Summary
Vi presenterar CorrelationCalculator och Filigrae, två verktyg för datadriven nätverkskonstruktion och analys av metabolomikdata. CorrelationCalculator stöder att bygga ett enda interaktionsnätverk av metaboliter baserat på uttrycksdata, medan filigranen gör det möjligt att bygga ett differentiellt nätverk, följt av nätverksklustring och berikningsanalys.
Abstract
En stor utmaning i analysen av omics-data är att extrahera användbar biologisk kunskap. Metabolomik är inget undantag. Det allmänna problemet med att relatera förändringar i nivåer av enskilda metaboliter till specifika biologiska processer förvärras av det stora antalet okända metaboliter som förekommer i oriktade studier av vätskekromatografi-masspektrometri (LC-MS). Vidare är sekundär metabolism och lipidmetabolism dåligt representerade i befintliga databaser över metabolismvägar. För att övervinna dessa begränsningar har vår grupp utvecklat flera verktyg för datadriven nätverkskonstruktion och analys. Dessa inkluderar CorrelationCalculator och Filigra. Båda verktygen gör det möjligt för användare att bygga partiella korrelationsbaserade nätverk från experimentella metabolomikdata när antalet metaboliter överstiger antalet prover. CorrelationCalculator stöder konstruktionen av ett enda nätverk, medan filigranen gör det möjligt att bygga ett differentiellt nätverk med hjälp av data från två grupper av prover, följt av nätverksklustring och berikningsanalys. Vi kommer att beskriva användbarheten och tillämpningen av båda verktygen för analys av verkliga metabolomikdata.
Introduction
Under det senaste decenniet har metabolomik vuxit fram som en omics-vetenskap på grund av framsteg inom analytisk teknik som gaskromatografi-masspektrometri (GC-MS) och vätskekromatografi-masspektrometri (LC-MS). Dessa tekniker möjliggör samtidig mätning av hundratals till tusentals små molekylmetaboliter, vilket skapar komplexa flerdimensionella datamängder. Metabolomikexperiment kan utföras i riktade eller icke-riktade lägen. Riktade metabolomikexperiment mäter specifika klasser av metaboliter. De är vanligtvis hypotesdrivna, medan oriktade metoder försöker mäta så många metaboliter som möjligt och är hypotesgenererande till sin natur. Riktade tester inkluderar vanligtvis interna standarder och möjliggör därmed absolut kvantifiering av metaboliter av intresse. Däremot tillåter icke-riktade analyser relativ kvantifiering och inkluderar många okända metaboliter1.
Analys av metabolomikdata är en process i flera steg som utnyttjar många specialiserade programvaruverktyg1. Den kan delas in i följande tre huvudsteg: (1) databehandling och kvalitetskontroll, (2) statistisk analys och (3) tolkning av biologiska data. Verktygen som beskrivs här är utformade för att möjliggöra det senare steget i analysen.
Ett intuitivt och populärt sätt att tolka metabolomikdata är att kartlägga de experimentella mätningarna på metaboliska vägar. Många verktyg har utformats för att uppnå detta 2,3,4,5, inklusive Metscape, utvecklat av vår grupp6. Kartläggning av spridningsvägar kombineras ofta med berikningsanalys, vilket hjälper till att identifiera de viktigaste signalvägarna 7,8. Dessa tekniker fick först en framträdande plats i analysen av genuttrycksdata och har framgångsrikt tillämpats för analys av proteomik- och epigenomikdata 9,10,11,12,13. Analysen av metabolomikdata innebär dock ett antal utmaningar för kunskapsbaserade metoder. För det första, förutom de endogena metaboliterna, mäter metabolomikanalyser exogena föreningar, inklusive de som kommer från näring och andra miljökällor. Dessa föreningar, liksom metaboliter som produceras av bakterier, kan inte kartläggas på mänskliga eller metaboliska vägar hos andra eukaryota organismer. Vidare tillåter inte täckningen av sekundära metabolismer och lipidmetabolism för närvarande högupplöst kartläggning på den nivå som lätt skulle stödja den biologiska tolkningen av data14,15.
Datadrivna nätverksanalystekniker kan hjälpa till att övervinna dessa utmaningar. Till exempel kan korrelationsbaserade nätverk hjälpa till att härleda släktskap mellan både kända och okända metaboliter och underlätta annoteringen av de okända16. Att beräkna Pearsons korrelationskoefficienter är det enklaste sättet att fastställa de linjära sambanden mellan metaboliter, men nackdelen är att det fångar både direkta och indirekta associationer17,18,19. Ett alternativ är att beräkna partiella korrelationskoefficienter som kan skilja mellan direkta och indirekta associationer. Gaussisk grafisk modellering (GGM) kan användas för att uppskatta partiella korrelationsnätverk. GGM kräver dock att urvalsstorleken och antalet funktioner är jämförbara. Detta villkor uppfylls sällan i icke-riktade LC-MS-data som innehåller mätningar för tusentals metaboliska egenskaper. Regulariseringstekniker kan användas för att lösa den här begränsningen. Grafiskt lasso (Glasso) och nodvis regression är populära metoder för regulariserad skattning av det partiella korrelationsnätverket16,20.
Det första av de bioinformatikverktyg som presenteras här, CorrelationCalculator16, baseras på DSPC-algoritmen (debiased sparse partial correlation ). DSPC förlitar sig på avglesifierad grafisk lassomodellering. Det underliggande antagandet i algoritmen är att antalet kopplingar mellan metaboliterna är betydligt mindre än antalet prover, dvs det partiella korrelationsnätverket av metaboliter är glest. Detta antagande gör det möjligt för DSPC att upptäcka konnektiviteten mellan ett stort antal metaboliter med hjälp av färre prover, med hjälp av regulariserade regressionstekniker. Vidare, med hjälp av ett debiasing-steg för de regulariserade regressionsuppskattningarna, erhåller den samplingsfördelningar för kantparametrarna som kan användas för att konstruera konfidensintervall och testa hypoteser av intresse (t.ex. närvaro/frånvaro av en enda eller en grupp av kanter). Närvaron eller frånvaron av en kant i det partiella korrelationsnätverket kan därmed testas formellt med hjälp av de beräknade p-värdena.
CorrelationCalculator visade sig vara mycket användbar för analys av en grupp16; Målet med många metabolomikexperiment är dock differentialanalys av två eller flera tillstånd. CorrelationCalculator kan användas i var och en av grupperna separat, men den här metoden begränsar antalet exempel som kan användas för nätverksgenerering. Eftersom en tillräckligt stor urvalsstorlek är en av de största övervägandena inom datadriven analys, är metoder som kan utnyttja alla tillgängliga prover i data för att konstruera nätverk mycket önskvärda. Detta tillvägagångssätt implementeras i det andra verktyget som presenteras här, kallat Filigran21. Filigran förlitar sig på den tidigare publicerade DNEA-algoritmen (Differential Network Enrichment Analysis)22. Tabell 1 visar applikationerna och arbetsflödet för båda verktygen.
| Antal försöksbetingelser (k) | k = 1 | k = 2 |
| Verktyg för programvara | KorrelationKalkylator | Filigran |
| Indata | • Metaboliter x Prover datamatris | • Metaboliter x Prover datamatris • Experimentella grupper |
| Arbetsflöde •Förbehandling • Uppskattning av nätverk • Klustring av nätverk • Berikningsanalys |
• Omvandling av loggar; Automatisk skalning • DSPC • Via externa appar •Nej |
• Omvandling av loggar; Automatisk skalning • Gemensam nätverksuppskattning • Klustring av konsensus • NetGSA |
| Visualisering av data | Via extern app, t.ex. Cytoscape | Via extern app, t.ex. Cytoscape |
| Testning av metaboliska moduler för sambandet med resultatet av intresse (frivilligt) | Via externa appar | Via externa appar |
Tabell 1: Tillämpningsområdet och arbetsflödet för CorrelationCalculator och Filigra.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
1. KorrelationKalkylator
- Ladda ned ett exempel på en kommaavgränsad indatafil som innehåller en lista över metaboliter med experimentella mätningar vid http://metscape.med.umich.edu/kora_data_240.csv.
- Dubbelklicka på den nedladdade exempelfilen för att öppna den.
- Kontrollera att filen innehåller etiketter för både proverna och metaboliterna.
- Eftersom proverna finns i rader bekräftar du att den första kolumnen är provnamnen och den första raden är metabolitnamnen.
- Ladda ned Java-programmet CorrelationCalculator (http://metscape.med.umich.edu/calculator.html). Dubbelklicka på den nedladdade .jar filen för att starta programmet.
- På fliken Inmatning klickar du på knappen Bläddra för att ladda upp indatafilen.
- Under Ange filformat använder du listrutepilen för att välja lämpligt indatafilformat. Välj prover i rader (tilläggsfigur 1).
- Gå till fliken Datanormalisering genom att klicka på knappen Nästa >> längst ned till höger i fönstret.
- Under Välj metod(er) markerar du kryssrutan bredvid Log2-Transformera data. Markera kryssrutan bredvid Autoskalningsdata.
- Under Normalisera data klickar du på knappen Kör .
När normaliseringen är klar klickar du på knappen Visa normaliserade data, som finns under Normalisera data, och granskar den uppdaterade datauppsättningen (kompletterande bild 2). - Under Normalisera data klickar du på knappen Spara och sparar den nya datafilen.
- Gå till fliken Dataanalys genom att klicka på knappen Nästa >> längst ned till höger i fönstret.
- Under Beräkna Pearsons korrelation klickar du på Kör. Fastställ det bästa Pearsons korrelationsintervall för data.
- Klicka på knappen Visa histogram . Granska frekvensen för de maximala Pearsons korrelationspoängen per funktion.
- Klicka på knappen Visa värmekarta . Granska representationen av Pearsons korrelationsmatris.
- Under Filtrera efter Pearsons korrelationer lämnar du standardtalen för att filtrera efter ett intervall på 0,00 till 1,00
OBS: Skjut den lilla blå pilen till höger från 1 och den lilla blå pilen till vänster från 0 för att byta filter. Att ange specifika siffror i textrutorna är också ett alternativ. - Under Välj partiell korrelationsmetod väljer du önskad metod, DSPC-metod.
OBS: Om antalet metaboliter är mindre än antalet prover i datauppsättningen kan endast DSPC-metoden användas. - Under Beräkna partiella korrelationer klickar du på knappen Kör (tilläggsfigur 3).
- Klicka på Visa CSV-fil och visa resultatet. Klicka på knappen Spara och spara resultaten.
- Klicka på knappen Visa i MetScape för att starta ett interaktivt korrelationsnätverk.
Se Karnovsky, A. et al.6 för mer information om hur du använder MetScape.
OBS: MetScape är en Cytoscape-applikation som gör det möjligt att skapa och utforska korrelationsnätverk.
2. Filigranen
- Ladda ned ett exempel på en kommaavgränsad indatafil som innehåller metabolitmätningar vid http://metscape.med.umich.edu/T1D_primaryMetabolites_noIS_log_scaled_sorted.csv.
- Dubbelklicka på den nedladdade exempelfilen för att öppna den.
- Kontrollera att filen innehåller exempelnamn i kolumn 1 och grupptilldelningar i kolumn 2. Bekräfta att de återstående kolonnerna innehåller metaboliter/lipider.
- Se till att varje rad representerar ett exempel.
OBS: Metabolitmätningarna bör logtransformeras och autoskalas om inte funktionsaggregering utförs, i vilket fall mätningarna endast bör logtransformeras.
- Ladda ned Filigran Java-programmet (http://metscape.med.umich.edu/filigree.html).
OBS: En detaljerad användarmanual finns på http://metscape.ncibi.org/v0.1.2Filigree_UserManual.pdf. - Dubbelklicka på den nedladdade .jar filen för att starta programmet.
- På fliken Data klickar du på knappen Bläddra för att ladda upp indatafilen.
- Under Ange kolumner/rader klickar du på listrutepilen bredvid Exempel-ID för att välja motsvarande kolumn-/radnamn från indatafilen. Välj Exempel.
- Under Ange kolumner/rader klickar du på rullgardinspilen bredvid "Grupp" för att välja motsvarande kolumn/rad från indatafilen. Välj Grupp.
- Under Ange exempelgrupper klickar du på listrutepilarna bredvid varje grupp för att välja motsvarande gruppkolumn från indatafilen. För Grupp 1 väljer du Diabetiker. För Grupp 2 väljer du Icke-diabetiker.
- Under Funktionsgruppering markerar du rutan bredvid önskad metod, Beräkna funktionsgrupper.
- Klicka på knappen Visa värmekartor . Visa värmekartan och bestäm en önskad procentuell minskning.
- Använd skjutreglaget Funktionsreducering för att välja önskad procentuell minskning av funktioner. Skjut den lilla cirkeln tills den procentuella minskningen visar ett förhållande mellan funktion och sample på 1.25 (kompletterande figur 4).
- Gå till fliken Analys genom att klicka på knappen Nästa >> längst ned till höger i fönstret.
- Under Välj utdatakatalog klickar du på knappen Bläddra och väljer önskad katalogplats för lagring av de genererade utdatafilerna.
- Klicka på knappen Kör analys längst ned till vänster i fönstret. Förloppsindikatorerna uppdateras för varje analyskomponent (tilläggsfigur 5). Klicka på OK-knappen i popup-fönstret som visar meddelandet Analysen slutfördes.
- På fliken Analys klickar du på knappen Bläddra bland nätverk för att öppna de interaktiva filigranundernäten på en webbläsarflik.
- Klicka på länken Undernät 1 under kolumnen Undernätsnamn .
- Utforska det interaktiva undernätverket med hjälp av de olika knapparna. Klicka på + -knappen och zooma in på den del av nätverket som finns. Klicka på knappen - och zooma ut (kompletterande figur 6).
- Klicka på en gruppnod och dra den för att flytta den inom undernätverket.
OBS: Nodfärgen representerar upp-/nedreglering och färgopaciteten representerar högre/nedre vikningsförändring. Kantfärgen representerar differentiell status mellan grupper. - Klicka på knappen Expandera funktioner längst upp till höger på sidan för att expandera alla gruppnoder. Granska de specifika sammansättningar som utgör gruppnoderna.
- Klicka på knappen Dölj funktioner längst upp till höger på sidan för att komprimera de nyligen expanderade gruppnoderna.
- Klicka på knappen Efter exempelgrupp längst upp till höger på sidan för att ändra vyn från ett enda undernät till flera undernät som delas av en grupp. Utforska och jämför grupperna med hjälp av den här vyn av undernätverken (kompletterande figur 7).
- Klicka på knappen Alla exempel för att gå tillbaka till vyn för ett enskilt undernät.
- Visa nästa undernätverk genom att klicka på knappen Nästa längst upp till höger på sidan.
- Upprepa steg 2.19-2.23 för varje undernät.
- Klicka på länken Resultat av differentiell nätverksberikningsanalys längst upp i mitten av fönstret för att återgå till sammanfattningsvyn med en lista över alla undernät.
OBS: Importera kant- och/eller nodutdatafilerna i ett annat programvaruverktyg, till exempel Cytoscape23, för att skapa ytterligare nätverksvisualiseringar.
3. Annat som är bra att tänka på
- För Mac-datorer som kör Big Sur (OSX 11.2) eller senare godkänner du verktyget i Apple-menyn > Systeminställningar > Säkerhet och integritet > Allmänt och väljer Tillåt längst ned på fliken.
- Tillåt dessutom filigranåtkomst till filerna i Apple-menyn > Systeminställningar > Säkerhet och integritet > integritet genom att välja Filer och mappar i menyn till vänster och sedan välja Filigrane i menyn till höger.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
För att illustrera användningen av CorrelationCalculator konstruerade vi ett partiellt korrelationsnätverk med hjälp av en delmängd av metabolomikdata från KORA-populationsstudien som beskrivs i Krumsiek et al.24. Datasetet innehöll 151 metaboliter och 240 prover. Figur 1 visar det resulterande partiella korrelationsnätverket som visualiserades i Cytoscape. Nätverket innehåller 148 noder och 272 kanter. Färgen på noderna representerar metaboliter som tillhör olika kemiska klasser, medan kanterna representerar det justerade p-värdet för de partiella korrelationskoefficienterna (justerat p-värde < 0,05). Trots att CorrelationCalculator inte använde någon tidigare information kunde han gruppera kemiskt besläktade metaboliter. Till exempel är fosfatidylkoliner och lysofosfatidylkoliner nära sammankopplade i nätverket. Visualisering av metabolitförändringar i samband med denna typ av nätverk kan underlätta hypotesgenerering, hjälpa till att planera framtida experiment och möjliggöra manuskriptförberedelser. För att illustrera ett potentiellt arbetsflöde som använder ett partiellt korrelationsmetabolitnätverk, utförde vi konsensusnätverksklustring som beskrivs i Ma et al.22, vilket resulterade i identifieringen av 9 delnätverk eller metaboliska moduler. Dessa moduler hade en god överensstämmelse med de kemiska klasserna, dvs. metaboliter som tillhörde samma kemiska klass tenderade att ingå i samma metaboliska modul. Användaren kan komma åt klustringsverktyget clusterNet på https://github.com/Karnovsky-Lab/clusterNet.
Bild 1: Representativt exempel på ett CorrelationCalculator-nätverk. Nätverket konstruerades från en delmängd av KORA-populationsstudiens metabolomikdata24 bestående av 151 metaboliter över 240 försökspersoner. Noderna representerar metaboliter, och kanterna som förbinder dem viktas med det justerade p-värdet för partiella korrelationskoefficienter (justerat p-värde < 0,05). Formen på noderna representerar olika metaboliska klasser, och färgen representerar metaboliska moduler som erhålls genom att klustra nätverket med hjälp av konsensusklustringsmetoden. Klicka här för att se en större version av denna figur.
Vi illustrerar tillämpningen av filigranen genom att analysera ett dataset från en musmodell av typ I-diabetes (T1D)25,26. Mätningar av plasmametaboliter från möss med typ 1-diabetes och icke-diabetiker (NOD) användes för att generera ett differentiellt partiellt korrelationsnätverk (figur 2). Noterbart är att vi observerar en högre grad av nätverksanslutning i den icke-diabetiska gruppen. Nästa steg i analysen identifierade tolv metaboliska moduler, varav nio skilde sig signifikant mellan T1D och icke-diabetiska möss (FDR < 0,05). Vi hänvisar läsaren till den ursprungliga publikationen för ytterligare insikter i biologiska slutsatser som kan dras från denna analys21.
Figur 2: Representativt exempel på ett filigrannätverk. Det differentiella nätverket konstruerades med hjälp av nivåerna av 163 metaboliter från 71 möss (30 T1D och 41 icke-T1D)25,26. Differentiella kanter mellan T1D- och icke-T1D-grupper anges i rosa respektive blått. Noderna färgas baserat på vikningsändringen. Tabellen visar de anrikningsresultat som producerats av filigran. Nio av de tolv identifierade delnäten skilde sig signifikant mellan T1D och icke-T1D (justerat p-värde < 0,05). Klicka här för att se en större version av denna figur.
Kompletterande figur 1: CorrCalc_InputTab. Skärmbild av korrelationskalkylatorns inmatningsflik. Klicka här för att ladda ner den här filen.
Kompletterande figur 2: CorrCalc_DataNormTab. Skärmbild av korrelationskalkylatorns flik Datanormalisering . Log-2 Transformeringsdata och autoskalningsdata kontrolleras. Klicka här för att ladda ner den här filen.
Kompletterande figur 3: CorrCalc_DataAnalTab. Skärmbild av korrelationskalkylatorns flik Dataanalys som visar filtrering till Pearsons korrelation på 0-0,8. Dessutom har DSPC-metoden valts. Klicka här för att ladda ner den här filen.
Kompletterande figur 4: Filigree_DataTab. Skärmbild av fliken Data i Filigran. Kolumner, rader och grupper har angetts. Metoden Beräkna funktionsgrupper har valts med en funktionsminskning på 1,25 förhållande mellan funktion och exempel. Klicka här för att ladda ner den här filen.
Kompletterande figur 5: Filigree_AnalysisTab. Skärmbild av fliken Analys i Filigrane som visar förloppet för de olika analyskomponenterna. Klicka här för att ladda ner den här filen.
Kompletterande figur 6: Filigree_Subnetwork1. Ett undernätverk som genereras från filigran. Nodfärgen representerar upp-/nedreglering och färgopaciteten representerar högre/nedre vikningsförändring. Kantfärgen representerar differentiell status mellan grupper. Klicka här för att ladda ner den här filen.
Kompletterande figur 7: Filigree_Subnetwork_SampleGroup. Undernät avgränsat efter grupp. Det vänstra nätverket representerar diabetiska prover och det högra nätverket representerar icke-diabetiska prover. Nodfärgen representerar uttrycksnivån som är proportionell mot gruppmedelvärdet. Klicka här för att ladda ner den här filen.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Partiella korrelationsbaserade nätverksanalysmetoder implementerade i CorrelationCalculator och Filigran hjälper till att övervinna några av begränsningarna med kunskapsbaserade metaboliska väganalyser, särskilt för datauppsättningar med hög prevalens av okända metaboliter och begränsad täckning av metaboliska vägar (t.ex. lipidomikdata). Dessa verktyg har använts i stor utsträckning av forskarsamhället för att analysera ett brett spektrum av metabolomik- och lipidomikdata 14,22,27,28,29,30. Till exempel har CorrelationCalculator använts för att analysera data från många biologiska system, allt från mikrobiom och växter till mänskliga sjukdomar31,32,33,34. Här illustrerar vi hur datadriven nätverksanalys, möjliggjord av våra verktyg, kan kombineras med klustring och regressionsanalys för att lokalisera de metaboliska moduler som är associerade med den fenotyp som är av intresse.
Partiella korrelationsnätverk som genereras med hjälp av CorrelationCalculator och filigranen kan klustras med hjälp av grafklustringsalgoritmer för att skapa metaboliska moduler. Dessa moduler tenderar att bestå av metaboliter som är kemiskt eller funktionellt besläktade med varandra. Sådana moduler är mycket användbara inte bara ur ett visualiseringsperspektiv utan också ur ett biologiskt relevansperspektiv. Att studera sambanden mellan metaboliska moduler och fenotypiska resultat av intresse (t.ex. överlevnadsresultat) kan ge mer statistisk styrka och generera ytterligare biologiska insikter jämfört med att testa enskilda metaboliter.
Metaboliska moduler som identifieras genom nätverksklustermetoder kan också användas i anrikningsanalys. Filigranen använder metaboliska moduler som identifieras genom konsensuskluster istället för fördefinierade biologiska vägar. Även om partiella korrelationsbaserade metaboliska moduler inte är identiska med vägar, grupperar de konsekvent kemiskt och biokemiskt likartade metaboliter (t.ex. aminosyror, acylkarnitiner, lipider av samma klass, etc.). Filigran testar ytterligare betydelsen av dessa moduler med hjälp av NetGSA-algoritm22,35. Förutom differentiella noder tar NetGSA hänsyn till sjukdomsspecifika skillnader i nätverksstrukturen.
En av de frågor som du bör tänka på när du använder CorrelationCalculator och Filigran för analys av metabolomik- och lipidomikdata från "verkliga livet" är förhållandet mellan antalet metaboliter och antalet prover i ett givet experiment. Även om storskaliga epidemiologiska studier med tusentals prover blir allt vanligare, är urvalsstorleken i de flesta metabolomikexperiment fortfarande blygsam. Detta gäller särskilt för mekanistiska studier som involverar system där låg biologisk variation förväntas (dvs. cellinjer eller genetiskt homogena djurmodeller). De statistiska algoritmerna som implementeras i båda verktygen kan tillämpas i situationer när antalet metaboliter överstiger antalet prover, men ökningen av det förhållandet leder till glesare nätverk.
En annan viktig faktor vid tillämpningen av de verktyg som beskrivs här gäller analysen av icke-riktade metabolomikdata som är kända för att innehålla ett stort antal redundanta eller degenererade egenskaper36, vilket kan inkludera isotoper, kemiska addukter, fragment i källan och föroreningar. Eftersom många degenererade egenskaper härstammar från samma metabolit tenderar de att ha en hög grad av korrelation. Partiell korrelationsbaserad analys av sådana data kan kräva noggrann annotering och borttagning av degenererade egenskaper.
Sammanfattningsvis ger de verktyg som presenteras här ett livskraftigt alternativ till kunskapsbaserade analysverktyg för analys av metabolomikdata.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Författarna har inga konkurrerande ekonomiska intressen.
Acknowledgments
Detta arbete stöddes av NIH 1U01CA235487-anslag.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| CorrelationCalculator | JAVA | http://metscape.med.umich.edu/calculator.html | |
| clusterNet | https://github.com/Karnovsky-Lab/clusterNet | ||
| Cytoscape | Cytoscape | https://cytoscape.org/ | |
| Filigree | JAVA | http://metscape.med.umich.edu/filigree.html | |
| MetScape | Cytoscape | https://apps.cytoscape.org/apps/metscape | Cytoscape application that allows for the creation and exploration of correlation networks. |
References
- Sas, K. M., Karnovsky, A., Michailidis, G., Pennathur, S. Metabolomics and diabetes: analytical and computational approaches. Diabetes. 64 (3), 718-732 (2015).
- Cottret, L., et al. MetExplore: Collaborative edition and exploration of metabolic networks. Nucleic Acids Research. 46 (W1), W495-W502 (2018).
- Garcia-Alcalde, F., Garcia-Lopez, F., Dopazo, J., Conesa, A. Paintomics: A web based tool for the joint visualization of transcriptomics and metabolomics data. Bioinformatics. 27 (1), 137-139 (2011).
- Kuo, T. C., Tian, T. F., Tseng, Y. J. 3Omics: A web-based systems biology tool for analysis, integration and visualization of human transcriptomic, proteomic and metabolomic data. BMC Systems Biology. 7, 64 (2013).
- Paley, S. M., Karp, P. D. The pathway tools cellular overview diagram and Omics Viewer. Nucleic Acids Research. 34 (13), 3771-3778 (2006).
- Karnovsky, A., et al. Metscape 2 bioinformatics tool for the analysis and visualization of metabolomics and gene expression data. Bioinformatics. 28 (3), 373-380 (2012).
- Chong, J., Xia, J. Using MetaboAnalyst 4.0 for metabolomics data analysis, interpretation, and integration with other omics data. Methods in Molecular Biology. 2104, 337-360 (2020).
- Lopez-Ibanez, J., Pazos, F., Chagoyen, M. MBROLE 2.0-functional enrichment of chemical compounds. Nucleic Acids Research. 44 (W1), W201-W204 (2016).
- Cavalcante, R. G., et al. Broad-Enrich: Functional interpretation of large sets of broad genomic regions. Bioinformatics. 30 (17), i393-i400 (2014).
- Huang, D. W., et al. DAVID bioinformatics resources: Expanded annotation database and novel algorithms to better extract biology from large gene lists. Nucleic Acids Research. 35 (Web Server issue), W169-W175 (2007).
- Lee, P. H., O'Dushlaine, C., Thomas, B., Purcell, S. M. INRICH: interval-based enrichment analysis for genome-wide association studies. Bioinformatics. 28 (13), 1797-1799 (2012).
- Segre, A. V., Groop, L., Mootha, V. K., Daly, M. J., Altshuler, D. Common inherited variation in mitochondrial genes is not enriched for associations with type 2 diabetes or related glycemic traits. PLoS Genetics. 6 (8), e1001058 (2010).
- Subramanian, A., et al. Gene set enrichment analysis: a knowledge-based approach for interpreting genome-wide expression profiles. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 102 (43), 15545-15550 (2005).
- Afshinnia, F., et al. Lipidomic signature of progression of chronic kidney disease in the chronic renal insufficiency cohort. Kidney International Reports. 1 (4), 256-268 (2016).
- Barupal, D. K., et al. MetaMapp: Mapping and visualizing metabolomic data by integrating information from biochemical pathways and chemical and mass spectral similarity. BMC Bioinformatics. 13, 99 (2012).
- Basu, S., et al. Sparse network modeling and Metscape-based visualization methods for the analysis of large-scale metabolomics data. Bioinformatics. 33 (10), 1545-1553 (2017).
- Krumsiek, J., Suhre, K., Illig, T., Adamski, J., Theis, F. J. Gaussian graphical modeling reconstructs pathway reactions from high-throughput metabolomics data. BMC Systems Biology. 5, 21 (2011).
- Camacho, D., de la Fuente, A., Mendes, P.
- Steuer, R., Kurths, J., Fiehn, O., Weckwerth, W. Observing and interpreting correlations in metabolomic networks. Bioinformatics. 19 (8), 1019-1026 (2003).
- Bühlmann, P., Van De Geer, S. Statistics for High-Dimensional Data: Methods, Theory and Applications. , Springer Berlin, Heidelberg. (2011).
- Iyer, G. R., et al. Application of differential network enrichment analysis for deciphering metabolic alterations. Metabolites. 10 (12), 479 (2020).
- Ma, J., et al. Differential network enrichment analysis reveals novel lipid pathways in chronic kidney disease. Bioinformatics. 35 (18), 3441-3452 (2019).
- Shannon, P., et al. Cytoscape: a software environment for integrated models of biomolecular interaction networks. Genome Reserach. 13 (11), 2498-2504 (2003).
- Krumsiek, J., et al. Mining the unknown: a systems approach to metabolite identification combining genetic and metabolic information. PLoS Genetics. 8 (10), e1003005 (2012).
- Fahrmann, J., et al. Systemic alterations in the metabolome of diabetic NOD mice delineate increased oxidative stress accompanied by reduced inflammation and hypertriglyceremia. American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism. 308 (11), E978-E989 (2015).
- Grapov, D., et al. Diabetes associated metabolomic perturbations in NOD mice. Metabolomics. 11 (2), 425-437 (2015).
- Jin, Y., Bai, S., Huang, Z., You, L., Zhang, T. Technology characteristics and flavor changes of traditional green wheat product nian zhuan in Northern China. Frontiers in Nutrition. 9, 996337 (2022).
- Lin, Y. S., et al. Probing folate-responsive and stage-sensitive metabolomics and transcriptional co-expression network markers to predict prognosis of non-small cell lung cancer patients. Nutrients. 15 (1), 3 (2022).
- Pan, C., et al. Metabolomics study identified bile acids as potential biomarkers for gastric cancer: A case control study. Frontiers in Endocrinology (Lausanne). 13, 1039786 (2022).
- Pancoro, A., Karima, E., Apriyanto, A., Effendi, Y. (1)H NMR metabolomics analysis of oil palm stem tissue infected by Ganoderma boninense based on field severity Indices. Scientific Reports. 12 (1), 21087 (2022).
- Chele, K. H., et al. A global metabolic map defines the effects of a Si-based biostimulant on tomato plants under normal and saline conditions. Metabolites. 11 (12), 820 (2021).
- Hubert, J., et al. The effect of residual pesticide application on microbiomes of the storage mite Tyrophagus putrescentiae. Microbial Ecology. 85 (4), 1527-1540 (2023).
- Li, K., et al. Metabolomic and exposomic biomarkers of risk of future neurodevelopmental delay in human milk. Pediatric Research. 93 (6), 1710-1720 (2023).
- Marino, C., et al. The metabolomic profile in amyotrophic lateral sclerosis changes according to the progression of the disease: An exploratory study. Metabolites. 12 (9), 837 (2022).
- Ma, J., Shojaie, A., Michailidis, G. Network-based pathway enrichment analysis with incomplete network information. Bioinformatics. 32 (20), 3165-3174 (2016).
- Mahieu, N. G., Patti, G. J. Systems-level annotation of a metabolomics data set reduces 25000 features to fewer than 1000 unique metabolites. Analytical Chemistry. 89 (19), 10397-10406 (2017).
