Enolonium प्रजातियों के माध्यम से Ketones के Umpolung Functionalization के लिए एक दो-चरणीय प्रोटोकॉल

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Chemistry

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Summary

enolonium प्रजातियों के लिए enolates के umpolung के लिए एक दो कदम एक पॉट प्रोटोकॉल और α के लिए एक nucleophile के अलावा-स्थिति का वर्णन किया गया है । Nucleophiles क्लोराइड, azide, azoles, allyl-silanes, और सुगंधित यौगिकों शामिल हैं ।

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Arava, S., Maksymenko, S., Parida, K. N., Pathe, G. K., More, A. M., Lipisa, Y. B., Szpilman, A. M. A Two-Step Protocol for Umpolung Functionalization of Ketones Via Enolonium Species. J. Vis. Exp. (138), e57916, doi:10.3791/57916 (2018).

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Abstract

enolates द्वारा hypervalent के umpolung के माध्यम से ketones के α-Functionalization आयोडीन रिएजेंट सिंथेटिक कार्बनिक रसायन विज्ञान में एक महत्वपूर्ण अवधारणा है । हाल ही में, हम कीटोंन enolate umpolung कि chlorination, azidation, और azoles का उपयोग कर अमीन के लिए तरीकों का विकास सक्षम है के लिए एक दो कदम रणनीति विकसित की है । इसके अलावा, हमने सी-सी बांड विकसित किया है – arylation और allylation प्रतिक्रियाओं का गठन. इन तरीकों के दिल में मध्यवर्ती और उच्च प्रतिक्रियाशील enolonium प्रजातियों के एक प्रतिक्रियाशील nucleophile के अलावा करने से पहले की तैयारी है । इस रणनीति इस प्रकार की तैयारी और शास्त्रीय सिंथेटिक रसायन विज्ञान में धातु enolates के उपयोग की याद ताजा करती है । इस रणनीति nucleophiles के उपयोग की अनुमति देता है कि अंयथा दृढ़ता ऑक्सीकरण hypervalent आयोडीन रिएजेंट के साथ असंगत होगा । इस पत्र में हम chlorination, azidation, N-heteroarylation, arylation, और allylation के लिए एक विस्तृत प्रोटोकॉल प्रस्तुत करते हैं । उत्पादों में औषधीय रूप से सक्रिय उत्पादों में प्रचलित रूपांकनों शामिल हैं । यह लेख बहुत इन तरीकों का उपयोग करने में दूसरों की सहायता करेगा ।

Introduction

Enolates कार्बनिक रसायन विज्ञान में शास्त्रीय कार्बन nucleophiles है और सबसे व्यापक रूप से इस्तेमाल के बीच । electrophilic enolonium प्रजातियों बनाने के लिए enolates के Umpolung मूल्यवान वैकल्पिक तरीके α कार्यात्मक ketones उत्पादन के रूप में अच्छी तरह के रूप में शास्त्रीय enolate रसायन विज्ञान के माध्यम से संभव नहीं उपंयास प्रतिक्रियाओं को सक्षम करने के लिए अनुमति देता है । Enolonium प्रजातियों hypervalent आयोडीन रिएजेंट को शामिल विशेष प्रतिक्रियाओं में, कई प्रतिक्रियाओं में मध्यवर्ती के रूप में प्रस्तावित किया गया है । इन प्रतिक्रियाओं में α-halogenation, ऑक्सीजन, और अमीन1 के साथ-साथ अन्य प्रतिक्रियाओं2,3,4,5शामिल हैं ।

हालांकि, इन प्रतिक्रियाओं के क्षेत्र हमेशा प्रतिक्रियाशील enolonium प्रजातियों के क्षणिक प्रकृति द्वारा सीमित थे । इस transiency को दृढ़ता से ऑक्सीकरण hypervalent आयोडीन रिएजेंट के साथ carbonyl enolates की प्रतिक्रिया के दौरान प्रतिक्रिया मिश्रण में उपस्थित होने के लिए किसी भी nucleophile की आवश्यकता होती है । इस प्रकार, किसी भी ऑक्सीकरण से ग्रस्त nucleophile, जैसे इलेक्ट्रॉन अमीर खुशबूदार यौगिकों (heterocycles) और alkenes, नहीं किया जा सकता है ।

पिछले साल में, हम परिस्थितियों में जो enolonium प्रजातियों एक असतत मध्यवर्ती के रूप में एक दूसरे चरण में nucleophile के अलावा एक कदम में गठन किया है विकसित करके इन सीमाओं को दूर किया है । इस प्रोटोकॉल न केवल chlorination6के रूप में functionalization के शास्त्रीय प्रकार की अनुमति देता है, लेकिन यह भी ऑक्सीकरण कार्बन nucleophiles का उपयोग करें, जैसे allylsilanes6,8, enolates1,6, 7, और इलेक्ट्रॉन अमीर खुशबूदार यौगिकों9, सी सी-सी बंधन गठन में जिसके परिणामस्वरूप । allylation विधि चतुर्धातुक और तृतीयक केन्द्रों के गठन के लिए उत्तरदायी है. कीटोंन arylation विधि एक निर्देशन समूह9के लिए आवश्यकता के बिना खुशबूदार यौगिक के औपचारिक सी एच functionalization का गठन किया । हाल ही में, हम azoles और azides10 के अलावा11के रूप में अच्छी तरह से सूचित किया है । प्रोटोकॉल की विस्तृत प्रस्तुति सिंथेटिक कार्बनिक केमिस्ट के दिन के लिए दिन उपकरण बॉक्स में इन तरीकों की शुरूआत में सहायता की उंमीद है ।

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Protocol

1. Enolonium प्रजातियों की तैयारी

चेतावनी: प्रोटोकॉल बाहर ले जाने से पहले, सभी रिएजेंट और सॉल्वैंट्स के लिए MSDS से परामर्श करें ।

नोट: सभी नए एजेंट वाणिज्यिक स्रोत से प्राप्त के रूप में उपयोग किए गए थे । यदि बोरान trifluoride etherate संग्रहीत किया गया है, यह उपयोग करने से पहले गढ़ने ।

  1. एक सूखे दौर में एक पट और चुंबकीय सरगर्मी के लिए एक चुंबक के साथ सुसज्जित कुप्पी नीचे, Koser के रिएजेंट (१.५ equiv.) जोड़ें और नाइट्रोजन या आर्गन के साथ कुप्पी फ्लश ।
  2. सूखी dichloromethane जोड़ें ०.२३४ का निलंबन देने के लिए/
  3. ठंडा करने के लिए निलंबन-७८ ° c एक सूखी बर्फ का उपयोग/एसीटोन स्नान या एक ठंडी उंगली साधन/एसीटोन स्नान ।
  4. साफ BF3OEt2 (१.५ equiv.) धीरे जोड़ें ।
  5. पीले समाधान के गठन तक कमरे के तापमान के लिए विषम मिश्रण गर्म । आमतौर पर, यह 5 मिनट के भीतर होता है ।
  6. -७८ ° c समाधान ठंडा ।
  7. ठंडा समाधान करने के लिए, शुष्क dichloromethane dropwise में trimethylsilyl-enolether (1 equiv., ०.३१३ मॉल/एल) जोड़ें 2-10 मिनट से अधिक (पैमाने पर निर्भर करता है) । silyl enol ईथर के जोड़ के बाद पूरा हो गया है, enolonium प्रजातियों के गठन पूरा हो गया है ।
    नोट: enolonium प्रजातियों के समाधान-७८ डिग्री सेल्सियस पर छोड़ दिया जा सकता है कम उपज में कोई गिरावट के साथ 30 मिनट के लिए । enolonium प्रजातियों के रूप में इस समय के दौरान स्थिर है रिपोर्ट एनएमआर अध्ययन6द्वारा संकेत दिया ।

2. Enolonium प्रजाति के Functionalization

  1. क्लोराइड आयनों के साथ Chlorination
    1. enolonium प्रजातियों के तैयार समाधान के लिए, सूखी equiv में एक बूंद बुद्धिमान तरीके से benzyl-dimethyl-decylammonium क्लोराइड (२.० dichloromethane., १.२५ मॉल/एल) जोड़ें । इस समाधान को एक दर पर जोड़ें, जैसे कि तापमान-५५ ° c से नीचे रहता है । 0.5-2 mmol स्केल पर 5 मिनट के अतिरिक्त संतोषजनक है ।
    2. 5 मिनट के लिए-७८ ° c पर प्रतिक्रिया मिश्रण छोड़ दो ।
    3. ठंडा स्नान निकालें और प्रतिक्रिया मिश्रण कमरे के तापमान तक पहुंचने के लिए अनुमति देते हैं ।
    4. 20 मिनट के लिए कमरे के तापमान पर प्रतिक्रिया छोड़ दें ।
    5. प्रतिक्रिया मिश्रण करने के लिए पानी जोड़ें (enolonium प्रजातियों की तैयारी में इस्तेमाल किया dichloromethane की आधी मात्रा).
    6. dichloromethane के साथ तीन बार निकालें । सामान्यतया, 0.5-2 mmol छोटे स्केल पर प्रत्येक निष्कर्षण में 2-3 बार प्रतिक्रिया मात्रा का उपयोग करें ।
    7. दो बार नमकीन के साथ संयुक्त कार्बनिक परतों धो लो । आमतौर पर, संयुक्त प्रतिक्रिया मात्रा के रूप में नमकीन पानी की एक ही मात्रा का उपयोग करें ।
    8. 30 मिनट के लिए निर्जल सोडियम सल्फेट के साथ सूखी ।
    9. बंद सोडियम सल्फेट फ़िल्टर (उदाहरण के लिए, एक Celite प्लग के माध्यम से) ।
    10. कम दबाव में और ४० डिग्री सेल्सियस पर एक रोटरी वाष्पन पर विलायक निकालें ।
    11. hexane और एथिल एसीटेट eluents का उपयोग करते हुए सिलिका जेल पर कॉलम क्रोमैटोग्राफी द्वारा कच्चे उत्पाद को शुद्ध, सॉल्वैंट्स को हटाने के बाद, शुद्ध इसी α-azido कीटोंन ।
      नोट: ०.५ mmol के तराजू पर trimethylsilyl enolate के 2 mmol, 2 सेमी व्यास के एक गिलास कॉलम पर कॉलम क्रोमैटोग्राफी बाहर ले मानक सिलिका जेल ६० का उपयोग कर एक ऊंचाई (लंबाई) पर 15 सेमी । मात्रा अंय तराजू के लिए विभिंन की आवश्यकता होगी ।
  2. Azidation के साथ-Azide
    सावधानी: कार्बनिक-सामांय में azides विस्फोटक है और देखभाल के उत्पादों को संभालने और तैयार करने में लिया जाना चाहिए । -azide विषाक्त है । उपयोग करने से पहले MSDS से परामर्श करें ।
    1. -७८ ° c पर enolonium प्रजातियों के तैयार समाधान करने के लिए, एक dropwise फैशन में साफ azidotrimethylsilane (२.५ equiv.) जोड़ें । इस समाधान को एक दर पर जोड़ें ताकि तापमान-५५ ° c के नीचे रहता है । 0.5-2 mmol स्केल पर 2-3 मिनट के अतिरिक्त संतोषजनक है ।
    2. -७८ ° c पर 15 मिनट के लिए प्रतिक्रिया मिश्रण हिलाओ ।
    3. -५५ डिग्री सेल्सियस के लिए प्रतिक्रिया मिश्रण गर्मी और 2 से 3 घंटे के लिए इस तापमान पर छोड़ दें ।
    4. प्रतिक्रिया मिश्रण करने के लिए पानी जोड़ें (enolonium प्रजातियों की तैयारी में इस्तेमाल किया dichloromethane की आधी मात्रा).
    5. dichloromethane के साथ तीन बार निकालें । सामान्यतया, 0.5-2 mmol छोटे स्केल पर प्रत्येक निष्कर्षण में 2-3 बार प्रतिक्रिया मात्रा का उपयोग करें ।
    6. दो बार नमकीन के साथ संयुक्त कार्बनिक परतों धो लो । आमतौर पर, संयुक्त प्रतिक्रिया मात्रा के रूप में नमकीन पानी की एक ही मात्रा का उपयोग करें ।
    7. 30 मिनट के लिए निर्जल सोडियम सल्फेट के साथ अर्क सूखी ।
    8. बंद सोडियम सल्फेट फिल्टर ।
    9. कम दबाव में और ४० डिग्री सेल्सियस पर एक रोटरी वाष्पन पर विलायक निकालें ।
    10. hexane और एथिल एसीटेट eluents का उपयोग करते हुए सिलिका जेल पर कॉलम क्रोमैटोग्राफी द्वारा कच्चे उत्पाद को शुद्ध, सॉल्वैंट्स को हटाने के बाद, शुद्ध इसी α-azido कीटोंन ।
  3. azoles के साथ प्रतिक्रिया
    1. -७८ डिग्री सेल्सियस पर enolonium प्रजातियों के तैयार समाधान करने के लिए, एक dropwise फैशन में dichloromethane के 5 मिलीलीटर में भंग (4 से 5 equiv., 1 मॉल/एल) अज़ोल जोड़ें । 0.5-2 mmol स्केल पर 5 मिनट के अतिरिक्त संतोषजनक है ।
      नोट: इस तरह के tetrazoles के रूप में खराब घुलनशील azoles के मामले में, ०.५ के एक एकाग्रता पर acetonitrile का उपयोग करें/एल के बजाय dichloromethane । इस समाधान को एक दर पर जोड़ें ताकि तापमान-५५ ° c के नीचे रहता है ।
    2. -७८ ° c पर 15 मिनट के लिए प्रतिक्रिया मिश्रण हिलाओ ।
    3. -५५ डिग्री सेल्सियस के लिए प्रतिक्रिया मिश्रण गर्मी और 4 से 8 घंटे के लिए इस तापमान पर छोड़ दें ।
    4. प्रतिक्रिया मिश्रण करने के लिए पानी जोड़ें (आधा कार्बनिक सॉल्वैंट्स enolonium प्रजातियों की तैयारी में इस्तेमाल की मात्रा) ।
    5. dichloromethane के साथ तीन बार निकालें । सामान्यतया, 0.5-2 mmol छोटे स्केल पर प्रत्येक निष्कर्षण में 2-3 बार प्रतिक्रिया मात्रा का उपयोग करें ।
    6. दो बार नमकीन के साथ संयुक्त कार्बनिक परतों धो लो । आमतौर पर, संयुक्त प्रतिक्रिया मात्रा के रूप में नमकीन पानी की एक ही मात्रा का उपयोग करें ।
    7. 30 मिनट के लिए निर्जल सोडियम सल्फेट के साथ अर्क सूखी ।
    8. बंद सोडियम सल्फेट फिल्टर ।
    9. कम दबाव में और ४० डिग्री सेल्सियस पर एक रोटरी वाष्पन पर विलायक निकालें ।
    10. hexane और एथिल एसीटेट eluents का उपयोग करते हुए सिलिका जेल पर कॉलम क्रोमैटोग्राफी द्वारा कच्चे उत्पाद को शुद्ध, सॉल्वैंट्स को हटाने के बाद, शुद्ध इसी α-अज़ोल कीटोंन ।
  4. Allylation, crotylation, cinnamylation, र prenylation प्रयोग allyl-silanes
    1. साफ allyl जोड़ें,-, crotyl-, cinnamyl-, या prenyl-trimethylsilane (2 equiv.) धीरे-७८ डिग्री सेल्सियस पर । इस समाधान को एक दर पर जोड़ें ताकि तापमान-५५ ° c के नीचे रहता है । 0.5-2 mmol स्केल पर 2-3 मिनट के अतिरिक्त संतोषजनक है ।
    2. -७८ ° c पर 10 मिनट के लिए प्रतिक्रिया मिश्रण हिलाओ ।
    3. प्रतिक्रिया मिश्रण ठंडा स्नान को हटाने के द्वारा कमरे के तापमान को धीरे से गर्म करने की अनुमति दें । 20 मिनट के लिए कमरे के तापमान पर प्रतिक्रिया छोड़ दें ।
    4. प्रतिक्रिया मिश्रण करने के लिए पानी जोड़ें (enolonium प्रजातियों की तैयारी में इस्तेमाल किया dichloromethane की आधी मात्रा).
    5. dichloromethane के साथ तीन बार निकालें । सामान्यतया, 0.5-2 mmol छोटे स्केल पर प्रत्येक निष्कर्षण में 2-3 बार प्रतिक्रिया मात्रा का उपयोग करें ।
    6. दो बार नमकीन के साथ संयुक्त कार्बनिक परतों धो लो । आमतौर पर, संयुक्त प्रतिक्रिया मात्रा के रूप में नमकीन पानी की एक ही मात्रा का उपयोग करें ।
    7. 30 मिनट के लिए निर्जल सोडियम सल्फेट के साथ अर्क सूखी ।
    8. बंद सोडियम सल्फेट फिल्टर ।
    9. कम दबाव में और ४० डिग्री सेल्सियस पर एक रोटरी वाष्पन पर विलायक निकालें ।
    10. hexane और एथिल एसीटेट eluents का उपयोग करते हुए सिलिका जेल पर कॉलम क्रोमैटोग्राफी द्वारा कच्चे उत्पाद को शुद्ध, सॉल्वैंट्स को हटाने के बाद, शुद्ध इसी α-allyl उत्पाद ।
  5. Arylation
    नोट: arylation के लिए, एक प्रमुख पक्ष प्रतिक्रिया के रूप में enolonium प्रजातियों में से tosylation से बचने के लिए enolonium प्रजातियों की तैयारी के दौरान BF3OEt2 के 3 समकक्ष का उपयोग करें । सामांय में, खुशबूदार सब्सट्रेट के केवल १.६ समकक्ष की जरूरत है । हालांकि, खुशबूदार सब्सट्रेट एक pyrane, thiophene, या pyrrole है, तो सबसे अच्छा परिणाम खुशबूदार सब्सट्रेट के 5 समकक्ष का उपयोग कर प्राप्त कर रहे हैं ।
    1. तैयार enolonium प्रजातियों के समाधान के लिए एक dropwise तरीके से सूखी dichloromethane (१.६ equiv., ०.५ मॉल/एल) में सुगंधित सब्सट्रेट का एक समाधान जोड़ें । इस समाधान को एक दर पर जोड़ें ताकि तापमान-५५ ° c के नीचे रहता है । 0.5-2 mmol स्केल पर 5-10 मिनट के अतिरिक्त संतोषजनक है ।
    2. खुशबूदार सब्सट्रेट के अलावा पूरा हो गया है, मिश्रण के तापमान में वृद्धि-५५ ° c और 20 मिनट के लिए इस तापमान पर मिश्रण छोड़ दें ।
    3. प्रतिक्रिया मिश्रण करने के लिए पानी जोड़ें (enolonium प्रजातियों की तैयारी में इस्तेमाल किया dichloromethane की आधी मात्रा).
    4. dichloromethane के साथ तीन बार निकालें । सामान्यतया, 0.5-2 mmol छोटे स्केल पर प्रत्येक निष्कर्षण में 2-3 बार प्रतिक्रिया मात्रा का उपयोग करें ।
    5. दो बार नमकीन के साथ संयुक्त कार्बनिक परतों धो लो । आमतौर पर, संयुक्त प्रतिक्रिया मात्रा के रूप में नमकीन पानी की एक ही मात्रा का उपयोग करें ।
    6. 30 मिनट के लिए निर्जल सोडियम सल्फेट के साथ अर्क सूखी ।
    7. बंद सोडियम सल्फेट फिल्टर ।
    8. कम दबाव में और ४० डिग्री सेल्सियस पर एक रोटरी वाष्पन पर विलायक निकालें ।
    9. hexane और एथिल एसीटेट eluents का उपयोग करते हुए सिलिका जेल पर कॉलम क्रोमैटोग्राफी द्वारा कच्चे उत्पाद को शुद्ध, सॉल्वैंट्स को हटाने के बाद, शुद्ध इसी α-arylated कीटोंन ।

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Representative Results

प्रतिनिधि परिणाम, प्रोटोकॉल के बाद हासिल की, चित्रा 1 में दिया जाता है और चर्चा अनुभाग में चर्चा कर रहे हैं । विशेष रूप से, विभिंन ketones की एक बहुत बड़ी रेंज के रूप में अच्छी पैदावार में उत्पादों को azidation11के लिए देखा जा सकता है देने के लिए प्रतिक्रिया में सफलतापूर्वक इस्तेमाल किया जा सकता है । ketones की α-स्थिति में azoles शुरू करने के लिए प्रतिक्रिया की गुंजाइश आम मोनो चक्रीय और bicyclic नाइट्रोजन युक्त heterocycles के अधिकांश शामिल हैं । allylation प्रक्रिया के क्षेत्र में दोनों allyl-, crotyl-और prenyl-trimethylsilane6शामिल हैं । केवल cinnamylation थोड़ा अलग स्थितियों की आवश्यकता है । 3 BF के समकक्ष 3 के उपयोग,सी के लिए आवश्यक शर्तों को इसी तरह arylation, इस मामले में इष्टतम परिणाम देता है । सी-arylation प्रक्रिया दोनों indoles और इलेक्ट्रॉन संपंन बेंजीन डेरिवेटिव के लिए काम करता है । Thiophene, furane और pyrroles भी अच्छा सब्सट्रेट कर रहे हैं, लेकिन उत्पादों को थोड़ा कम पैदावार9में अलग कर रहे हैं । हम ०.५ mmol से एक पैमाने में प्रक्रिया का परीक्षण किया है उपज में कोई महत्वपूर्ण बदलाव के साथ trimethylsilyl enolate के 2 mmol के लिए, के रूप में लंबे समय के रूप में देखभाल के लिए प्रक्रिया का पालन सही लिया गया था । इस पैमाने पर, कॉलम क्रोमैटोग्राफी बाहर 2 सेमी व्यास के एक गिलास कॉलम पर किया जाता है एक ऊंचाई (लंबाई) में विभिंन वाणिज्यिक स्रोतों से मानक सिलिका जेल ६० का उपयोग कर 15 सेमी । विलायक टीएलसी के लिए संकेत भी विलायक क्रोमैटोग्राफी के लिए इस्तेमाल किया है ।

उदाहरण:

Chlorination (2-क्लोरोफ्लूरोकार्बन-1-phenylethan-1-एक) का संश्लेषण ।
1-फिनाइल-1-trimethylsiloxyethylene के chlorination (२३९ मिलीग्राम, १.२४ mmol) के अनुसार वर्णित प्रोटोकॉल afforded 2-chloroacetophenone12 (१४६ मिलीग्राम, ७६%) एक बेरंग ठोस के रूप में । यौगिक के लिए लक्षणीय डेटा निंनानुसार थे: Rf = ०.४ (1:9 v/v EtOAc/hexane); 1 एच एनएमआर (४०० मेगाहर्ट्ज, CDCl3) δ ७.९७ (डी, जे = ७.२ हर्ट्ज, 2H), ७.६१ (टी, जे = ७.२ हर्ट्ज, 1), ७.५१ (टी, जे = ७.२ हर्ट्ज, 2H), ४.७२ (एस, 2H); 13 सी एनएमआर (१०१ MHz, CDCl3) δ १९१.२, १३४.३, १३४.१, १२९.०, १२८.६, ४६.२.

Azidation (2 का संश्लेषण-Azido-1-(4-fluorophenyl) एतान-1-एक) ।
Azidation of 1-(4-fluorophenyl) vinyl) ऑक्सी) trimethylsilane (१५० मिलीग्राम, ०.७१ mmol) Azidation के लिए प्रोटोकॉल के अनुसार उत्पाद13 (९८ मिलीग्राम, ७७%) एक सफेद ठोस के रूप में देने के लिए बाहर किया गया था । यौगिक के लिए लक्षणीय डेटा निंनानुसार थे: Rf = ०.५ (1:20 v/v EtOAc/hexane); 1 एच एनएमआर (४०० मेगाहर्ट्ज, CDCl3) δ ८.०१-७.८८ (एम, 2H), ७.२३-७.१२ (एम, 2H), ४.५३ (एस, 2H); 13 सी एनएमआर (१०१ MHz, CDCl3) δ १९२.९, १६७.५ (डी, जे = २५६.७ हर्ट्ज), १३२.१ (डी, जे = ३.१ हर्ट्ज), १३१.९५ (डी, जे = ९.५ हर्ट्ज), १२९.७ (डी, जे = १०६.६ हर्ट्ज), ११७.५ (डी, जे = २२.१ हर्ट्ज), ५६.०.

azoles के अलावा (1-फिनाइल के संश्लेषण-2-(एक-tetrazol-1-yl) एतान-1-एक) ।
Trimethyl ((1-phenylvinyl) ऑक्सी) silane (३०० मिलीग्राम, १.५६ mmol) 1-tetrazole (४.९ equiv., 17 एमएल, ०.४५ एम, ७.६५ mmol) के साथ युग्मित के रूप में उत्पाद देने के लिए tetrazoles के अलावा के लिए वर्णित (२२९ मिलीग्राम, एक सफेद ठोस के रूप में 78%) । यौगिक के लिए लक्षणीय डेटा निंनानुसार थे: Rf = ०.३ (1:1 v/v EtOAc/hexane); mp 122-124 ° c; FT-IR: Ѵmax ३१४१, २९३६, २८६९, २११५, १६९५, १५९६, १४४९, १३५१, १२२८, ११७३ सेमी-1; 1 H एनएमआर (४०० MHz, CDCl3): δ ८.८६ (एस, 1), ७.९९ (डीडी, जे = ८.५, १.२ हर्ट्ज, 2H), ७.७० (टीटी, जे = ७.५, २.९ हर्ट्ज, 1), ७.५६ (टी, जे = ७.८ हर्ट्ज, 2H), ५.९८ (एस, 2H); 13 सी एनएमआर (१०१ MHz, CDCl3): δ १८९.०, १४४.२, १३५.२, १३३.५, १२९.५, १२८.३, ५३.५; HRMS (ईएसआई +): m/z के लिए सी9एच9N4O १८९.०७७६ [एम + एच]+; १८९.०७४५ पाया गया ।

Allylation (3 का संश्लेषण, 3-dimethyl-1-phenylpent-4-en-1-एक).
1 के prenylation-फिनाइल-1-trimethylsiloxyethylene (९९ मिलीग्राम, ०.५१७ mmol) बाहर किया गया था प्रोटोकॉल के अनुसार उत्पाद14 (७३ मिलीग्राम, ७५% उपज) एक बेरंग तेल के रूप में वहन करने के लिए । यौगिक के लिए लक्षणीय डेटा निंनानुसार थे: Rf = ०.३ (1:20 v/v EtOAc/hexane); 1 H एनएमआर (४०० MHz, CDCl3) ७.८४ (d, j = ७.२, 2H), ७.४५ (t, j = ७.३, 1), ७.३६ (टी, जे = ७.६, 2H), ५.९४-५.८४ (एम, जे = १७.४, १०.७, अ. ज.), ४.९२-४.८१ (एम, जे = १४.१, ११.६, ०.८, 2H), २.८९ (एस, 2H), १.१० (एस, 6H); 13 सी एनएमआर (१०१ mhz, CDCl3) 13सी एनएमआर (१०१ mhz, CDCl3) δ १९९.४८, १४७.४३, १३८.३७, १३२.७६, १२८.४७, १२८.२५, ११०.५७, ४९.१७, ३६.७३, २७.३० ।

Arylation (4-Methoxyphenyl का संश्लेषण)-2-(2-मिथाइल-1-indol-3-yl) propan-एक-एक)
संश्लेषण 1 के arylation के लिए वर्णित के रूप में किया जाता था-(4-methoxyphenyl) प्रोप-1-en-1-yl) ऑक्सी) trimethylsilane (२०० मिलीग्राम, ०.८४६ mmol) का प्रयोग 2-मिथाइल-1-इण्डोल (१.५ समतुल्य) उत्पाद (२०५ मिलीग्राम, ८३%) एक बेरंग ठोस के रूप में देने के लिए । यौगिक के लिए लक्षणीय डेटा निंनानुसार थे: आरएफ: ०.२ (1:5 वी/वी, EtOAc/ IR (cm-1): ३३७७, २९६७, १७३९, १५९५, १४५८, १३६२, १२०८, ८३७; 1 H एनएमआर: (४०० MHz, CDCl3) δ ७.९१ (dt, J = ९.१, २.८ Hz, 2H), ७.८० (br. s., 1), ७.६४ (एम, एक ज), ७.२० (एम, एक ज), ७.०९ (डीटी, जे = ९.१, ४.१ हर्ट्ज, 2H), ६.७४ (डीटी, जे = ९.१, २.८ हर्ट्ज, 2H), ४.७६ (क्यू, जे = ६.९ हर्ट्ज, अ. ज), ३.७३ (एस , 3H), २.३३ (एस, 3H), १.५४ (डी, जे = ६.९ हर्ट्ज, 3H). 13 ग एनएमआर: (१०१ MHz, CDCl3) δ १९९.३, १६२.९, १३५.१, १३१.०, १३०.५, १२९.७, १२७.३, १२१.१, ११९.६, ११८.१, १११.६, १११.४, ११०.३, ५५.२, ३८.७, १६.९, १२.०; HRMS (ईएसआई +): m/z सी1920नहीं2 २९४.१४९४ [एम + एच] + के लिए परिकलित; २९४.१४९० पाया गया ।

Figure 1
चित्रा 1: प्रतिनिधि chlorination, azidation, azoles, allylation, और arylation प्रोटोकॉल के साथ अमीन का उपयोग कर प्राप्त पैदावार दिखा परिणाम । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

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Discussion

enolonium-enolates से प्रजातियों की सफल तैयारी कई कारकों पर निर्भर करती है । तैयारी के कदम में प्रमुख पक्ष की प्रतिक्रिया-enolate के एक अणु के साथ गठित enolonium प्रजातियों के एक अणु की प्रतिक्रिया से शुरू सामग्री के होमो युग्मन है । इस प्रकार, प्रतिक्रिया की स्थिति की आवश्यकता के लिए लुईस एसिड की तेजी से प्रतिक्रिया सुनिश्चित करने के द्वारा इस dimerization से बचने के लिए है hypervalent आयोडीन रिएजेंट के साथ जोड़ा गया है, dimerization की दर के सापेक्ष enolate । इस प्रोटोकॉल में सक्रिय है और stoichiometric BF3का उपयोग कर Koser एजेंट solubilizing द्वारा हासिल की है । Koser रिएजेंट सहित कई hypervalent आयोडीन रिएजेंट मानक कार्बनिक सॉल्वैंट्स में गरीब घुलनशीलता है । बोरान trifluoride की भूमिका इस प्रकार दोहरी है । सबसे पहले, यह अपने लाइगैंडों, संभवतः tosyl समूह में से एक के छोड़ने के समूह की क्षमता में वृद्धि से Koser एजेंट की जेट वृद्धि । इस enolether के साथ तेजी से प्रतिक्रिया सुनिश्चित करता है । दूसरे, सक्रिय Koser एजेंट अत्यधिक घुलनशील विशेष रूप से निष्क्रिय Koser एजेंट के सापेक्ष है । यह जांच करने के लिए आवश्यक है कि सभी रिएजेंटों के साथ पहले से घुल-enolether है । आदेश में सफल प्रतिक्रिया सुनिश्चित करने के लिए, एक छोटे से अधिक एजेंट की आवश्यकता है । नोट प्रोटोकॉल का उपयोग करता है १.५ समकक्ष Koser के एजेंट और बोरान trifluoride के प्रत्येक । यह राशि पहली बार उपयोगकर्ताओं के लिए बेहतर है । हालांकि, प्रतिक्रिया भी समान रूप से सफलतापूर्वक लुईस एसिड और hypervalent आयोडीन के रूप में छोटे रूप में १.२ समकक्ष के साथ किया जा सकता है । हम आम तौर पर trimethylsilyl enolate के 2 mmol तराजू में वर्णित प्रोटोकॉल बाहर किया उपज में कोई महत्वपूर्ण बदलाव के साथ, के रूप में लंबे समय के रूप में देखभाल के लिए प्रक्रिया का पालन सही लिया गया था ।

एक और महत्वपूर्ण पैरामीटर enolether की धीमी गति के अलावा है, प्रतिक्रिया के लिए दोनों के लिए एक कम एकाग्रता सुनिश्चित करने के लिए-enolether के रूप में अच्छी तरह के रूप में प्रतिक्रिया मिश्रण के स्थानीय वार्मिंग से बचने के लिए । विख्यात पैमाने पर, अतिरिक्त 2-10 मिनट पर आम तौर पर पर्याप्त है; इसके अलावा समय के पांच मिनट 1 mmol पैमाने पर प्रयोग किया जाता है । हालांकि, अगर कीटोंन enolate के होमोसेक्सुअल-युग्मन मनाया जाता है, इस संभावना को भी तेजी से उपजी के अलावा-enolether के लिए सक्रिय Koser रिएजेंट और अब अतिरिक्त समय के लिए इस्तेमाल किया जाना चाहिए । बड़े पैमाने पर प्रतिक्रिया के लिए, यह करने के लिए बेहतर है के लिए एक पूर्व-कूल्ड के समाधान का उपयोग करें-enolether । β-कीटो एस्टर्स के लिए, यह आवश्यक नहीं है कि वे एक enolether का उपयोग करें, और यह आवश्यक नहीं है कि इन enolonium प्रजातियों के अलावा समय और तापमान सावधानियों का कोई लेना-देना नहीं है । इसके अलावा, β-कीटो एस्टर की प्रतिक्रिया बहुत धीमी है और इसलिए कमरे के तापमान पर किया जा सकता है । लिथियम enolates β-कीटो एस्टर की प्रतिक्रिया की दर को बढ़ाने के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है । एसीटोन के enolether-इस बाधा यौगिक के लिए होमोसेक्सुअल-युग्मन के रूप में एक अच्छा सब्सट्रेट नहीं है बहुत तेजी से.

प्रोटोकॉल स्थानापन्न aryl-alkyl ketones की एक विस्तृत विविधता के लिए इलेक्ट्रॉन पूर्णरूपेण के साथ सफल रहा है, और इलेक्ट्रॉन substituents एक जैसे दान । रिएक्शन dialkyl ketones के लिए भी काम करता है । विशेष रूप से, enolates युक्त संयुग्मित दोहरे बांड प्रतिक्रिया में सफल सब्सट्रेट कर रहे हैं । हालांकि, α, α-disubstituted ketones अक्सर बाद में nucleophilic अतिरिक्त कदम अगर nucleophile अपेक्षाकृत रुकावट sterically tosyl द्वारा प्रतिस्पर्धा प्रतिक्रिया के कारण बाधा आयनों है में असफल । α-Tosyloxy ketones कई प्रतिक्रियाओं में मामूली शोधकार्य के रूप में मनाया जाता है ।

enolonium प्रजातियों का तैयार समाधान − ७८ ° c पर कम से 30 मिनट के लिए स्थिर है । एक प्रतिक्रियाशील nucleophile प्रोटोकॉल के दूसरे चरण में जोड़ा जाता है । nucleophiles की एक विस्तृत श्रृंखला nucleophiles है कि Koser एजेंट या लुईस एसिड Koser रिएजेंट के साथ प्रतिक्रिया होती है सहित enolonium प्रजातियों के साथ संगत कर रहे हैं । इस प्रकार, क्लोराइड या azide आयनों की तरह दोनों पारंपरिक nucleophiles आसानी से ऑक्सीकरण सब्सट्रेट के रूप में इस्तेमाल किया जा सकता है । विशेष रूप से, allyl-silanes प्रतिक्रिया में सफलतापूर्वक काम करते हैं । स्थानापन्न allyl-silanes के साथ प्रतिक्रिया की एक दूसरी उल्लेखनीय विशेषता allyl silane के टर्मिनल की स्थिति पर बांड गठन के साथ पूरा regioselectivity है. इस प्रकार, जब prenyl silane उपयोग किया जाता है, के रूप में वर्णित प्रोटोकॉल में, चतुर्धातुक केंद्रों का गठन कर रहे हैं । खुशबूदार और heteroaromatic सब्सट्रेट भी इस्तेमाल किया जा सकता है । उल्लेखनीय है, नाइट्रोजन एक से अधिक नाइट्रोजन के साथ और नाइट्रोजन पर कोई substituents के साथ नाइट्रोजन पर प्रतिक्रिया heteroaromatics युक्त । इसके विपरीत, indoles, और pyrroles कार्बन पर विशेष रूप से प्रतिक्रिया । हमले की स्थिति के रूप में Friedel-शिल्प प्रकार प्रतिक्रियाओं में इन सब्सट्रेट के जेट की भविष्यवाणी की है. इन प्रतिक्रियाओं सी-एच functionalization प्रतिक्रिया का गठन और शास्त्रीय संक्रमण धातु catalyzed युग्मन प्रतिक्रियाओं के रूप में halogenated सुगंधित सब्सट्रेट के लिए की जरूरत निराकरण । यह कार्यक्षेत्र इलेक्ट्रॉन युक्त सुगंधित यौगिकों तक सीमित है: indoles, pyrroles, furans, thiophene, और इलेक्ट्रॉन रिच benzenes । यह उल्लेखनीय है कि इलेक्ट्रॉन से भरपूर खुशबूदार यौगिकों hypervalent आयोडीन द्वारा ऑक्सीकरण से गुजरना करते हैं, होमोसेक्सुअल-युग्मन, और अंय प्रतिक्रियाओं के लिए अग्रणी है, लेकिन enolonium प्रजातियों द्वारा नहीं । ज्यादातर मामलों में, सब्सट्रेट के केवल १.६ समकक्ष की जरूरत है ताकि अधिक कीमती सामग्री प्रतिक्रिया में इस्तेमाल किया जा सकता है. अतिरिक्त खुशबूदार सब्सट्रेट अलग किया जा सकता है । केवल unsubstitute pyrroles, thiophenes के मामले में, और furanes 5 समकक्षों के उपयोग की सिफारिश की है ।

इस प्रकार, इस प्रोटोकॉल यहां की रिपोर्ट में दोनों पारंपरिक, निष्क्रिय nucleophiles के उपयोग की अनुमति देता है और साथ ही पारंपरिक प्रतिक्रिया प्रोटोकॉल के साथ असंगत nucleophiles । उपयुक्त nucleophiles की सूची निश्चित रूप से भविष्य में विस्तार के लिए जारी रहेगी ।

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Disclosures

हमारे पास खुलासा करने के लिए कुछ नहीं है ।

Acknowledgments

एक स्टार्ट-अप एरियल विश्वविद्यालय और एक ISF व्यक्तिगत अनुसंधान अनुदान (1914/15) से एम्स के लिए अनुदान आभार स्वीकार किया है ।

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Chlorotrimethylsilane, 98+% Alfa Aesar A13651 TMS-Cl
Boron trifluoride diethyl etherate, 98+% Alfa Aesar A15275 BF3*Et2O
2-Methylindole, 98+% Alfa Aesar A10764 2-Me-indole
Hydroxy(tosyloxy) iodobenzene, 97% Alfa Aesar L15701 Koser's reagent
Acetophenone, >98% Merck 800028
n-Butyllithium solution 1.6M in hexanes Aldrich 186171 nBuLi
BIS(ISOPROPYL)AMINE Apollo OR1090 DIPA
Trimethylsilyl azide, 94% Alfa Aesar L00173 TMS-N3

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References

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