Sostituzione nucleofila

La sostituzione nucleofila è una delle reazioni più fondamentali utilizzate nella sintesi organica.

Un "nucleofilo" è una specie ricca di elettroni. In una sostituzione nucleofila, un nucleofilo reagisce con un alogenuro alchilico per formare un prodotto con un nuovo gruppo funzionale. Questa reazione è il punto di partenza per una vasta gamma di sintesi organiche.

Questo video illustrerà i principi di due categorie di sostituzioni nucleofile, dimostrerà gli effetti di diversi reagenti sulla velocità di reazione per ciascuna e discuterà alcune applicazioni.

La sostituzione nucleofila richiede due reagenti: un alcano funzionalizzato e un nucleofilo.

L'alcano funzionalizzato può essere un alcol o un alogenuro solfonico, ma di solito è un alogenuro alchilico. In un alogenuro alchilico, il carbonio legato all'alogeno è chiamato carbonio "alfa" e deve essere ibridato sp3 per essere sottoposto a sostituzione nucleofila. Qualsiasi carbonio legato all'alfa è un carbonio "beta". È importante sottolineare che l'alogeno è un potente gruppo di ritiro di elettroni che fa sì che il carbonio alfa sia povero di elettroni. Il carbonio alfa è quindi un "elettrofilo", il che significa che ha una carenza di elettroni e può accettarne di più.

Un "nucleofilo" è l'opposto; una specie che può donare elettroni. Di solito è un gruppo funzionale caricato negativamente, come uno ione cloruro, o l'anione di un sale organico, come uno ione acetato. I nucleofili generalmente contengono coppie di elettroni non condivisi.

In una sostituzione nucleofila, il nucleofilo reagisce con l'alogenuro alchilico attaccando il carbonio alfa elettrofilo. Il nucleofilo agisce come una base di Lewis, donando una coppia di elettroni al carbonio alfa. Nel frattempo, il legame tra il carbonio alfa e l'alogeno si rompe. Gli elettroni originariamente in quel legame si uniscono con l'alogeno per formare un gruppo di alogenuri che lascia.

Una sostituzione nucleofila può avvenire attraverso uno dei due meccanismi. Il primo inizia con un lento attacco nucleofilo sul retro del carbonio alfa - il lato opposto all'alogeno - seguito dalla rapida partenza del gruppo in partenza. Poiché sia l'alogenuro alchilico che il nucleofilo prendono parte al passo lento, questo meccanismo è chiamato "Sostituzione: nucleofilo bimolecolare" o "SN2", in breve. Il meccanismo SN2 si conclude con gli altri legami sul carbonio alfa che cambiano i loro orientamenti e invertono la configurazione. Poiché il nucleofilo attacca solo la parte posteriore del carbonio alfa, il meccanismo produce un solo stereoisomero invertito del prodotto.

L'altro meccanismo inizia con la lenta dissociazione dell'alogenuro alchilico in un gruppo in uscita e un "carbocatione", un carbonio altamente reattivo e caricato positivamente. A differenza del meccanismo SN2, il nucleofilo può attaccare da entrambi i lati. Vengono prodotti entrambi gli stereoisomeri, una distinzione rilevata sperimentalmente misurando la rotazione ottica. Poiché solo una molecola, l'alogenuro alchilico, prende parte al passo lento, questo meccanismo è chiamato "Sostituzione, nucleofilo unimolecolare" o "SN1".

Ora che abbiamo visto i meccanismi di sostituzione nucleofila, esploriamo come si applica a diversi reagenti in condizioni diverse.

In questa sezione, esamineremo gli effetti della struttura degli alogenuri alchilici, lasciando la selezione del gruppo e la polarità del solvente sul meccanismo SN1. Le condizioni sono state scelte per sopprimere le reazioni SN2.

In primo luogo, studiamo l'effetto della struttura degli alogenuri alchilici. Misurare 2 ml di 0,1 M di nitrato d'argento in etanolo assoluto in tre provette.

Aggiungere 2 gocce di 1-bromobutano alla prima provetta, 2 gocce di 2-bromobutano alla seconda provetta e due gocce di 2-bromo-2-metilpropano nella terza provetta. Registrare l'ora in cui inizia la reazione.

Applicare un tappo su ciascun tubo e agitare.

Registrare il momento in cui la soluzione diventa torbida o appare un precipitato, indicando la formazione di bromuro d'argento insolubile.

Successivamente, ci rivolgiamo agli effetti dei diversi gruppi di partenza. Misurare 2 mL di 0,1 M di nitrato d'argento in etanolo assoluto in due provette.

Aggiungere 2 gocce di 2-bromo-2-metilpropano nella prima provetta e 2 gocce di 2-cloro-2-metilpropano nella seconda. Come prima, registrare l'ora in cui inizia la reazione, applicare un tappo a ciascun tubo, agitare e registrare il momento in cui appare un precipitato.

Infine, per studiare l'effetto di diversi solventi, misurare 2 ml di 0,1 M di nitrato d'argento in etanolo assoluto in una provetta. Misurare 2 mL di 0,1 M di nitrato d'argento in acetone al 95% in una seconda provetta. Aggiungere 2 gocce di 2-bromo-2-metilpropano in ogni provetta.

Ancora una volta, registrare l'ora in cui inizia la reazione, arrestare e scuotere ogni tubo e registrare il momento in cui appare un precipitato.

La velocità di una reazione SN1 dipende fortemente dalla natura dell'alogenuro alchilico e del solvente.

Innanzitutto, esaminiamo la struttura dell'alogenuro alchilico. In questa dimostrazione, il 2-bromo-2-metilpropano ha reagito a un ritmo molto più veloce del 2-bromobutano, che a sua volta ha reagito più velocemente dell'1-bromobutano.

Questi risultati derivano dalla natura dell'intermedio carbocatione formatosi nella lenta fase iniziale del meccanismo SN1. I carbocationi si stabilizzano disperdendo la carica positiva del carbonio alfa sui carboni beta attraverso la polarizzazione e l'iperconi coniugazione. Questo effetto stabilizzante è maggiore negli alogenuri alchilici terziari, che hanno diversi atomi di carbonio beta e che quindi formano carbocationi alla velocità più veloce durante una reazione SN1. Gli alogenuri alchilici secondari e primari hanno effetti di stabilizzazione progressivamente minori e quindi velocità di reazione progressivamente inferiori.

Ora esploriamo il gruppo che esce. In questa dimostrazione, il 2-bromo-2-metilpropano ha reagito a un ritmo più veloce del 2-cloro-2-metilpropano.

Questo perché il bromo forma un legame più debole con il carbonio alfa rispetto al cloro. Più in generale, gli alogeni trovati più in basso sulla tavola periodica formano legami più deboli di quelli che si trovano più in alto sul tavolo. Il tasso della fase iniziale di dissociazione in un meccanismo SN1 aumenta con la diminuzione della forza di legame. Questa tendenza è comune a entrambi i meccanismi SN1 e SN2.

Passiamo ora agli effetti del solvente. In questa dimostrazione, la reazione tra 2-bromo-2-metilpropano e nitrato d'argento si è verificata a un ritmo più veloce quando disciolto in etanolo che in acetone.

L'etanolo è altamente polare e protico: ha un atomo terminale elettropositivo di idrogeno ed è quindi in grado di formare legami idrogeno. È quindi più efficace a stabilizzare sia il carbocatione che il gruppo di uscita rispetto all'acetone, che è meno polare e aprotico. Generalmente, i tassi di reazioni SN1 aumentano con la polarità del solvente.

Esploriamo ora gli effetti della struttura degli alogenuri alchilici, lasciando il gruppo e la polarità del solvente sul meccanismo SN2. Ancora una volta, sono state scelte le condizioni per sopprimere le reazioni SN1.

Iniziamo studiando l'effetto della struttura alchilica attorno al carbonio alfa. Misurare 2 mL di ioduro di sodio al 15% in acetone in tre provette. Aggiungere 2 gocce di 1-bromobutano alla prima provetta, 2 gocce di 2-bromobutano nella seconda e 2 gocce di 2-bromo-2-metilpropano nella terza. Registrare il tempo necessario affinché il precipitato, bromuro di sodio, si formi come prima.

Successivamente, esaminiamo l'effetto della struttura alchilico attorno al carbonio beta. Misurare 1 mL di ioduro di sodio al 15% in acetone in due provette. Aggiungere 2 gocce di 1-bromobutano alla prima provetta e 2 gocce di neopentil bromuro alla seconda. Registra il tempo di reazione come prima.

Infine, ci rivolgiamo agli effetti di polarità del solvente. Aggiungere 1 mL di ioduro di sodio al 15% in etanolo nella prima provetta e 1 mL di ioduro di sodio al 15% in acetone alla seconda. Aggiungere 2 gocce di 1-bromobutano a entrambi e registrare il tempo necessario per la formazione di un precipitato.

Per prima cosa, esaminiamo la struttura alchilica attorno al carbonio alfa. In questo esempio, l'1-bromobutano ha reagito al ritmo più veloce, il 2-bromobutano ha reagito più lentamente e il 2-bromo-2-metilpropano più lentamente di tutti. Questi risultati sono opposti a quelli che si trovano nelle reazioni SN1.

La differenza è dovuta alla geometria. L'aumento del numero di atomi di carbonio beta riduce l'area esposta sul carbonio alfa su cui può verificarsi un attacco nucleofilo backside di successo. Questo fenomeno è chiamato "ostacolo sterico". Gli alogenuri alchilici primari sono i meno ostacolati stericamente e sperimentano i tassi più veloci di reazione SN2, mentre gli alogenuri alchilici terziari sono più ostacolati e sperimentano le reazioni più lente.

Successivamente, ci rivolgiamo alla struttura alchilico attorno ai beta carboni. 1-Bromobutano ha reagito istantaneamente mentre il bromuro di neopentile non ha reagito affatto.

Questo è spiegato anche attraverso l'ostacolo sterico. La presenza di gruppi voluminosi sul beta carbonio riduce nuovamente l'area sul carbonio alfa esposto all'attacco nucleofilo. Un carbonio beta ostacolato stericamente sperimenta una velocità di reazione inferiore rispetto a uno senza ostacoli.

Infine, esaminiamo gli effetti dei solventi. La velocità di reazione dell'1-bromobutano nell'acetone è molto maggiore di quella dell'etanolo. Ciò è contrario ai risultati della reazione SN1.

Questo perché nelle reazioni SN2, i solventi protici polari come l'etanolo stabilizzano il nucleofilo, rendendolo meno reattivo e quindi diminuendo la velocità di reazione. Al contrario, i solventi aprotici come l'acetone non possono stabilizzare il nucleofilo nella stessa misura.

Per riassumere: i tassi di reazioni SN2 diminuiscono attraverso l'ostacolo sterico su entrambi i carboni alfa e beta. Questo è contrario alle reazioni SN1, in cui i beta carboni stabilizzano il carbocatione e aumentano la velocità. I tassi di entrambe le reazioni aumentano man mano che diminuisce la forza di legame tra il gruppo di partenza e il carbonio alfa. Infine, i solventi protici polari ritardano le reazioni SN2 stabilizzando il nucleofilo, ma accelerano le reazioni SN1 stabilizzando gli intermedi. Con questi risultati in mente, esaminiamo alcune applicazioni.

La sostituzione nucleofila è un passo fondamentale nella polimerizzazione peptoide. I peptoidi, monomeri sintetici correlati ai peptidi, forniscono un approccio diretto alla progettazione di proteine sintetiche altamente sintonizzate. I polimeri sono formati alternativamente bromurando ammine secondarie e sostituendo il bromuro terminale risultante con un'ammina attraverso la sostituzione nucleofila. Questo metodo può essere utilizzato per produrre catene polimeriche e nanofogli autoassemblati.

Un'altra applicazione è nella fabbricazione di substrati di coltura cellulare. Sono state sviluppate tecniche di litografia altamente automatizzate per creare modelli con caratteristiche da 10 micron su substrati rivestiti in oro. Un polimero viene quindi stampato nelle caratteristiche e reagito attraverso la sostituzione nucleofila per aggiungere azidi o altri ligandi alla sua superficie. Ciò fornisce una superficie altamente controllata su cui le cellule possono essere coltivate e consente l'esplorazione dell'impatto dei ligandi sulla crescita e sul comportamento cellulare.

Hai appena visto l'introduzione di JoVE alla sostituzione nucleofila. Ora dovresti capire i meccanismi SN1 e SN2, gli effetti di diversi alogenuri alchilici e solventi su ciascuno e alcune applicazioni. Grazie per l'attenzione!