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Organic Chemistry II

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팔라듐-촉매 크로스 커플링

Overview

출처: 비 M. 동과 파벤 크루즈, 화학학과, 캘리포니아 대학, 어바인, 캘리포니아

이 실험은 팔라듐 촉매 크로스 커플링의 개념을 보여줍니다. 일반적인 Pd 촉매 크로스 커플링 반응의 설정이 설명될 것입니다. Pd 촉매 교차 커플링 반응은 합성 화학자가 분자를 만드는 방법에 지대한 영향을 미쳤습니다. 이러한 반응을 통해 화학자들은 새롭고 효율적인 방법으로 채권을 건설할 수 있었습니다. 이러한 반응은 미세 화학 및 제약 산업에서 광범위한 응용 프로그램을 발견했다. Pd 촉매 교차 결합 반응은 유기 화학의 중심인 탄소 탄소 결합을 구축하기 위한 화학자의 도구 상자에 또 다른 도구를 추가합니다. 탄소 탄소 결합을 만드는 것의 중요성과 Pd 촉매 크로스 커플링의 영향의 조합은 이러한 반응이 2010 년 노벨 화학상의 주제가되었습니다. 2010년 노벨 화학상을 수상한 에이이치 네기시(Ei-ichi Negishi)는 노벨 강연에서 이 화학 을 개발하려는 동기 중 하나는 "두 개의 다른 유기 그룹을 연결하는 데 널리 적용할 수 있는 간단한 레고와 같은 방법"을 개발하는 것이라고 설명했습니다.

Principles

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Pd 촉매 교차 결합 반응은 전기필(전형적으로 유기성), 뉴클레오필(일반적으로 유기금속 화합물 또는 알케네), 및 팔라듐 촉매로 구성된다. 사용된 전기필 또는 뉴클레오필에 관계없이 모든 Pd 촉매 크로스 커플링은 Pd 촉매에 의존하여 두 파트너를 활성화하고 결합합니다. 일반적으로 Pd(0) 종은 유기체 종(RPdX)을 형성하기 위해 산화 첨가를 통해 유기와 반응한다. 이 유기체 종은 뉴클레오필라듐 종과 반응하여 새로운 유기체 종을 생성하고 궁극적으로 새로운 탄소 탄소 결합을 생성합니다. 뉴클레오필파트너에 따라 Pd-촉매 크로스 커플링에 특정 이름이 부여된다(아래 표 1 참조).

뉴클레오필 반응 이름
오르간코론 스즈키
오르가노스타네 스틸 ()
오가노진 네기시
오가노마뉴움 (그리나드 시약) 쿠마다
오르가노실레인 히야마 시
올레핀/알케네 도대체
알킨 소노가시라

표 1: Pd 촉매 교차 결합 반응 이름과 그들의 뉴클레오필 파트너목록.

이러한 Pd 촉매 교차 커플링과 관련된 두 가지 일반적인 메커니즘이 있습니다. 하나는 Heck 반응에 대 한, 그리고 다른 크로스 커플링 반응에 대 한 하나. 전반적으로, Heck 반응은 이제 더 대체 올레핀을 생성하기 위해 오르간 모잘라이드와 알케네를 결합(그림 1). Heck 반응의 첫 번째 단계는 다른 모든 Pd 촉매 크로스 커플링과 동일합니다. 시작하려면, 산화 첨가는 Pd(0)촉매와 유기체(II) 종을 생성하는 유기물알라이드 사이에 발생한다. 다음으로, 올레핀은 새로 형성된 이 유기체(II) 종에 좌표합니다. 올레핀 조정 후, 새로운 탄소 탄소 및 탄소 팔라듐 결합을 생성하기 위해 암보팔라디션이 발생합니다. 다음으로, 베타 수화물 제거는 Pd(II)-수화물 종 및 올레핀 제품을 생성하기 위해 발생합니다. 마지막으로, HX의 환원 제거는 Pd(0)-촉매를 재생하여 유기체및 올레핀의 다른 분자에 계속 결합할 수 있습니다.

Figure 1
그림 1: Heck 반응은 이제 더 대체 된 올레핀을 생성하기 위해 오르간 살라이드와 알케네를 결합합니다.

나머지 교차 결합 반응의 경우, 메커니즘은 다음과같습니다(도 2). 오르막과 Pd(0) 촉매 사이의 산화 첨가는 유기체(II) 종의 형성을 초래한다. 이 유기체(II) 종은 2개의 탄소 팔라듐 결합을 가진 유기체(II) 종을 생성하기 위하여 환원성에게 불린 단계에서 뉴클레오필로금속 화합물과 반응합니다. 마지막으로, 환원 제거는 새로운 탄소 탄소 결합을 생성하고 Pd (0) 촉매를 재생하기 위해 발생합니다.

Figure 2
그림 2: 남은 교차 결합 반응에 대한 메커니즘입니다.

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Procedure

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Image 1

  1. 4-요오도아체토페논(246 mg) 추가, 1 등가, 1mmol), 아크릴산 (100 μL, 1.5 등가물, 1.5 mmol), 나트륨 탄산나트륨 (Na2CO3,318 mg, 3 등가물, 3 mmol), PdCl2 (2 mg, 0.01 등가물, 0.01 mmol), 물 (5 mL, 0.2 M) 및 물 (5 mL, 0.2 M) 및 원하 (0.2 M)
  2. 약 100°C에 반응을 가열하고 4-이오도아체토페논(약 1h)의 완전한 소비가 될 때까지 저어줍니다.
    1. 반응은 TLC에 의해 감시될 수 있습니다.
  3. 완료 후 상온에 반응 혼합물을 냉각.
  4. 1M 수성 HCl ~ pH로 반응 혼합물을 산성화1의 pH.
    1. 반응 혼합물의 pH는 리트머스 종이로 검사할 수 있다.
    2. 솔리드침이 침전되어야 합니다.
  5. 여과를 통해 고체를 수집합니다.
  6. 메탄올/물의 1:1 혼합물을 사용하여 재결정에 의해 원유 물질을 정화합니다.

팔라듐 촉매 교차 커플링 반응은 새로운 탄소 탄소 결합을 만드는 데 중요한 도구입니다.

이들의 개발로 화학자들은 탄화수소 단편으로부터 복잡한 유기 화합물을 건설할 수 있게 되었으며, 미세 화학 및 제약 산업에서의 사용이 광범위하게 확산되고 있습니다.

2010년 노벨 화학상을 수상한 유기화학에 미치는 영향도 심오합니다.

이 비디오는 팔라듐 촉매 교차 커플링 반응의 원리뿐만 아니라 실험실에서 기술의 데모를 보여줍니다.

반응의 이 모형에서, 팔라듐 촉매는 일반적으로 유기금속 화합물인 뉴클레오필의 추가를 용이하게 하기 위하여 이용됩니다, 뉴클레오필, 이는 전형적으로 유기성인

Pd(0) 종은 산화를 통해 유기체와 반응하여 유기체 2종을 형성하고, 뉴클레오필과 반응하여 새로운 탄소 탄소 결합을 형성한다.

이러한 모든 반응은, Heck 커플링을 제외하고, 동일한 메커니즘을 따릅니다: 유기체 두 종을 형성하기 위해 산화 첨가에 따라, 유기금속 뉴클레오필과 의 전이 단계가 발생하여 두 개의 탄소 팔라듐 결합을 가진 새로운 종을 형성한다. 마지막으로, 환원 제거는 새로운 탄소 탄소 결합을 만들고 다른 뉴클레오필과 전기필을 결합할 수 있는 팔라듐 제로 촉매를 재생하기 위하여 생깁니다.

Heck 커플링 반응에서, 유기체 두 종은 이전의 커플링 반응과 유사하게 형성되지만, 전이 단계와 는 반대로, 팔라듐 2종이 올레핀과 복합체를 형성하는 조정 단계가 발생한다. 조정 단계에 따라, 새로운 탄소 탄소 및 탄소 팔라듐 결합을 생성하기 위해 암보팔라디션이 발생합니다. 다음으로, 베타 수화물 제거는 원하는 대체 올레핀과 팔라듐 2개의 수화물 종을 산출하며, 이는 팔라듐 제로 촉매를 재생하기 위해 환원 제거를 거칩니다.

이제 팔라듐 촉매 교차 커플링 반응의 원리에 대해 논의되었으므로 전형적인 Heck 커플링 절차를 살펴보겠습니다.

α,β 불포화 카복실산을 합성하기 위해 팔라듐 촉매가 있는 동안 4-이오도아체토페논및 아크릴산을 반응합니다. 먼저 아세토페논, 아크릴산, 팔라듐 2개 염화비닐로 20mL 의 둥근 바닥 플라스크를 채우고 5mL의 물로 희석하십시오. 그런 다음 탄산 나트륨을 추가하여 촉매를 0팔라듐 제로로 줄이고 혼합을위한 마그네틱 스터드 바를 추가합니다.

플라스크에 시약을 추가한 후 내용물들을 저어서 역류에 대한 반응을 가열합니다.

얇은 층 크로마토그래피 또는 TLC에 의한 반응의 진행 상황을 모니터링하여 아세토페논의 완전한 소비를 보장합니다.

반응이 완료되면 가열 소스에서 플라스크를 제거하고 혼합물이 실온으로 냉각되도록합니다.

혼합물이 냉각되면, 1 개의 어수성 HCl로 pH 1로 산성화하고, 리트머스 종이로 pH를 모니터링하고, 결합 제품은 용액으로부터 침전되어야한다.

혼합물이 산성화 된 후, 필터 종이로 덮인 뷔흐너 깔때기에 내용을 붓고 진공 여과에 의해 고체를 수집합니다.

커플링 제품의 구조를 확인하기 위해 건조물질 2mg을 0.5mL DMSO-d6로 용해하고 NMR에 의해 분석한다.

이제 예제 실험실 절차를 보았으니 팔라듐 촉매 교차 커플링 반응의 유용한 응용 프로그램을 살펴보겠습니다.

제약 화합물의 제조에 주요 요구 사항은 최소한의 독성과 가연성, 그리고 공정에서 최대의 안정성이다. 스즈키 커플링 반응 조건은 상당히 안전하며, 이 반응은 아릴 브로마이드와 보로닉 에스테르에서 폐암 치료제인 크리조티닙의 합성과 같이 공정 화학에 널리 사용된다.

항암 성질을 가진 천연제품인 탁솔은 태평양 유나무, 탁서스 브레비폴리아껍질에서 발견되었다. 불행히도, 1.2 톤의 껍질당 10 그램의 순수 화합물만 수집 할 수 있습니다. 클리닉에 필요한 탁솔의 양은 효율적인 화학 합성의 개발을 필요로하고, 분자 내 지옥 결합 반응은 대규모 생산에 중요한 역할을했다.

당신은 방금 팔라듐 촉매 화개 결합 반응에 JoVE의 소개를 보았다. 이제 그 뒤에 있는 원리, 실험을 수행하는 방법, 그리고 그 중 일부를 이해해야 합니다. 시청해 주셔서 감사합니다!

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Results

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제품은 다음 1H NMR 스펙트럼과 고체해야한다 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ (ppm) 2.60 (s, 3H), 6.67 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H). 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H).

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Applications and Summary

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이러한 Pd 촉매 교차 커플링 반응은 분자가 학문적 및 산업 환경에서 합성되는 방식을 변화시켰습니다. 이 기술의 영향은 화학물질이 제약, 농업 화학 물질 및 재료에 대한 복잡한 구조를 구축하는 방법에서 볼 수 있습니다. Pd 촉매 교차 커플링을 넘어, 전이 금속 촉매는 합성 화학자가 잠재적 인 치료 사용을 통해 사회에 영향을 미칠 수있는 분자를 준비하는 방식으로 변경되었습니다 (그리고 변화를 계속하고 있다).

질병 치료에 대한 관심의 많은 분자는 방향족 또는 이단 성 고리를 연결하는 연결관계가 있습니다. 팔라듐 크로스 커플링 반응, 스즈키 반응 처럼, 이러한 유형의 구조를 만들기 위한 제약 산업에서 광범위 한 사용을 발견 했다. 예를 들어, 비소세포 폐암 치료를 위한 항암제인 크리조티닙(Xalkori)은 스즈키 커플링을 이용하여 몇 킬로 규모로 합성된다.

Figure 3
그림 3: 항암제 인 크리조티닙(Xalkori).

팔라듐 크로스 커플링은 또한 Taxol의 합성쪽으로 적용되었습니다 (항암제), 바레니클린 (금연 약물), 고성능 전자 수지전구체.

Figure 2
그림 4: 탁솔 (항암제), 바레니클린(금연 약물), 고성능 전자 수지전구체.

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Transcript

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