우울증 같은 행동의 모델로 강제 수영 테스트

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Yankelevitch-Yahav, R., Franko, M., Huly, A., Doron, R. The Forced Swim Test as a Model of Depressive-like Behavior. J. Vis. Exp. (97), e52587, doi:10.3791/52587 (2015).

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Abstract

Introduction

우울증은 생명을 위협하는 정신 장애와 5 %의 발생률이 15 ~ 20 %의 평생 유병률 전 세계 주요 공중 보건의 관심사입니다. 또한, 2020 년 우울증은 질병 1,2의 부담에 상위 세 기여자에있을 것으로 추정된다. 우울증 장애와 연관된 건강 관련 비용 증가, 삶의 질 저하 및 3,4- .Current의 약리학 치료 적 치료 효능을 제한 및과 연관된 심혈관, 대사 질환 및 신경 정신 질환을 포함하여 다양한 질환에 대한 주요 위험 인자로 간주되고 많은 해로운 부작용 5,6. 따라서, 혁신 및 개선 된 치료법의 발전과 함께이 질환의 병태 생리에 대한 이해가 중요 남아있다. 따라서, 동물 모델은이 분야에서 연구를 진행에 필수적이다.

이 질환의 연구 (사용 많은 모델이 있습니다 <EM> 예를 들어, 자당 기본 설정 테스트 또한이 모델 7, 8의 개발자 후 Porsolt의 테스트로 알려진 강제 수영 테스트 (FST와, 꼬리 서스펜션 테스트)) 가장 일반적으로 사용되는 분석 7,9-12 중 하나 인.

FST 동안 동물이 탈출 할 수있는 물이 가득 컨테이너에 배치됩니다. 동물은 첫 번째 탈출을 시도하지만 결국 (즉, 물 위의 코를 유지하기 위해 필요한 것을 제외하고 움직임이없는 부동) 부동을 전시 할 예정이다. FST는 여러 가지 이유로 동물 연구에서 매우 인기있는 모델입니다. 첫째, 주요 우울증 12-14 경향에 대한 역할이 나타났다 응력에 동물의 노출을 수반한다. 또한 우울증은 종종 스트레스를 15-17으로 처리 할 수있는 능력의 부족으로 볼 수 있습니다. 둘째, 테스트 이전 항우울제 약물 치료 FST <부동성에서 감소하는 것으로 나타났다SUP> 18 ~ 23. 따라서, 종종 전위 항우울제 15-17,24 가진 신규 한 화합물에 대한 스크리닝 검사로서 사용된다. 또한, FST는 식품 소비의 변화, 수면 이상과 같은 영향을 또는 인간에 우울증에 의해 변경되는 몇 가지 요소 공유하는 것으로 나타났다 무 쾌감 증 15-17,24을 약물 철수를 유도. 이 (25), (26)는 ( '야생형'쥐에 비해)이 시험은 때때로 기저 부동의 증가 또는 감소와 돌연변이 생쥐에서 우울증 같은 행동을 평가하는 데 사용되는 이유이다.

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Protocol

참고 : 모든 실험 프로토콜은 이스라엘의 동물 관리 및 사용에 대한 국제위원회에 의해 승인되었다. 모든 노력은 사용되는 동물과 이들의 고통 수를 최소화 하였다.

강제 수영 테스트 1. 준비

  1. 두 개의 인접한 객실을 사용합니다. 행동 시험 전 동물을 유지하는 '대기실'및 절차를 수행하기위한 다른 하나 방 사용.
  2. 투명한 원통형 유리 용기를 준비 50 cm이고 높이 20cm의 직경을 측정 (컨테이너의 수에 대한 유일한 제한은 가능한 공간이다).
    참고 : 같은 방에 동시에 여러 동물을 실행할 수 있습니다. 그렇다면 동물이 절차를 수행하는 동안 서로를 보지 않도록, 어두운 화면을 사용하여 서로 물을 별도의 용기.
  3. 모든 카메라 w하는 방식으로 하나 이상의 컨테이너를 인식하도록 콘테이너 앞의 비디오 카메라 (S)를 준비영상을 보는 동안 병이 나중에 동물의 행동의 명확한 관찰 할 수 있습니다.
  4. 저체온증을 방지하기 위해 절차를 완료 한 동물을위한 깨끗한 건조 케이지, 열 램프 및 열 패드를 준비합니다. 새장 바닥이 압지했다 있는지 확인하고 젖은 경우 변경합니다. 시험 방에 케이지를 설치하지 마십시오.
    주 :이 과도 건조 케이지에 체류하는 동안 다른 가정 케이지에서 동물을 혼합하지 않도록합니다.

2. 동물 취급을 시험하기 전에

  1. 12 시간 빛 / 어둠 사이클이 방에 주택의 동물.
  2. 실험 절차의 일 동안 동물에게 절차의 방에 소요되는 특정 시간을 제외하고 음식과 물에 자유롭게 접근을 제공합니다.
  3. 래트를 사용하는 경우, 오일 앞서 실험 과정의 시작으로, 매일 약 2 분 동안 동물을 처리한다.

3. 교육 과정

절차는 쥐에 대해 다르​​게 수행한다.

참고 : 그들은 항상 물에있는 동안 모두 마우스 및 쥐의 경우, 동물을보고. 경우 동물 (예를 들어 매우 피곤, 플로트을 머물 수 없습니다) 물에서 동물을 제거하고 실험에서 제외 심각한 고민에 나타납니다.

  1. 쥐 - 사전 검사 (제 2 분) 및 테스트 (마지막 4 분)로 나누어, 하나의 세션 6 분 긴있다.
    1. 마우스 위해서는 대기실에 행동 테스트에 최소 30 분 이전에 자신의 홈 케이지에 동물을 수송, 테스트 환경에 적응 얻을 수 있습니다.
    2. 25 ° C에서 수돗물 실린더를 채우고 그 뒷다리와 용기의 바닥에 접촉 할 수 없도록, 마우스 '의 크기에 따라 물 깊이를 조정한다.
    3. 영상을 보면서 나중에 동물의 식별을 위해 동물의 실린더 번호를 표시한다.
    4. 비디오 카메라 / S를 켠 다음 6 분 동안 물이 채워진 실린더 용기의 각 마우스를 놓습니다.
    5. 6 분 경과 후, 오프이야 / 카메라 전원을 켭니다 컨테이너에서 마우스를 제거하고 위의 가열 램프와 그 아래 열 패드 과도 건조 케이지에 넣습니다. 이 케이지에서 회복하는 동안 마우스는 밀접하고 지속적으로 모니터링해야한다. 이러한 목적을 위해 그 장에 ​​온도가 37 ° C를 초과하지 않음을 확인하기 위해 마우스의 수준에 온도계를 배치 할 수있다. 또한, 모든 그것의 램프 아래 또는 패드에 떨어지면 그 같은 케이지를 배치; 이 원하는 경우 마우스가 시원한 영역으로 이동할 수 있습니다.
    6. 다음 마우스에 어떤 영향을 피하기 위해 모든 세션 후 물을 변경합니다.
  2. 쥐 - 24 시간 떨어져 2 세션이 있습니다. 첫 번째 세션 사전 테스트 단계 (15 분)이며, 두 번째 세션 테스트 단계 (5 분)이다.
    1. 쥐 위해서는 풍토에 순화 얻을환경 테스트, 대기실 행동 시험 적어도 30 분 전에 자신의 홈 케이지에 동물을 수송.
    2. 23 ± 1 ℃에서 수돗물 실린더를 채우고 그 뒷다리와 용기의 바닥에 접촉 할 수 없도록, 쥐의 크기에 따라 물 깊이를 조정한다.
    3. 영상을 보면서 나중에 동물의 식별을 위해 동물의 실린더 번호를 표시한다.
    4. 15 분 동안 물이 채워진 실린더 용기에 각각의 쥐를 놓습니다.
    5. 15 분은 컨테이너에서 쥐를 제거하고 위의 가열 램프와 그 아래 열 패드 과도 건조 케이지에 배치 경과 한 후. 이 케이지에서 회복하는 동안 쥐 밀접하고 지속적으로 모니터링해야한다. 이러한 목적은 케이지의 온도가 37 ° C를 초과하지 않음을 확인하기 위해 쥐의 수준에서 온도계를 배치 할 수있다. 또한, 그러한 케이지를 놓지 모든 그것의 FA램프, 또는 패드를 통해 재편; 이 원하는 경우 쥐가 시원한 영역으로 이동할 수 있습니다.
    6. 다음 쥐에 어떤 영향을 피하기 위해 모든 세션 후 물을 변경합니다.
      주 :이 사전 검사 스테이지의 단부이다.
    7. 쥐에 대한 순서는 테스트 환경에 적응 얻을에 24 시간 이상, 대기실에 행동 테스트에 최소 30 분 이전에 자신의 홈 케이지에 동물을 운반 할 것.
    8. 23 ± 1 ℃에서 수돗물 실린더를 채우고 그 뒷다리와 용기의 바닥에 접촉 할 수 없도록, 쥐의 크기에 따라 물 깊이를 조정한다.
    9. 영상을 보면서 나중에 동물의 식별을 위해 동물의 실린더 번호를 표시한다.
    10. 비디오 카메라 / S를 켠 다음 5 분 동안 물이 채워진 실린더 용기에 쥐를 놓습니다. 각각의 쥐 전날과 같은 방에 같은 컨테이너 위치에서 테스트되어 있는지 확인합니다. 5 분 카메라를 켭니다 경과 한 후에는 온 / 오프이야, 컨테이너에서 쥐를 제거하고 위의 가열 램프와 그 아래 열 패드 과도 건조 케이지에 넣습니다. 이 케이지에서 회복하는 동안 쥐 밀접하고 지속적으로 모니터링해야한다. 이러한 목적은 케이지의 온도가 37 ° C를 초과하지 않음을 확인하기 위해 쥐의 수준에서 온도계를 배치 할 수있다. 또한, 모든 그것의 램프 아래 또는 패드에 떨어지면 그 같은 케이지를 배치; 이 원하는 경우 쥐가 시원한 영역으로 이동할 수 있습니다.
    11. 다음 쥐에 어떤 영향을 피하기 위해 모든 세션 후 물을 변경합니다.
      참고 :이 테스트 단계의 끝입니다.

4. 행동 코딩

마우스의 경우, 시험 단계로 정의 마지막 4 분 번호. 래트의 경우, 시험 단계의 5 분 번호.

  1. 마우스가 플로팅되는 경우 코드의 시간의 지속 기간은 "부동"로 보냈다물 위에 코를 유지하기 위해 필요한 것을 제외하고 모든 운동의 부재와.
  2. 코드와 시간의 기간 "고투 / 등산"앞다리의 빠른 이동이 앞발이 물의 표면을 파괴되도록 발견되면.
  3. 코드 얕은 방식으로 앞발의 움직임이나 뒷다리가 관찰되는 경우 "수영"로 보낸 시간의 기간.
    주 : 이것은 시간 - 샘플링 방법을 포함한다, 이러한 행동을 코딩하는 다른 방법을 사용할 수있다. 테스트 세션에 걸쳐 5 초 간격으로 에피소드의 주파수로 어려움을 겪고 또는 부동, 수영을 평가.

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Representative Results

다음과 같은 결과는 우리가 실험실에서 출판되지 않은 데이터를 기준으로 한 것입니다. 이 실험에서, 성인 ICR 암컷 마우스는 선택적 세로토닌 재 흡수 억제제 (SSRI) 에스시 탈 로프 람 또는 새로운 허브 항 우울 및 항 불안 치료 (NHT) 치료 3 주 후 시험 하였다 (한방 치료에 대한 자세한 정보는, 12 참조 , 27, 28). 편도 ANOVA는 치료가 FST에서 우울증 같은 행동을 감소 것으로 나타났다 [F (2,58) = 4.88, P <0.05]. 일방적 Dunnet 분석은 에스시 탈 로프 람 또는 NHT 중 치료가 FST (도. 사후 비교를위한 1A)에서 우울증 같은 행동을 감소 것으로 나타났습니다. 치료는 FST에 어려움을 겪고 동작을 증가 [F (2,58) = 4.36, P <0.05]. 일방적 Dunnet 분석은 에스시 탈 로프 람과 치료 (사후 비교를 위해 그림 1B 참조) FST에서 행동 어려움을 겪고 증가 것으로 나타났습니다. 치료는 수영 behavio에 영향을 미치지 않았다R [F (2,58)는 = 2.89, p> 0.05, 그림 C].

그림 1
그림 1A : NHT의 효과와 FST에서 부동 시간 (: NHT = 19, 에스시 탈 로프 람 = 19 제어 = 21 N)에 스시 탈 로프 람 치료 (3 주)의 대표 결과. * P <0.05, ** p <0.005.

그림 2
그림 1B : FST 시간을 고민에 NHT와 에스시 탈 로프 람 치료 (3 주)의 효과 대표 결과. (N : NHT = 19, 에스시 탈 로프 람 = 19 제어 = 21) * P <0.05, ** p <0.005 .

그림 3
그림 1C :에 repr(: NHT = 19, 에스시 탈 로프 람 = 19 제어 = 21 N) FST 시간을 수영에 NHT와 에스시 탈 로프 람 치료 (3 주)의 효과 esentative 결과.

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Discussion

FST은 우울증과 같은 행동을 모니터링하는 데 사용되며,이 행동 절망 부동성 (3)의 측정 값을 반영한다는 가정에 기초한다. 이 절차의 주요 장점은 상대적으로 쉬운 조작과 빠른 결과에 거짓말. 또한, 적절한 선별 검사하게 항우울제의 넓은 범위에서 감도가 높은 예측 타당성 (29)에 이르는 가장 중요한 특징 중 하나이다. 중요한 것은,이 시험은 또한 항불안제 3,30 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다 벤조디아제핀, 우울증의 치료를 목적으로하지 않는 약제를 구별 할 수있다. 또한 얼굴의 유효성에 기여하는 우울증의 연구 FST의 값의 또 다른 예는 우울증의 소인 모델 부동 거동에 영향을 발견 사실이다. 예를 들어, 유전자 연구에서 우울증 같은 행동의 마커로 사용. 유전자 동물 모델일부 균주는 FST (33, 34)에 본질적으로 높은 부동을 표시하고 있지만 우울증 성공적으로 유전 적 특성에 의해 결정되는 부동 제안, FST (32)에서의 부동의 기준으로 설치류를 사육하고있다. 또한, 그것은 FST의 성능을 기반으로하지 않는 유전 모델도 우울증 같은 행동 (35, 36)을 공부 유효한 모델을 제공하는 성공적인 것으로 밝혀졌다 언급하는 것이 중요하다. 유전자 연구 외에, FST에서 부동 거동 37,38 그러한 스트레스에 노출 초기 임상 당뇨병 39,40 및 급성 금단 증상 우울증 같은 경향으로 연결되는 여러 동물 모델에 영향을받을 것으로 나타났다 (41).

그것의 호소에도 불구하고, 우울증에 대한 모델 인 의심에 캐스팅의 구성 타당도에 대한 예약도 제기되고있다. 만성 augm의 예를 들면, 문제이 정해져있는 환자들이 증상 42-44에서 어떤 구제를 경험하기 전에 적어도 몇 주 동안 치료를해야하기 때문에 실제 생활에서이 테스트에서 문제가있다. 즉 여부 FST에서 부동 우울증 점유율 인간의 항우울제의 효과를 기초 신경 회로에서 같은 장기적인 적응 변화의 문제를 발생시킵니다. 그렇게 말한다면, 급성 증가 24,45 후 효과를 유도하는 데 필요한 것보다 훨씬 낮은 용량으로 만성 치료 다음과 같은 몇 가지 최근의 연구는이 테스트에서 항우울제의 효과를 보여 주었다 언급하는 것이 중요하다. 또 다른 많은 논의 문제는 우울증 18,25의 증상을 반영하는 척도로서 부동의 행동의 정확한 의미이다. 이들 시험에서 부동성이 일반화 hypoactivity보다는 노력을 유지 무능력 또는 자기 저항의 결과로 보이는 것이 중요하다. 이는 사실이 특별히 중요하다우울증을 앓고있는 환자, 특히 노력 (46)의 지속 시간을 필요로하는 테스트에서, 정신 장애를 나타낸다. 가능한 탈출을 기다리는 동안 수동적 인 행동 (즉 부동)이 에너지를 보존하는 반면이 모델의 활성 행동 (즉, 어려움을 겪고 수영) 수 잠재적으로 탈출 그 결과 스트레스를 감소 할 수. 행동의 동물의 선택이 다양하며 많은 요인에 따라 달라집니다 (예 : 사전 노출, 에너지 상태, 치료 등). 우울증과 관련된 발견 요인이 전환 (18)을 가속화하는 반면의 SSRI는 수동적 인 대처 전략 활성의 전환을 연기 보여 주었다. 또한, 몇 가지 질문은 동물이 가장 좋은 방법은 수동적으로하고 배운 부동 47-49으로 설명 된 내용을 물에서 제거하는 것을 기다릴 것을 배울 수있을 것을 의미, 학습 프로세스로 부동에 대해 제기되고있다. However, 하나는이 뷰가이 모델의 의인화 된 관점에 이르게한다고 주장 할 수도 있습니다. 또한, 이상 부동 기간과 스트레스 호르몬 사이의 음의 상관 관계는 50, 51를 찾을 수 없습니다. 또한,의 SSRI가의 SSRI가 우려되는 곳 역할을하지 않는 것 부동 배운 것을 제안 마우스 (29)의 급성 투여 한 쥐 (52) 또는 만성 투여 한 시험 세션에서 부동을 줄이기 위해 발견되었다.

또 다른 중요한 개념은 FST 중에 활성 동작의 역할이다. 부동성 보통 문서에서 제시되는 문제가 있지만, 다른 두 방법은 또한 중요한 것으로 밝혀졌다. 특히, 세로토닌 신경 전달을 증가 항우울제 주도 catacholaminergic 신경 전달을 증가 발견 된 것들 반면 더 이상 수영 지속 시간에지도 긴 기간 18 고군분투하는. 이 DIF 우리에게 도움이 될 수 있습니다다른 실험에서이 동작을 기본 신경 화학적 메커니즘을 ferentiate. 이 쥐 53-56에서 주로 관찰과 SSRI의 에스시 탈 로프 람에 우리의 결과에 노출 고투의 증가가 아닌 수영 동작에 이어진 원인 일 수 있습니다.

또한, 일부 항우울제는 운동 활성을 감소시키는 공지되어 있다는 사실 때문에 18도 같은 정신 운동 자극제와 같은 약물 FST 18,20,31에 부동성을 감소하는 것으로하지만 우울증을 치료하는데 효과적이지 않다되었는지, 그것에게 추천 기초 활동 수준이 모델의 결정 요인이 아니라고 배제하기 위해 FST뿐만 아니라 운동 활성 테스트를 미리 형성. 또한, FST의 aversiveness 때문에,이 계정에 뇌 분석은이 절차에 따라 수행 할 수있는 경우는 뇌의 구조 / 기능에있을 수 있습니다 가능한 영향을하는 것이 중요합니다. 또한 behav의 수를 미리 예비 때다른 패러다임 스트레스가 고려되지 않으면 ioral 시험은, 그것은 FST가 수행되는 마지막 분석 할 것을 권장한다.

과거에이 절차의 채점 실험자에 의한 바이어스의 가능성에 제출되었지만 마지막으로, 이러한 단점을 제거 12,57,58 소프트웨어 지정을 사용하는 것이 보편화되고있다.

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Materials

Name Company Catalog Number Comments
Computer Dell Intel® Core™ i3-2120 cpu @ 3.30 GHz, 4 GB ram
Camera VIDO AU-CB422 B/W CCD CAMERA 
http://www.vido-europe.com/products_detail.asp?id=33&pcategory=2
Coding software Biobserve FST Analysis
http://www.biobserve.com/products/fst/index.html
Heating lamp Ikea AA-19025-3 ESPRESSIVIO 400.504.46 - 20W G4 Bulb 
http://www.ikea.com/ms/en_US/customer_service/assembly/E/E00050467.pdf
Heating pillow Sachs EF-188B 38*38cm Heating pillow
http://www.sachs.co.il/eng/lego_tree.php?instance_id=21&actions=show&id=
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References

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