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Organic Chemistry II

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Ozonolíse de Alkenes

Overview

Fonte: Vy M. Dong e Zhiwei Chen, Departamento de Química da Universidade da Califórnia, Irvine, CA

Este experimento demonstrará um exemplo de reação de ozonolise para sintetizar a vanillina da isoeugenol(Figura 1). A ozonolise de alquenos, uma reação de oxidação entre ozônio e um alquenico, é um método comum para preparar aldeídos, cetonas e ácidos carboxílicos. Este experimento também demonstra o uso de um gerador de ozônio e uma reação de baixa temperatura (−78 °C).

Figure 1
Figura 1. Diagrama mostrando a ozonolise de isoeugenol para vanillina.

Principles

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O decote oxidativo de alquenos a dois compostos contendo grupo de carbonyl é chamado de reação de ozonolise(Figura 2). O mecanismo proposto (Figura 3) começa com uma cicrquede [3+2] entre alkene 1 com ozônio para gerar o molozonide intermediário A. A é instável e reorganiza para o ozonide mais estável C através do zwitterion B. C se decompõe na presença de um redutivo como o sulfeto de dimetila para fornecer os dois produtos de carbonil (2, 3) e sulfóxido de dimetil. Quando um solvente nucleofílico é usado(por exemplo,metanol), o nucleófilo ataca o intermediário B para formar um hidroperóxido E, que se decompõe ao produto 3 quando o sulfeto de dimetila é adicionado(Figura 4). A reação é normalmente realizada a −78 °C para evitar reações laterais e na presença de um indicador para determinar quando a reação está completa. O Sudão III é um indicador comumente usado. Inicialmente, a mistura de reação é vermelha e se transforma em roxo/azul quando todo o alqueado é consumido. Quando todo o alkene reagiu, o indicador, que tem um laço duplo N-N, reage com o ozônio, dando assim a mudança de cor.

Figure 2
Figura 2. Diagrama mostrando a reação geral de ozonolise de um alquenico com um trabalho redutivo.

Figure 3
Figura 3. Diagrama mostrando o mecanismo geral da ozonolimpísia alkene.

Figure 4
Figura 4. Diagrama mostrando a formação de um hidroperóxido a partir do intermediário B.

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Procedure

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  1. Adicione 200 mg de isoeugenol, 15 mL de MeOH, e ~ 2 mg de Sudão III a um frasco de fundo redondo de 50 mL de 3 pescoços equipado com uma barra de agitação magnética.
  2. Conecte o frasco de reação a um tanque de oxigênio e a um bolha.
  3. Ligue o fluxo de oxigênio.
  4. Esfrie a mistura de reação com um banho seco de gelo/acetona.
  5. Ligue o gerador de ozônio, que converte o oxigênio do tanque em ozônio que vai para o frasco de reação. O gerador estará entre o tanque de oxigênio e o frasco de reação. Deixe a mistura de reação mexer até que a cor vermelha mude para roxo/azul.
  6. Desligue o gerador de ozônio e deixe o oxigênio limpar a mistura de reação de ozônio por 5 minutos.
  7. Retire o banho de resfriamento e adicione 0,2 mL de sulfeto de dimetila.
  8. Mexa a mistura de reação enquanto aquece à temperatura ambiente por 1h.
  9. Remova o solvente por evaporação rotativa. Faça um plugue de sílica colocando gel de sílica em um funil Büchner. Dissolva o resíduo em acetato de etila de 10% em hexanos e passe a solução através do plugue de sílica sob vácuo para remover impurezas. Lave o plugue de sílica mais 2 vezes com acetato etílico de 10% em hexanos. Colete o filtrado e remova o solvente por evaporação rotativa para obter vanillina como um sólido branco.
  10. Calcule o rendimento percentual de vanillina obtida e estabeleça sua pureza e identidade por ponto de fusão (m.p.) e 1H NMR.

Ozonolise é a oxidação de ligações insaturadas em compostos orgânicos por ozônio.

A ozonolise é mais frequentemente usada para cortar alkenes para obter dois produtos de carbonil. O ozônio também reage com alkynes e hidrazonas. A ozonolise é usada em pesquisas de química orgânica, particularmente síntese de produtos naturais, e na síntese em escala industrial de produtos farmacêuticos.

Este vídeo ilustrará o procedimento para ozonolise de alquenos e introduzirá algumas aplicações de ozonolise em química.

A ozonolise de um alquenico começa com a cicrização do ozônio através da ligação carbono-carbono duplo para formar um intermediário instável chamado molozonida. O molozonida então dissocia em um óxido de carbonyl e um carbonyl. Esses fragmentos se reorganizam para mover o oxigênio carbonyl para longe dos oxigênios de óxido carbonyl. Os fragmentos então se recombinam por cicrque em um ozonidamais estável, no qual o oxigênio carbonyl está ligado aos átomos de carbono.

O ozonida é trabalhado para cortar o anel nos produtos carbonil. Se ambos os substitutos de um lado são grupos de carbono, uma cetona é formada independentemente das condições de trabalho. Dado um substituto de hidrogênio, um trabalho oxidativo com um peróxido de hidrogênio produzirá um ácido carboxílico. O trabalho redutivo com zinco em ácido acético ou sulfeto de dimetil produzirá um aldeído.

A ozonolise alkene é geralmente realizada na presença de um indicador para acompanhar o progresso da reação. Um indicador é um composto com uma aparência visual diferente em diferentes estágios da reação. Por exemplo, a ozonolise do indicador Sudão III resulta em uma mudança de cor de vermelho brilhante para azul profundo ou roxo. Alkenes passam por ozonolise mais rápido que o Sudão III, então a mudança de cor indica que a reação de ozonolise alkene foi concluída.

Agora que você entende os princípios da ozonolise dos alquenos, vamos passar por um procedimento para a ozonolise da isoeugenol em uma das reações pioneiras para a síntese de vanillina comercial.

Para iniciar o procedimento, combine 200 mg de isoeugenol, 15 mL de metanol e aproximadamente 2 mg do indicador Sudão III em um frasco de fundo redondo de 3 pescoços equipado com uma barra de mexida.

Fixar o frasco em um capô de fumaça sobre uma placa de agitação. Certifique-se de que o gerador de ozônio está desligado e, em seguida, conecte o frasco ao gerador e a um bolha de óleo.

Ligue o motor de agitação para misturar a solução. Certifique-se de que o indicador vermelho está distribuído uniformemente por toda a mistura de reação. Em seguida, prepare um banho de gelo seco em acetona.

Inicie o fluxo de oxigênio através do gerador de ozônio. Coloque o banho de resfriamento em uma tomada de laboratório e levante o banho para esfriar a mistura de reação. Uma vez que a mistura tenha esfriado, inicie o gerador de ozônio.

Monitore a mistura de reação enquanto se agita até que a mistura fique azul a roxa na aparência. Em seguida, desligue o gerador de ozônio e purgue a mistura de reação com oxigênio diatômico por 5 minutos.

Uma vez que a purga esteja completa, desligue o fluxo de oxigênio e baixe o banho de resfriamento sob o frasco. Para iniciar o trabalho redutivo, adicione 0,2 mL de sulfeto de dimetila ao frasco. Deixe a mistura aquecer à temperatura ambiente enquanto mexe por 1h.

Em seguida, remova o excesso de solvente com um evaporador rotativo. Feito isso, dissolva o resíduo em 10 mL de acetato etílico de 10% em hexanos.

Conecte um frasco de filtragem de vácuo a uma linha de vácuo. Fixar um funil Büchner no frasco e carregar o funil com gel de sílica.

Purifique a mistura do produto por filtragem a vácuo. Lave o produto através do gel de sílica com duas porções de acetato etílico de 10% em hexanos.

Transfira o filtrado para um frasco de fundo redondo. Remova novamente o solvente com um evaporador rotativo para obter a vanillina como agulhas cristalinas amarelas a brancas.

Calcule o rendimento percentual, determine o ponto de fusão e obtenha um espectro de NMR de prótons do produto.

Vanillin é obtido como um sólido cristalino branco. A faixa de ponto de fusão na literatura é de 81 a 83 graus. Os espectros de Proton NMR podem ser comparados com relatórios de literatura anteriores.

A ozonolise é amplamente utilizada em química e biologia. Vamos ver alguns exemplos.

A ozonolise é um passo de muitas sínteses industriais de produtos farmacêuticos. Por exemplo, os antibióticos ceftibuten e cefaclor são produzidos a partir de um produto intermediário comum acessado pela ozonolysis de um alquese terminal a uma cetona. O produto cetona intermediário pode interconvertar com uma forma enol. O grupo de hidroxia enol então sofre reações diferentes nas etapas restantes para os dois antibióticos.

A ozonolise pode ser o passo final de uma técnica para estereoselétricamente alquilar o carbono alfa de aldeídos e cetonas. Nesta reação, um reagente pirrolidina controla a estereoseletividade da formação de ligação carbono-carbono formando uma hidrazona esticamente volumosa. Após a alquilação do carbono alfa, a ligação dupla carbono-nitrogênio da hidrato pode ser cortada pela ozonolise para regenerar a cetona ou aldeído após o trabalho redutivo.

Você acabou de assistir a introdução de JoVE à ozonolise. Você deve agora entender os princípios subjacentes da ozonolise, o procedimento para a ozonolise de alquenos, e alguns exemplos de como a ozonolise é usada na química orgânica. Obrigado por assistir!

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Results

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A vanillina foi obtida como sólido branco (150 mgs, 76% de rendimento); m.p. 76-79 °C; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,82 (br s, 1H), 7,43-7,41 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,96 (s, 3H).

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Applications and Summary

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Neste experimento, demonstramos a síntese de vanillina da isoeugenol usando a reação de ozonolise. Além disso, o uso de um gerador de ozônio durante a realização de uma reação de baixa temperatura foi mostrado.

A ozonolise é uma reação útil para preparar aldeídos, cetonas e ácidos carboxílicos de alquenos. Tem sido aplicado na síntese de produtos naturais e na preparação em escala industrial de medicamentos. A artemisina é um potente agente antimalárico e foi um dos produtos naturais reconhecidos no Prêmio Nobel de Medicina de 2015. Em uma síntese de 10 passos de (R)-(+)-pulegone, a ozonolysis foi usada na última etapa para fazer o produto natural (Figura 5). Ceftibuten e cefaclor são antibióticos de cefosporina produzidos em escala industrial. Uma rota comercial utiliza ozonolysis para acessar um intermediário de chave comum, que pode ser elaborado para ambos os compostos(Figura 6).

Figure 5
Figura 5. Diagrama mostrando ozonolílise como o último passo em uma síntese de artemisina.

Figure 6
Figura 6. Diagrama mostrando ozonolise para preparar um intermediário chave na síntese divergente de cefaclor e ceftibuten.

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Transcript

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