과 REST 2에서 동일한 모듈로 분할된 노드의 비율을 계산합니다. 이 비율을 모듈 파티션의 반복성 지수로 사용합니다.
- 반복성이 가장 높은 모듈 수를 선택합니다.
- 그림 3과 같이 작은 세계, 글로벌 효율성, 클러스터링 계수, 최단 경로 길이, 차수 중심성 및 로컬 효율성을 GRETNA 네트워크 메트릭 분석 파이프라인에 추가합니다.
- 통계 분석
참고: 다음 분석은 주로 검증을 위한 것이며 이 프로토콜을 개별 변이 연구에 적용할 때는 필요하지 않습니다.- 노드 정의에 대한 서로 다른 유형의 전략을 가진 두 네트워크 간의 이러한 네트워크 메트릭의 유사성을 조사합니다(즉, 본 연구에서 생성된 새로운 네트워크는 NaviNet_AICHA라고 하고 Kong et al.의 이전 네트워크는 NaviNet_AAL라고 함)12. MATLAB에서 함수 corrcoef 를 사용하여 피어슨 상관관계를 계산하고 각 희소성 임계값에 대해 분석을 반복합니다.
참고: 네트워크 메트릭을 추출한 후 관심 있는 통계 분석을 수행할 수 있습니다. - 클래스 내 상관 계수(Intraclass Correlation Coefficient) 계산을 구현하는 MATLAB27, 28의 함수 ICC를 사용하여 이러한 네트워크 메트릭의 테스트-재테스트 신뢰도를 확인합니다.
참고: 수정되지 않은 원래 p 값은 대표 결과 섹션에 보고되었습니다. 0.2 < ICC < 0.4는 공정한 시험-재검사 신뢰도를 나타내는 것으로 해석되며, ICC > 0.4는 중간에서 양호한 시험-재검사 신뢰도로 해석됩니다29,30. 음수 ICC 점수는 음수 ICC의 존재가 무의미하고 해석하기 어렵다는 사실을 감안할 때 0으로 설정되었습니다31.
- 노드 정의에 대한 서로 다른 유형의 전략을 가진 두 네트워크 간의 이러한 네트워크 메트릭의 유사성을 조사합니다(즉, 본 연구에서 생성된 새로운 네트워크는 NaviNet_AICHA라고 하고 Kong et al.의 이전 네트워크는 NaviNet_AAL라고 함)12. MATLAB에서 함수 corrcoef 를 사용하여 피어슨 상관관계를 계산하고 각 희소성 임계값에 대해 분석을 반복합니다.
그림 3: 네트워크 메트릭 분석. 이 분석은 10개의 임계값을 갖는 가중 양성 네트워크를 정의합니다. 소문자 및 효율성의 2개의 글로벌 네트워크 메트릭, 클러스터링 계수, 최단 경로 길이, 효율성 및 차수 중심성의 4개의 노드 네트워크 메트릭을 계산합니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 4: 평균 내비게이션 네트워크 계산. 평균(기능) 연산은 모든 참가자의 평균 네트워크를 계산하는 데 도움이 됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
내비게이션 네트워크
본 연구는 최신 메타 분석 신경 영상 데이터베이스와 AICHA 아틀라스를 통합하여 공간 탐색과 관련된 27개의 뇌 영역을 식별했습니다. 이 영역은 내측 측두엽 및 정수리 영역으로 구성되었으며, 이는 항법 신경 영상 연구에서 일반적으로 보고되었습니다. 이러한 영역의 공간 분포는 그림 5A 및 그림 5C에 나와 있습니다. 비교를 위해 그림 5B 와 그림 5D에서 공간 탐색 영역의 이전 정의도 시각화했습니다. AAL 아틀라스의 20개 지역이 비교 대상으로 포함되었습니다. 이 두 영역 집합은 겹치는 부분이 많았습니다.
그림 5: 모듈식 평균 내비게이션 네트워크. (A) REST1에서 NaviNet_AICHA의 모듈성. (B) REST1에서 NaviNet_AAL의 모듈성. (C,D)는 REST1에서 NaviNet_AICHA와 NaviNet_AAL의 모듈성을 나타내며 각각 전체 뇌 신호를 회귀시킵니다. 서로 다른 노드 색상은 각 네트워크에서 식별된 서로 다른 모듈을 나타냅니다. NaviNet_AICHA와 NaviNet_AAL에는 내측 측두엽 모듈과 두정 모듈을 포함하는 두 개의 모듈이 나와 있습니다. 약어: AICHA = 동종 영역의 본질적 연결성 지도책; AAL = 해부학적 자동 라벨링. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
흥미롭게도 이 두 네트워크는 유사한 커뮤니티 분포를 보였습니다(그림 5). 구체적으로, 모듈성 및 반복성 분석은 NaviNet_AICHA과 NaviNet_AAL 모두에서 2개의 모듈(내측 측두부를 포함하는 복부 모듈 1개와 두정 영역을 포함하는 등쪽 모듈 1개)을 보여주었다(표 1). 복부 및 등쪽 모듈은 NaviNet_AICHA과 NaviNet_AAL 사이에서 유사했지만 AICHAI 아틀라스의 더 미세한 뇌 구획화를 감안할 때 전자에서 노드 수가 더 많았습니다. 이러한 결과는 전처리 절차에서 전역 신호를 처리하는 데 사용된 전략과는 무관합니다(그림 5). 또한 REST2 데이터 세트에서 유사한 커뮤니티 분포가 관찰되었습니다(보충 그림 S1).
두 항법 네트워크의 위상 특성의 유사성
다음으로, 두 네트워크 간의 각 네트워크 측정값의 유사성을 조사했습니다. 유사성 분석의 목적은 (1) 서로 다른 정의 전략을 사용할 때 결과의 일반화 가능성을 평가하고 (2) 네트워크 분석을 위한 최적의 네트워크 임계값을 결정하는 두 가지였습니다.
일반적으로 클러스터링 계수를 제외한 6개 메트릭 중 5개는 네트워크 분석에 사용된 네트워크 희소성 임계값 대부분과 두 네트워크 간에 유의미한 상관관계를 보였습니다(그림 6). 유사성 값은 모든 메트릭에 대한 희소성 임계값에 따라 빠르게 증가했으며, 평균 노드 정도는 두 임계값 중 하나에서 우수한 유사성 값을 보여주었습니다. 소세계 메트릭은 0.30에서 0.40 사이의 임계값에서 가장 높은 유사성을 보였으며 다른 메트릭도 가장 높은 유사성을 보였습니다. 이러한 결과는 네트워크 수준 분석이 노드 정의 선택과 무관하게 안정적인 개인차를 반영할 수 있으며, 0.30-0.40의 희소성 임계값이 내비게이션 네트워크 분석에서 더 나은 일반화 가능성을 초래할 수 있음을 시사합니다. REST2와의 유사점에 대해서는 보충 그림 S2 를 참조하십시오.
그림 6: 두 네트워크의 토폴로지 특성의 유사성. 나머지 1 (A)를 사용하지 않고 (B)를 사용하여 전체 뇌 신호를 회귀시킨 결과를 보여줍니다. y축의 Pearson 상관 계수는 두 네트워크의 위상 특성의 유사성을 나타냅니다. 희소성 임계값의 범위는 0.05에서 0.5 사이입니다. 그림의 별표는 *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001인 유의 수준을 나타냅니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
테스트 재테스트 신뢰성
또한 내비게이션 네트워크의 위상 측정에 대한 테스트-재테스트 신뢰성을 평가했습니다. 0.05 내지 0.50 사이의 다양한 희소성 임계값이 네트워크에서 잠재적인 스퓨리어스 연결성을 제거하기 위해 이러한 네트워크 측정값을 계산할 때 사용되었습니다(자세한 내용은 보충 표 S1 참조). 여기서는 위의 유사성 결과를 고려하여 임계값이 0.40인 결과를 주로 보고했습니다. 대부분의 네트워크 메트릭은 네트워크 NaviNet_AICHA와 NaviNet_AAL 모두에서 양호한 신뢰도(ICC > 0.2)를 보였으며, NaviNet_AAL는 NaviNet_AICHA보다 상대적으로 높은 신뢰성을 보였습니다. 또한 fMRI 데이터 전처리에 전역 신호 회귀를 포함하면 신뢰성이 높아질 수 있음을 발견했습니다(그림 7). NaviNet_AAL 네트워크의 클러스터링 계수, 최단 경로 길이 및 작은 세계는 가장 높은 테스트-재테스트 신뢰도를 나타냈으며, NaviNet_AICHA의 클러스터링 계수 및 작은 세계도 다른 측정보다 높은 테스트-재테스트 신뢰도를 보였습니다. 이러한 결과는 군집화 계수와 소세계가 이러한 측정기준 중에서 가장 신뢰할 수 있음을 시사합니다.
그림 7: 항법 네트워크의 위상 특성에 대한 신뢰성 테스트-재테스트. (A) 전체 뇌 신호를 회귀시키지 않고 데이터에 대한 신뢰성을 테스트-재테스트합니다. (B) 전체 뇌 신호를 회귀하는 데이터에 대한 테스트 재테스트 신뢰성. 약어: ICC = 클래스 내 상관 계수; Cc = 클러스터링 계수; Lp = 최단 경로 길이; Sw = 작은 세계; Nd = 평균 절점 차수; 예 = 글로벌 효율성; Eloc = 로컬 효율성; AICHA = 동형 영역의 본질적 연결성 지도책; AAL = 해부학적 자동 라벨링; cNGS = 전체 뇌 신호를 회귀하지 않는 데이터; cWGS = 전체 뇌 신호 회귀. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
| 모듈 번호 | |||||
| 2 | 3 | 4 | 5 | ||
| NaviNet_AICHA | cNGS (cNGS) | 1 | 1 | 0.96 | 0.67 |
| cWGS (영문) | 1 | 0.96 | 0.78 | 0.89 | |
| NaviNet_AAL | cNGS (cNGS) | 1 | 0.95 | 0.95 | 0.65 |
| cWGS (영문) | 1 | 0.95 | 0.95 | 0.95 | |
표 1: REST 1과 REST 2 사이의 모듈 파티션의 반복성. 첫 번째 행은 모듈 수를 나타냅니다. cNGS는 글로벌 신호를 회귀하지 않고 rs-fMRI를 나타내고 cWGS는 글로벌 신호를 회귀하지 않은 rs-fMRI를 나타냅니다. 숫자가 클수록 반복성이 높음을 나타내며 현재 텍스트에서 NaviNet_AICHA 및 NaviNet_AAL에 대해 두 개의 모듈이 선택됩니다. 약어: AICHA = 동종 영역의 본질적 연결성 지도책; AAL = 해부학적 자동 라벨링.
보충 그림 S1: REST 2의 모듈식 평균 탐색 네트워크. (ᅡ,ᄂ) 전체 뇌 신호를 회귀하지 않고 REST 2 데이터 세트에서 NaviNet_AICHA 및 NaviNet_AAL의 모듈성. (씨,디) 전체 뇌가 있는 REST 2 데이터 세트에서 NaviNet_AICHA와 NaviNet_AAL의 모듈성은 회귀 신호를 보냅니다. 서로 다른 노드 색상은 각 네트워크에서 식별된 서로 다른 모듈을 나타냅니다. 두 모듈 모두 NaviNet_AICHA와 NaviNet_AAL에 표시됩니다. 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.
보충 그림 S2: REST 2에서 두 네트워크의 토폴로지 특성의 유사성. 전체 뇌 신호를 회귀하지 않거나 회귀하지 않은 REST 2의 결과가 표시됩니다(각각 A 및 B). y축의 Pearson 상관 계수는 두 네트워크의 위상 특성의 유사성을 나타냅니다. 희소성 임계값의 범위는 0.05에서 0.5 사이입니다. 그림의 별표는 *p가 0.05, **p가 0.01<< ***p가 0.001< 유의 수준을 나타냅니다. 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.
보충 표 S1: 희소성 임계값이 다른 항법 네트워크의 위상 특성에 대한 신뢰성 테스트-재테스트. 이 값은 서로 다른 희소성 임계값을 갖는 NaviNet_AICHA와 NaviNet_AAL의 클래스 내 상관 계수를 나타냅니다. 약어: Cc = 클러스터링 계수; Lp = 최단 경로 길이; Sw = 작은 woldness; Nd = 평균 절점 차수; 예 = 글로벌 효율성; Eloc = 로컬 효율성; cNGS = 전체 뇌 신호를 회귀하지 않는 데이터; cWGS = 전체 뇌 신호 회귀. 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
네트워크 신경과학은 뇌 네트워크가 인간의 인지 기능을 어떻게 지원하는지 이해하는 데 도움이 될 것으로 기대된다32. 이 프로토콜은 인간 두뇌의 공간 탐색을 위한 기능적 네트워크를 연구하기 위한 통합적 접근 방식을 보여주며, 이는 다른 인지 구조(예: 언어)에 대한 네트워크 모델링에도 영감을 줄 수 있습니다.
이 접근 방식은 노드 정의, 네트워크 구성 및 네트워크 분석의 세 가지 주요 단계로 구성되었습니다. 네트워크 구성 및 네트워크 분석은 전체 뇌에 대한 일반적인 네트워크 연구와 동일하지만 노드 정의는 이 프로토콜의 가장 중요한 단계입니다. 이 단계에서는 공간 탐색과 관련된 기능 활성화에 대한 대규모 메타 분석을 사용하여 탐색 행동에 가장 중요한 뇌 영역을 국소화합니다. 따라서 기능적으로 의미 있는 네트워크를 모델링할 수 있으며, 이는 네트워크 관점에서 복잡한 처리의 신경적 기초를 이해하는 데 도움이 됩니다. 노드 정의 결과에는 전두엽 영역이 누락되었지만, 점점 더 많은 탐색 연구가 이러한 영역의 중요한 역할을 시사하고 있다33. 이는 데이터베이스 내의 내비게이션 관련 연구에서 이러한 영역의 활성화가 부족하여 메타 분석을 위한 데이터가 제한되었기 때문일 수 있습니다. 이러한 항법과 관련된 전전두엽 영역의 위치를 파악하기 위해 더 많은 데이터를 사용할 수 있게 되면, 향후 연구에서 항법 네트워크에서 전두엽 부위의 역할을 조사하는 것은 흥미로운 질문이 될 것입니다. 연구원들은 또한 개별 뇌 영역의 위치를 파악하는 것이 가능할 때 이 프로토콜을 다른 인지 기능을 연구하는 데 적용할 수 있습니다. 특정 기능과의 긴밀한 연관성을 보장하기 위해 관심 영역을 식별하려면 현장 지식이 필요합니다.
이 프로토콜에서 우리는 공간 항법 네트워크에 초점을 맞추고 공간 항법 연구에서 보고된 다양한 뇌 영역의 높은 커버를 보여주었습니다. 공간 탐색을 지원하는 뇌 영역에 대해 보편적으로 합의된 정의가 없다는 점을 감안할 때, 이 시연에서는 가장 큰 메타 분석과 AICHA 아틀라스를 통합하여 생성된 영역과 AAL 아틀라스를 통합하여 생성된 영역 세트를 사용했습니다. 두 정의에 기초한 네트워크 위상학적 특성은 일반적으로 높은 유사성을 보였으며, 이는 기능별 네트워크 모델링의 효과를 어느 정도 뒷받침합니다.
네트워크 분석에 사용된 희소성 임계값에 따라 유사성 강도가 증가한다는 점에 주목했으며, 결과는 모든 네트워크 메트릭이 이러한 임계값과 가장 높은 유사성을 보였기 때문에 0.30-0.40의 희소성 임계값이 적절한 선택이 될 것임을 시사했습니다. 이러한 임계값을 통해 네트워크 메트릭은 특히 데이터 전처리에 글로벌 신호 회귀가 포함된 경우 최단 경로 길이와 작은 월드에 대해 테스트-재테스트 신뢰도를 양호한 것으로 나타났습니다. 이러한 결과는 개인차 및 관련 뇌 질환에 대한 연구에서 이러한 지표를 사용하는 것을 크게 뒷받침합니다.
적절한 행동 데이터가 부족하기 때문에 이 프로토콜에서 네트워크 메트릭과 공간 탐색의 행동 상관 관계를 제시할 수 없었습니다. 내비게이션 관련 영역(12,34)의 기능적 연결성 메트릭의 뇌-행동 연관성에 대한 몇 가지 이전 연구를 기반으로 우리는 이 프로토콜을 사용한 네트워크 모델링이 공간 내비게이션과의 특정 연관성을 보여줄 것으로 예상했습니다. 이러한 연관성을 추가로 조사하기 위해서는 신경 영상 및 행동 데이터가 모두 포함된 대규모 샘플이 필요합니다. 또한, 검사-재검사 신뢰도 결과는 그리 높지 않았지만, 강도는 이전 fMRI 연구에서 보고된 것과 비슷했다35.
향후 연구에서는 이 프로토콜을 적용하여 네트워크 관점에서 공간 탐색의 신경학적 기초를 더 잘 이해하고 인간에 대한 변형을 탐구할 수 있습니다. 예를 들어, 연구자들은 이 프로토콜을 사용하여 내비게이션 네트워크의 발달 및 노화 궤적을 조사할 수 있으며, 임상 실습에서 네트워크 속성은 알츠하이머병과 같은 뇌 질환의 조기 식별 및 진단을 안내하는 중요한 바이오마커를 제공합니다. 게다가, 향후 연구에서는 다른 인지 구조에 대한 네트워크 모델을 구성하기 위해 유사한 프로토콜을 적용할 수도 있습니다.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
저자는 이해 상충이 없다고 선언합니다.
Acknowledgments
Xiang-Zhen Kong은 중국 국립 자연 과학 재단(32171031), STI 2030 - 주요 프로젝트(2021ZD0200409), 중앙 대학 기초 연구 기금(2021XZZX006) 및 절강 대학교 정보 기술 센터의 지원을 받았습니다.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Brain connectivity toolbox (BCT) | Mikail Rubinov & Olaf Sporns | 2019 | The Brain Connectivity Toolbox (brain-connectivity-toolbox.net) is a MATLAB toolbox for complex-network (graph) analysis of structural and functional brain-connectivity data sets. |
| GRETNA | Jinhui Wang et al. | 2 | GRETNA is a graph theoretical network analysis toolbox which allows researchers to perform comprehensive analysis on the topology of brain connectome by integrating the most of network measures studied in current neuroscience field. |
| MATLAB | MathWorks | 2021a | MATLAB is a programming and numeric computing platform used by millions of engineers and scientists to analyze data, develop algorithms, and create models. |
| Python | Guido van Rossum et al. | 3.8.6 | Python is a programming language that lets you work more quickly and integrate your systems more effectively. |
| Statistical Parametric Mapping (SPM) | Karl Friston et.al | 12 | Statistical Parametric Mapping refers to the construction and assessment of spatially extended statistical processes used to test hypotheses about functional imaging data. |
References
- Kanwisher, N. Functional specificity in the human brain: a window into the functional architecture of the mind. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (25), 11163-11170 (2010).
- Coughlan, G., Laczo, J., Hort, J., Minihane, A. M., Hornberger, M. Spatial navigation deficits - overlooked cognitive marker for preclinical Alzheimer disease. Nature Reviews Neurology. 14 (8), 496-506 (2018).
- Gilbert, S. J., Meuwese, J. D., Towgood, K. J., Frith, C. D., Burgess, P. W. Abnormal functional specialization within medial prefrontal cortex in high-functioning autism: a multi-voxel similarity analysis. Brain. 132 (4), 869-878 (2009).
- Kanwisher, N., McDermott, J., Chun, M. M. The fusiform face area: a module in human extrastriate cortex specialized for face perception. Journal of Neuroscience. 17 (11), 4302-4311 (1997).
- Epstein, R., Harris, A., Stanley, D., Kanwisher, N. The parahippocampal place area: recognition, navigation, or encoding. Neuron. 23 (1), 115-125 (1999).
- Epstein, R. A., Patai, E. Z., Julian, J. B., Spiers, H. J. The cognitive map in humans: spatial navigation and beyond. Nature Neuroscience. 20 (11), 1504-1513 (2017).
- Baumann, O., Mattingley, J. B. Extrahippocampal contributions to spatial navigation in humans: A review of the neuroimaging evidence. Hippocampus. 31 (7), 640-657 (2021).
- Auger, S. D., Mullally, S. L., Maguire, E. A. Retrosplenial cortex codes for permanent landmarks. PloS One. 7 (8), e43620 (2012).
- Zhen, Z., et al. Quantifying the variability of scene-selective regions: Interindividual, interhemispheric, and sex differences. Human Brain Mapping. 38 (4), 2260-2275 (2017).
- Ekstrom, A. D., Huffman, D. J., Starrett, M. Interacting networks of brain regions underlie human spatial navigation: a review and novel synthesis of the literature. Journal of Neurophysiology. 118 (6), 3328-3344 (2017).
- Coughlan, G., et al. Functional connectivity between the entorhinal and posterior cingulate cortices underpins navigation discrepancies in at-risk Alzheimer's disease. Neurobiology of Aging. 90, 110-118 (2020).
- Kong, X. Z., et al. Human navigation network: the intrinsic functional organization and behavioral relevance. Brain Structure & Function. 222 (2), 749-764 (2017).
- Weisberg, S. M., Ekstrom, A. D. Hippocampal volume and navigational ability: The map (ping) is not to scale. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 126, 102-112 (2021).
- Tzourio-Mazoyer, N., et al. Automated anatomical labeling of activations in SPM using a macroscopic anatomical parcellation of the MNI MRI single-subject brain. Neuroimage. 15 (1), 273-289 (2002).
- Van Essen, D. C., et al. The WU-Minn human connectome project: an overview. Neuroimage. 80, 62-79 (2013).
- Smith, S. M., et al. Resting-state fMRI in the human connectome project. Neuroimage. 80, 144-168 (2013).
- Wang, L., et al. GRETNA: a graph theoretical network analysis toolbox for imaging connectomics. Frontiers in Human Neuroscience. 9, 386 (2015).
- Esteban, O., et al. fMRIPrep: a robust preprocessing pipeline for functional MRI. Nature Methods. 16 (1), 111-116 (2019).
- Yan, C., Zang, Y. DPARSF: a MATLAB toolbox for" pipeline" data analysis of resting-state fMRI. Frontiers in Systems Neuroscience. 4, 13 (2010).
- Yarkoni, T., Poldrack, R. A., Nichols, T. E., Van Essen, D. C., Wager, T. D. Large-scale automated synthesis of human functional neuroimaging data. Nature Methods. 8 (8), 665-670 (2011).
- Joliot, M., et al. AICHA: An atlas of intrinsic connectivity of homotopic areas. Journal of Neuroscience Methods. 254, 46-59 (2015).
- Murphy, K., Birn, R. M., Handwerker, D. A., Jones, T. B., Bandettini, P. A. The impact of global signal regression on resting state correlations: are anti-correlated networks introduced. Neuroimage. 44 (3), 893-905 (2009).
- Fox, M. D., Zhang, D., Snyder, A. Z., Raichle, M. E. The global signal and observed anticorrelated resting state brain networks. Journal of Neurophysiology. 101 (6), 3270-3283 (2009).
- Xiang, J., et al. Graph-based network analysis of resting-state fMRI: test-retest reliability of binarized and weighted networks. Brain Imaging and Behavior. 14, 1361-1372 (2020).
- Rubinov, M., Sporns, O. Complex network measures of brain connectivity: uses and interpretations. Neuroimage. 52 (3), 1059-1069 (2010).
- Maslov, S., Sneppen, K. Specificity and stability in topology of protein networks. Science. 296 (5569), 910-913 (2002).
- Shrout, P. E., Fleiss, J. L. Intraclass correlations: uses in assessing rater reliability. Psychological Bulletin. 86 (2), 420 (1979).
- McGraw, K. O., Wong, S. P. Forming inferences about some intraclass correlation coefficients. Psychological Methods. 1 (1), 30 (1996).
- Andellini, M., Cannatà, V., Gazzellini, S., Bernardi, B., Napolitano, A. Test-retest reliability of graph metrics of resting state MRI functional brain networks: A review. Journal of Neuroscience Methods. 253, 183-192 (2015).
- Cao, H., et al. Test-retest reliability of fMRI-based graph theoretical properties during working memory, emotion processing, and resting state. Neuroimage. 84, 888-900 (2014).
- Rousson, V., Gasser, T., Seifert, B. Assessing intrarater, interrater and test-retest reliability of continuous measurements. Statistics in medicine. 21 (22), 3431-3446 (2002).
- Bullmore, E., Sporns, O. Complex brain networks: graph theoretical analysis of structural and functional systems. Nature Reviews Neuroscience. 10 (3), 186-198 (2009).
- Patai, E. Z., Spiers, H. J. The versatile wayfinder: prefrontal contributions to spatial navigation. Trends in Cognitive Sciences. 25 (6), 520-533 (2021).
- Wegman, J., Janzen, G. Neural encoding of objects relevant for navigation and resting state correlations with navigational ability. Journal of Cognitive Neuroscience. 23 (12), 3841-3854 (2011).
- Braun, U., et al. Test-retest reliability of resting-state connectivity network characteristics using fMRI and graph theoretical measures. Neuroimage. 59 (2), 1404-1412 (2012).
