Meget Stereoselektiv Syntese af 1,6-Ketoestere medieret af ioniske væsker: en tre-komponent Reaktion Aktivering hurtig adgang til en ny klasse af lavmolekylære Gelators

Chemistry

Your institution must subscribe to JoVE's Chemistry section to access this content.

Fill out the form below to receive a free trial or learn more about access:

 

Cite this Article

Copy Citation | Download Citations

Sundén, H., Ta, L., Axelsson, A. Highly Stereoselective Synthesis of 1,6-Ketoesters Mediated by Ionic Liquids: A Three-component Reaction Enabling Rapid Access to a New Class of Low Molecular Weight Gelators. J. Vis. Exp. (105), e53213, doi:10.3791/53213 (2015).

Please note that all translations are automatically generated.

Click here for the english version. For other languages click here.

Abstract

Introduction

TOC 1

(Ovenfor) trekomponent syntese af 1,6-ketoestere: en ny klasse af lavmolekylære gelators.

Ioniske væsker (ILS) har høj stabilitet, lav flygtighed, ikke-brændbarhed og har derfor gjort opmærksom som sikre reaktion medier og ideelle opløsningsmidler til genbrug. 1-3 dialkyl imidazoliums er en bestemt type af ioniske væsker, i nærværelse af en base , kan deprotoneres at gøre en N-heterocykliske carben (NHC). 4 På organocatalysis, NHCs, der opererer under forskellige reaktionsveje, har fundet udbredt brug i en bred vifte af generiske reaktioner. 5-11

På trods af dette, forbindelsen mellem IL'er og CC obligation forming NHC-katalyse er relativt uudforsket. Alligevel har NHCs afledt af IL'er blevet rapporteret at katalysere CC bindingsdannende reaktioner såsom benzoin kondensation og Stetter reaktionen. 12-22 For eksempel Davis et al. Har vist, at IL'er afledt af N-alkyl thiazoliums tjene som precatalysts i dannelse af benzoin fra benzaldehyd. 12

Mere for nylig, Chen og medarbejdere udvidet dette begreb under anvendelse af en imidazolium baseret IL, 1-ethyl-3-methyl imidazolium acetat (EMIMAc) at foretage benzoin kondens på 5-hydroxymethylfurfural (HMF) for at generere 5,5 '-di (hydroxymethyl) furoin (DHMF). 23. Eftersom IL'er er kommercielt tilgængelige og tilbyde en billig måde at generere NHCs, vi var interesserede i at undersøge, hvad andre typer af reaktioner IL'er kunne udføre. Til dette formål, fandt vi, at dialkylsulfater imidazoliums effektivt kunne anvendes som precatalysts i den formelle konjugat additipå umættede aldehyder af at chalconer (figur 1), hvilket gav 1,6-ketoestere. Den mest effektive IL, EMIMAc, fremmer en meget stereoselektiv reaktion mellem cinnamaldehyd og chalcon. Reaktionen sker med stor præference for anti -diastereomeren og 1,6-ketoestere kan isoleres i udbytter på op til 92%. 24,25,26

Figur 1
Figur 1: IL-medieret trekomponent, stereoselektiv tilsætning af cinnamaldehyd til chalcon.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

1. Gram-skala Syntese af methyl-6-oxo-3,4,6-triphenylhexanoate

  1. Dry 1-ethyl-3-methyl imidazolium acetat (EMIMAc) i en rundbundet kolbe på en rotationsfordamper ved 10 mbar, 40 ° C i 1 time.
  2. Tilføj 2,1 g tørt EMIMAc og 1,0 g 1,3-diphenyl-2-propen-1-on Til en 100 ml rundbundet kolbe udstyret med en magnetomrører.
  3. Tilføj 2.019 ml methanol og 2,3 g kanelaldehyd til kolben.
  4. Ved stuetemperatur (22 ° C) opløses blandingen i 60 ml dichlormethan ved omrøring i 1 min.
  5. Derefter tilsættes 0,37 ml 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-en (DBU) til den omrørte blanding (trin 1.4) og hætten den rundbundede kolbe.
  6. Der omrøres med en magnetisk omrører ved en hastighed på 500 rpm ved stuetemperatur (22 ° C).
  7. Kontroller reaktionens afslutning med 1H NMR. 24 Kig efter forsvinden af dobbeltbindingen i chalcon i 7,8 ppm området.
  8. Når reaktionen har nået afslutning fjernes de flygtige stoffer på en rotationsfordamper ved 10 mbar, 20 ° C i 15 minutter.
  9. Tilsættes 50 ml methanol til resten for at opløse EMIMAc ved omrøring med en magnetisk omrører.
  10. Fjern faststofferne fra væggene af kolben ved omrøring voldsomt med en magnetisk omrører ved en hastighed på 750 rpm i 30 min. Brug om nødvendigt en spatel til at fjerne de resterende faste stoffer fra væggene.
  11. Blandingen filtreres på en fritte (porestørrelse 3).
  12. Vask med yderligere 20 ml methanol. Hvis der ønskes genanvendelse af EMIMAc fordampe den methanoliske filtrat. (trin 2.1).
  13. Stadig på fritten, forsigtigt opdele filterkagen (fra trin 1.11) i mindre stykker med en spatel og overføre de faste stoffer via en pulvertragt til en på forhånd vejet rundbundet kolbe og tørres de faste stoffer under vakuum.
  14. Kolben vejes og beregne udbyttet.
  15. Analyser produktet ved 1H NMR (trin 1.7). Sammenligne med rapporteret spektre. 24
title "> 2. Genbrug af EMIMAc

  1. Fjern de flygtige stoffer fra den methanoliske blanding (fra trin 1.12) under reduceret tryk på 10 mbar ved 40 ° C i 30 minutter.
  2. Analyser den resulterende olie ved 1H NMR og 13C-NMR til at kontrollere, at EMIMAc er til stede. 24
  3. Brug recirkuleret EMIMAc fra trin 1.2.

3. Gelering

  1. Udarbejdelse af en stamopløsning
    1. Tilsæt 200 mg methyl-6-oxo-3,4,6-triphenylhexanoate (produktet fra trin 1.15) og en magnetisk omrørerstav til et hætteglas. Tilsæt 2,0 ml dichlormethan til opløsning af ketoester. Rør rundt indtil alt er opløst.
  2. Gelering
    1. Der tilsættes 50 ml heptan til et 500 ml bægerglas. Tilføj 1,5 ml af stamopløsningen til heptan. Rør hurtigt at sikre tilstrækkelig blanding og lad stå uden omrøring ved omgivende temperatur, indtil geldannelse forekommer.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Som eksemplificeret ovenfor, EMIMAc tjene som prækatalysator i den formelle konjugat tilsætning af α, β-umættet aldehyd til chalconer. Andre kommercielt tilgængelige imidazoliumsalte baseret IL'er, såsom 1-ethyl-3-methylimidazolium chloride (EMIMCl) og 1-butyl-3-methylimidazolium chloride (BMIMCl) blev også undersøgt, men disse reaktioner udviklet sig i lavere udbytter indikerer, at acetatanion kan være 27,28 * vigtige for reaktivitet (tabel 1, post 1-3).

* Den rolle anionen i denne reaktion er for øjeblikket uklar. Til undersøgelser af den rolle, anion i NHC-katalyse se, refererer 27 og 28.

Tabel 1

Tabel 1: Optimering af reaktionsbetingelser til syntese af 1.

A og B var mindre effektive end EMIMAc og gav ketoester 1 i 33% og 46% udbytte henholdsvis (tabel 1, indgang 4 og 6). Desuden, for at opnå en effektiv reaktion er nødvendigt at anvende et co-opløsningsmiddel, hvor co-opløsningsmidlet giver en homogen fase reaktion af både opløse IL og slutproduktet. Som co-opløsningsmiddel, dichlormethan gav det bedste resultat med hensyn til reaktion udbytte. Bestræbelser på at finde en mere godartet opløsningsmiddel blev foretaget; methanol og acetonitril er også muligt at bruge som co-opløsningsmidler, men på bekostning af lavere udbytter (tabel 1, entry 7 og 8). Valget af base er også vigtigt, uden tilsat base kan observeres ingen reaktion (tabel 1, post 9). DBU blev fundet at være den optimale base (tabel 1, post 1), men karbonat baser var også levedygtige give fuldstændig omdannelse inden for 1,5 time, men med en højere grad of biprodukt-dannelse (tabel 1, post 11, 72% udbytte). Mildere baser, såsom triethylamin gav kun spormængder af produktet (tabel 1, post 10). Endvidere skal de enkelte komponenter i IL medierede trekomponent reaktion kan varieres for at indføre flere funktionelle grupper til ketoester backbone. Chalconer bærer elektrondonerende grupper og halogensubstituenter er veltolereret og fortsætte i høj DR og gode udbytter (figur 2, poster 2-10). For eksempel ketoester 6 bærer en bromsubstituent på den aromatiske ring, en bekvem stillads for krydskobling kemi, kan isoleres i 75% udbytte. Den α, β-umættet aldehyd kan også ændres således at der indføres en chlor-, methyl- og methoxy-gruppe på ketoester rygraden uden at påvirke selektiviteten eller udbytte (figur 2, poster 11-13). Desuden forskellige primære alkoholer, såsom ethanol og benzylalkohol kan et LSO indføres (figur 2, poster 14 og 15).

Figur 2
Figur 2:. (. 2,5 ækv) Omsætning omfanget af formel konjugat tilsætning af a, P-umættede aldehyder til chalconer (a) Reaktioner udført ved stuetemperatur, dichlormethan, DBU (. 0,5 ækv), IL, aldehyd (3 ækv.) , chalcon (1 ækv. 0,08 M), alkohol (10 ækv.). (B) giver henvises til isolerede udbytter efter oprensning. Modificeret fra henvisningen 24.

Navnlig reaktionerne er yderst stereoselektiv og kun anti -diastereoisomer opnås. Anti -orienterede vicinale diphenylethylen blev bestemt ved røntgenanalyse på forbindelse 3 (figur 3).

jpg "/>
Figur 3: ORTEP tegning af ketoester 3. Re-print med tilladelse fra henvisning 24.

Som vist den rene ketoester 1 kan opnås efter en enkel oparbejdning og vask protokol. IL kan derefter genanvendes efter afdampning af methanolopløsningen. IL er blevet genanvendt op til fem gange med noget fald i reaktionsudbyttet. 24

Desuden er de 1,6-ketoestere er også potente gelators i carbonhydridopløsningsmidler, såsom hexan og heptan (figur 4). 29 Geleringen er koncentrationsafhængig og ketoester 1 gelerer allerede ved en koncentration på 2 mg / ml inden for 10 min. Ved højere koncentrationer sker geleringen inden for en min. Geleringen er reversibel og tilsætning af dichlormethan eller opvarmning vil genopløse ketoesteren.

ig4.jpg "/>
Figur 4: gelering i heptan (a og b) organogel af geldannende 1 i heptan (5 mg / ml).. (C) Gel fjernet fra bægeret.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Baseret på anti-konfigurationen bestemmes ved røntgenanalyse af ketoester 3 og på den mekanistiske undersøgelser foreslået af Bode og medarbejdere 30 den følgende reaktion vej foreslås (figur 5). Deprotonering af IL genererer NHC arter; NHC reagerer med umættede aldehyd til dannelse af Breslow mellemprodukt I. Breslow mellemproduktet og chalcon reagere på en cross-benzoin reaktion til dannelse dien II. Intermediate II gennemgår en oxy-Cope omordning via båd overgang tilstand (TS), indstilling anti -orienteret stereogene centre III. Efter tautomerisering, acyl azolium IV reagerer med methanol for at levere produktet og regenerere katalysatoren.

Figur 5
Figur 5: katalytiske cyklus af NHC-katalyseret tilsætning af chalcon til cinnamaldehyd (R = Me, Et). Re-udskrive med tilladelse fra henvisning 24.

Afgørende skridt betydning er tilføjelsen sekvensen af ​​reagenserne. Hvis DBU ikke tilsættes som det sidste reagens de reaktionsudbytter tendens til at blive meget lav. Det anbefales også at fordampe EMIMAc før brug, da resterende mængde flygtigt materiale til stede i EMIMAc kan føre til biprodukter. I vasketrinet skal (1,12) de store klumper af produktet knuses for at opnå tilstrækkeligt rent materiale.

Fejlfinding

Gelen tilstand er en metastabil tilstand, og gelerne uundgåeligt blive kornet over tid. Men hvis gelerne er kornet umiddelbart efter dannelse en mulig årsag kan være, at gelering udføres ved en høj geldannende koncentration.

På nuværende tidspunkt nødvendigt at udføre med overskydende mængder af EMIMAc, aldehyd og methanol med henblik på at opnå en høj omdannelse reaktionerne. Fra effektivitet perspektivdette er ikke optimalt, men lavere belastninger af enten reagenser resultere i nedsat reaktion udbytter.

Syntesen af ​​de 1,6-ketoestere er yderst stereoselektiv, fortsætter i god til fremragende udbytter. Endvidere kan en effektiv vask protokol gør en ren ketoester slutprodukt uden behov for opløsningsmiddel-krævende kromatografi. Alternative metoder til selektivt få adgang til de stærkt funktionaliserede 1,6-ketoestere er betydeligt mere besværlig.

I betragtning af den nemme syntese af 1 via en trekomponent-reaktion, de metoder, der giver en hurtig måde at generere molekylært mangfoldighed. Kombineret med styrken af ​​1 som en organogelator, kan denne teknik således anvendes til en hurtig vurdering af 1,6-ketoestere som en ny klasse af LMWG. Fremgangsmåden tillader fremstilling af skræddersyede gelators med ønskelige egenskaber, som giver adgang til nye materialer.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
1-ethyl-3-methyl imidazolium acetate Aldrich 51053-100G-F Produced by BASF ≥90%, dried on a rotary evaporated before use (10 mBar, 40 °C, 1 hr)
CAS NUMBER: 143314-17-4
1,3-diphenyl-2-propen-1-one Aldrich 11970-100G 98.0%
CAS NUMBER: 94-41-7
trans-cinnamaldehyde  Aldrich C80687-25G 99%, stored under nitrogen prior to use
CAS NUMBER: 14371-10-9
1,8-Diazobicyclo[5.4.0]undec-7-ene Aldrich 139009-25G 98%
CAS NUMBER: 6674-22-2
Methanol Sigma-Aldrich 32213N-2.5L puriss. P.a., ACS reagent, reag. ISO, reag. Ph. Eur. ≥99.8% (GC)
CAS NUMBER: 67-56-1
Dichloromethane Fischer Chemical D/1852/17X Analytic reagent grade, stabilized with amylene
CAS NUMBER: 9/2/1975
n-Heptane Fischer Chemical H/0160/17X Analytic reagent grade
CAS NUMBER: 142-82-5

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Hallett, J. P., Welton, T. Room-Temperature Ionic Liquids: Solvents for Synthesis and Catalysis. 2. Chem. Rev. 111, 3508-3576 (2011).
  2. Welton, T. Room-Temperature Ionic Liquids. Solvents for Synthesis and Catalysis. Chem. Rev. 99, 2071-2084 (1999).
  3. Vora, H. U., Wheeler, P., Rovis, T. Exploiting acyl and enol azolium intermediates via N-hetero- cyclic carbene-catalyzed reactions of α-reducible aldehydes. Adv. Synth. Catal. 354, 1617-1639 (2012).
  4. Holloczki, O., et al. Carbenes in ionic liquids. New J. Chem. 34, 3004-3009 (2010).
  5. Enders, D., Balensiefer, T. Nucleophilic Carbenes in Asymmetric Organocatalysis. Acc. Chem. Res. 37, 534-541 (2004).
  6. Enders, D., Niemeier, O., Henseler, A. Organocatalysis by N-Heterocyclic Carbenes. Chem. Rev. 107, 5606-5655 (2007).
  7. List, B. Enamine Catalysis Is a Powerful Strategy for the Catalytic Generation and Use of Carbanion Equivalents. Acc. Chem. Res. 37, 548-557 (2004).
  8. Nair, V., Bindu, S., Sreekumar, V. N-Heterocyclic carbenes: Reagents, not just ligands! Angew. Chem. Int. Ed. 43, 5130-5135 (2004).
  9. Marion, N., Dìez-González, S., Nolan, S. P. N-Heterocyclic Carbenes as Organocatalysts. Angew. Chem. Int. Ed. 46, 2988-3000 (2007).
  10. Biju, A. T., Kuhl, N., Glorius, F. Extending NHC-Catalysis: Coupling Aldehydes with Unconventional Reaction Partners. Acc. Chem. Res. 44, 1182-1195 (2011).
  11. Bugaut, X., Glorius, F. Organocatalytic umpolung: N-heterocyclic carbenes and beyond. Chem. Soc. Rev. 41, 3511-3522 (2012).
  12. Davis, hj Jr., Forrester, K. J. Thiazolium-ion based organic ionic liquids (OILs).1,2 Novel OILs which promote the benzoin condensation. Tetrahedron Lett. 40, 1621-1622 (1999).
  13. Xu, L. -W., Gao, Y., Yin, J. -J., Li, L., Xia, C. -G. Efficient and mild benzoin condensation reaction catalyzed by simple 1-N-alkyl-3-methylimidazolium salts. Tetrahedron Lett. 46, 5317-5320 (2005).
  14. Jiang, F. S., Yu, H., Gao, G., Xie, R. G. Benzoin condensation in imidazolium based room-temperature ionic liquids. Chin. Chem. Lett. 16, 321-324 (2005).
  15. Estager, J., Lévêque, J. M., Turgis, R., Draye, M. Solventless and swift benzoin condensation catalyzed by 1-alkyl-3-methylimidazolium ionic liquids under microwave irradiation. J. Mol. Catal. A: Chem. 256, 261-264 (2006).
  16. Estager, J., Lévêque, J. -M., Turgis, R., Draye, M. Neat benzoin condensation in recyclable room-temperature ionic liquids under ultrasonic activation. Tetrahedron Lett. 48, 755-759 (2007).
  17. Orsini, M., Chiarotto, I., Elinson, M. N., Sotgiu, G., Inesi, A. Benzoin condensation in 1,3-dialkylimidazolium ionic liquids via electrochemical generation of N-heterocyclic carbene. Electrochem. Commun. 11, 1013-1017 (2009).
  18. Dunn, M. H., Cole, M. L., Harper, J. B. Effects of an ionic liquid solvent on the synthesis of [gamma]-butyrolactones by conjugate addition using NHC organocatalysts. RSC Advances. 2, 10160-10162 (2012).
  19. Kelemen, Z., Holloczki, O., Nagy, J., Nyulaszi, L. An organocatalytic ionic liquid. Org. Biomol. Chem. 9, 5362-5364 (2011).
  20. Yu, F. -L., Zhang, R. -L., Xie, C. -X., Yu, S. -T. Synthesis of thermoregulated phase-separable triazolium ionic liquids catalysts and application for Stetter reaction. Tetrahedron. 66, 9145-9150 (2010).
  21. Aupoix, A., Vo-Thanh, G. Solvent-free synthesis of alkylthiazolium-based ionic liquids and their use as catalysts in the intramolecular Stetter reaction. Synlett. 1915-1920 (2009).
  22. Yu, F. -L., Jiang, J. -J., Zhao, D. -M., Xie, C. -X., Yu, S. -T. Imidazolium chiral ionic liquid derived carbene-catalyzed conjugate umpolung for synthesis of [gamma]-butyrolactones. RSC Advances. 3, 3996-4000 (2013).
  23. Liu, D., Zhang, Y., Chen, E. Y. X. Organocatalytic upgrading of the key biorefining building block by a catalytic ionic liquid and N-heterocyclic carbenes. Green Chem. 14, 2738-2746 (2012).
  24. Ta, L., Axelsson, A., Bijl, J., Haukka, M., Sundén, H. Ionic Liquids as Precatalysts in the Highly Stereoselective Conjugate Addition of α,β-Unsaturated Aldehydes to Chalcones. Chem. Eur. J. 20, 13889-13893 (2014).
  25. Nair, V., et al. Nucleophilic Heterocyclic Carbene Catalyzed Annulation of Enals to Chalcones in Methanol: A Stereoselective Synthesis of Highly Functionalized Cyclopentanes. Org. Lett. 11, 2507-2510 (2009).
  26. Ma, J., Huang, Y., Chen, R. N-Heterocyclic carbene-catalyzed (NHC) three-component domino reactions: highly stereoselective synthesis of functionalized acyclic ϵ-ketoesters. Org. Biomol. Chem. 9, 1791-1798 (2011).
  27. Domingo, L. R., Saez, J. A., Arno, M. A DFT study on the NHC catalysed Michael addition of enols to α,β-unsaturated acyl-azoliums. A base catalysed C-C bond-formation step. Org. Biomol. Chem. 12, 895-904 (2014).
  28. Kaeobamrung, J., Mahatthananchai, J., Zheng, P., Bode, J. W. An Enantioselective Claisen Rearrangement Catalyzed by N-Heterocyclic Carbenes. J. Am. Chem. Soc. 132, 8810-8812 (2010).
  29. Zweep, N., van Esch, J. H. Functional Molecular Gels. The Royal Society of Chemistry. 1-29 (2014).
  30. Chiang, P. -C., Kaeobamrung, J., Bode, J. W. Enantioselective, Cyclopentene-Forming Annulations via NHC-Catalyzed Benzoin−Oxy-Cope Reactions. J. Am. Chem. Soc. 129, 3520-3521 (2007).

Comments

0 Comments


    Post a Question / Comment / Request

    You must be signed in to post a comment. Please or create an account.

    Usage Statistics