O protocolo de estresse suave crônico imprevisível para induzir Anhedonia em ratos

Behavior

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Summary

Aqui nós apresentamos o protocolo imprevisíveis stress leve crônica em ratos. Este protocolo induz um fenótipo de depressivo, como a longo prazo e permite avaliar a eficácia dos antidepressivos putativos em reverter os défices de depressiva como comportamentais e neuromolecular.

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Burstein, O., Doron, R. The Unpredictable Chronic Mild Stress Protocol for Inducing Anhedonia in Mice. J. Vis. Exp. (140), e58184, doi:10.3791/58184 (2018).

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Abstract

Depressão é uma doença altamente prevalente e debilitante, apenas parcialmente dirigida pelo atuais farmacoterapias. A falta de resposta ao tratamento por muitos pacientes solicita a necessidade de desenvolver novas alternativas terapêuticas e para melhor compreender a etiologia da doença. Modelos pré-clínicos com translação méritos são rudimentares para esta tarefa. Aqui nós apresentamos um protocolo para o método de estresse suave crônico imprevisível (UCMS) em camundongos. Neste protocolo, ratos adolescentes estão cronicamente expostos a intercambiando imprevisíveis estressores suaves. Assemelhando-se a patogênese da depressão nos seres humanos, exposição de estresse durante o período sensível da adolescência ratos instiga um fenótipo depressiva, como evidente na idade adulta. UCMS pode ser usado para as sessões dos antidepressivos na variedade de comportamentos como depressiva e índices de neuromolecular. Entre os mais proeminentes testes para avaliar o comportamento depressivo nos roedores é o teste de preferência de sacarose (SPT), que reflecte a anedonia (sintoma de núcleo da depressão). O SPT será também apresentado no presente protocolo. A capacidade de UCMS para induzir anedonia, instigar os défices comportamentais a longo prazo e permitir a reversão destes défices através de tratamento crônico (mas não agudo) com antidepressivos reforça a validade do protocolo, em comparação com outros protocolos de animal para indução de comportamentos depressivos, como.

Introduction

Transtorno depressivo maior (MDD) é uma condição debilitante, que tem sido indicada como a 11th causa da carga global de doença1, com uma prevalência de vida de 11 a 16%2,3. MDD tem sido associada com deficiências graves dos pacientes funcionamento social e ocupacional, diminuição de qualidade de vida, inúmeros transtornos mentais e físicos e risco aumentado para mortalidade4,5,6 , 7. existem diversas farmacoterapias eficazes e intervenções psicológicas para MDD; no entanto, mais do que o terço dos pacientes não alcançar remissão com o existente opções terapêuticas8,9,10,11. Portanto, é melhor mapeamento da fisiopatologia da MDD e desenvolvimento de novos medicamentos são ainda de maior importância. Para atender estas necessidades de modelos animais de tarefas cientificamente validadas para ser utilizado.

Estresse leve crônico imprevisível (UCMS) é um paradigma de roedor renomado usado para induzir comportamentos depressivos e ansiedade-como12,13,14,de15. O principal objectivo do UCMS é gerar déficits comportamentais (tais como anedonia e desespero comportamental12,15) em camundongos e ratos e promover sessões para potenciais terapêuticos agentes farmacológicos. O procedimento foi introduzido pela primeira vez por Katz16 e posteriormente desenvolvido por Willner participam17,18, produzindo resultados comportamentais e neurobiológicos vastos, relembrando a sintomatologia depressiva12. Foi inicialmente concebido para ratos e mais tarde acomodado para ratos13,19. No procedimento, adolescentes animais estão cronicamente expostos a diferentes estressores suaves imprevisíveis. Posteriormente, agentes farmacológicos são administrados. Índices comportamentais e biológicos são obtidos após o término do tratamento. Um dos mais proeminentes testes realizados seguindo UCMS é o teste de preferência de sacarose (SPT). O SPT é baseado em preferência inata dos roedores para a solução adoçada ao invés de água e é amplamente reconhecida como um modelo de translação essencial para avaliar anedonia12,18,20, 21 (que é um sintoma de núcleo em depressão humana22,.23).

Ao inserir a quarta década desde a sua introdução, UCMS foi aplicada em camundongos e ratos em estudos inumeráveis. A maioria destes estudos empregado UCMS como um método para induzir comportamentos depressivos, como12,13,21,24. Estudos também têm utilizado o modelo para gerar anxiogenic efeitos25,26,,27,28,29. Preferências de sacarose e sacarina são os principais exames utilizados para avaliar a anedonia UCMS12,18,30,31,32,33a seguir. Outras medidas de resultados notáveis que são altamente integradas de literatura UCMS são: a suspensão da cauda (TST)28,34,35de teste, teste de natação forçada (FST)28,34 , 36 , 37 (ambos medição stress enfrentamento/comportamental desespero), o teste de campo aberto (OFT; medindo o comportamento exploratório, comportamento de ansiedade e atividade locomotora)25,28,38, a elevada Além de labirinto (EPM; comportamento de ansiedade medição)25,39,40 e testes adicionais de medição comportamentos depressivos, como, comportamentos como ansiedade, funcionamento cognitivo e comportamento social12 . Administração crônica dos antidepressivos tricíclicos (TCAs; imipramina35,41,42,43, desipramina18,44,45 ), antidepressivos tetracíclicos (TeCAs; maprotilina46,47, Mianserina,48), inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs; fluoxetine46,47,49 , escitalopram30,50,51,de paroxetina52), melatonina43,49, agomelatine53, o inibidor de hidrolase (FAAH) de amida de ácido graxo URB59754 e vários compostos naturais30,37,50,55,56,57,58 foram demonstrado para reverter os induzida por UCMS depressivo e ansiedade-como sintomas. Em geral, estes efeitos terapêuticos não foram obtidos através de tratamentos aguda12 (por exemplo, paroxetine51,52, imipramina53,54,59 ,,60, fluoxetine53, agomelatine53, URB59754, Brofaromina60).

Exposição de stress durante a infância e adolescência é um importante factor de risco para a formação anterior de MDD (entre vários outros transtornos psiquiátricos) na idade adulta61,,62,63. Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) é um sistema neuroendócrino importante regulando a bio-comportamental resposta ao estresse de64. Stress a longo prazo durante os períodos sensíveis de desenvolvimento neurológico da infância e adolescência prejudica o equilíbrio do eixo HPA. Isso pode provocar um estado de maior ativação simpática, reatividade desequilibrada e hipercortisolemia duradoura através do estado de repouso; tornando assim, os indivíduos vulneráveis à depressão ou ansiedade relacionados a psicopatologias65,,66,67,68. UCMS traduz adequadamente esta patogenia: estresse aplicação durante os ratos ' adolescência induz uma susceptibilidade de depressivo, como a longo prazo. Além disso, os défices comportamentais induzidos por UCMS, é constituída por alterações significativas em HPA eixo funcional (por exemplo, causando uma redução no fator neurotrófico derivado do cérebro hipocampo [BDNF; uma proteína altamente envolvidos no equilíbrio do HPA eixo69,70]30, ou alterando a regulação da secreção de corticosterona para o sangue71,72), em semelhança com a fisiopatologia em seres humanos12, 50,73.

UCMS tem várias características tocam como um modelo para a depressão: por exemplo, (i) o levantamento de anedonia (que é considerado um endophenotype de MDD23,74); (ii) UCMS permite avaliar a grande variedade de comportamentos depressivos, como como desespero comportamental, comportamento social reduzido, deterioração no estado de pele e mais34; e (iii) Crônicas (2-4 semanas), mas não aguda, administração de antidepressivos seguinte exposição de estresse poderia produzir um efeito terapêutico prolongado paralelo ao efeito Obtido em pacientes humanos pelos mesmos agentes30,75 ,76,,77.

Estas características reforçam a validade das UCMS em comparação com outros modelos animais de depressão. O FST78 e o TST79 são dois modelos que são usados para induzir ou para avaliar o comportamento depressivo. Como modelos para induzir comportamentos depressivos, como eles têm claras deficiências em relação ao UCMS; Não solicitar alterações comportamentais a longo prazo e podem meramente refletem um ajustamento de estresse agudo em vez de produzir um durável depressiva, como manifestação de76.

Um modelo alternativo de animal da depressão é o modelo de derrota social. Ao contrário do FST e o TST este modelo (como UCMS) exigem a aplicação de estresse crônico (id est [ou seja], a recorrente sujeição do animal ao contrário social encontros com contrapartes dominantes)76,,77 , 80 , 81 , 82. a principal vantagem do modelo social derrota é que emprega estímulos sociais como estressores, refletindo o papel do estresse psicossocial na patogênese da depressão humana. Semelhante ao UCMS, o modelo social derrota provoca alterações neuroendócrinas e comportamentos de depressivo, como a longo prazo. Novo paralelo UCMS, os défices sociais induzida a derrota podem ser revertidos através da crônica, mas não aguda, a administração de antidepressivos. Em geral, há um grande apoio para a utilização de ambos UCMS e derrota social como aparelhos pre-clínicos para investigar a fisiopatologia da depressão76,77,81,82 . No entanto, um grande défice de modelo a derrota social é que ele só poderia ser aplicado em roedores do sexo masculinos, como as fêmeas não apresentam comportamento agressivo suficiente para os outros83. Por outro lado, estima, UCMS foi mostrado para produzir vários efeitos depressivos em ambos os ratos masculinos e femininos34.

Estresse leve crônico previsível (PCMS) é outro modelo de roedor que impõe um regime de exposição recorrente diária a retenção tensão28,84,85,86,87. Vários estudos têm mostrado que o PCMS maior ansiedade-como comportamentos28,87; embora, há contraditório relatórios capacidade PCMS vis-à-vis para induzir comportamentos de depressivo, como a longo prazo. Ao contrário de UCMS, PCMS produziu resultados menos satisfatórios, referindo-se a sua capacidade de induzir um estado pertubado28,84,86. Isto é consistente com a fenomenologia humana, em que imprevisível estressores são mais prejudiciais do que previsíveis os88.

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Protocol

Todos os métodos descritos aqui foram aprovados pelo Comitê de uso do acadêmico faculdade Tel-Aviv-Yaffo e institucional Cuidado Animal.

1. os animais

  1. Uso pré-adolescente (ou seja, 3 semanas de idade) Instituto de câncer Research (ICR) consanguíneo ratos masculinos.
  2. Randomize ratos para dois grupos de igual tamanho stress (UCMS vs ingênuo). Use 15 ratos por grupo de tratamento (por exemplo: se existem 3 farmacológico tratamento grupos usam 90 ratos gerais; 2 × [UCMS vs ingênuo] 3 [tratamentos] × 15 [ratos] = 90)
  3. Ratos de casa, de acordo com o grupo de stress; ou seja, casa ingênuo ratos com ingênuo só ratos e ratos de grupo UCMS casa com ratos do grupo UCMS apenas.
  4. Animais em gaiolas casa padrão (30 × 15 × 14 cm; 5 ratos por gaiola; cada gaiola contendo ratos de todos os grupos de tratamento [isto é, grupos de tratamento farmacológico]; manter ratos na mesma jaula durante todo o experimento, exceto quando indicado de outra forma) .
  5. Encher a casa gaiolas com serragem fresca (substituída duas vezes por semana) e adicionar um pedaço de algodão para enriquecimento.
  6. Animais de casa na gaiola em casa por um período de aclimatação de uma semana. Permitir o acesso ad libitum para roedor chow e água (exceto durante aplicações de estressor UCMS).
  7. Manter um ciclo de luz/escuridão consistente 12h (exceto quando indicado de outra forma). Durante os procedimentos UCMS manter ratos ingênuos em sua gaiola em casa.

2. UCMS

  1. Designe uma sala separada no laboratório, para o uso exclusivo do protocolo UCMS.
  2. Desenha um regime estressor de 4 semanas em que cada um dos sete estressores (i.e., gaiola molhada, serragem umedecida, inclinado a gaiola, gaiola vazia, estresse social, ratos contenção e interrupção do ciclo claro/escuro) é utilizado uma vez por semana, em um dia diferente a cada semana (para um projeto possível ver suplementar tabela 1).
  3. Após 1 semana de aclimatação (ver 1.6) iniciar a aplicação de estressores (certifique-se de que os ratos são cerca de 4 semanas de idade).
  4. Todos os dias, antes da aplicação do estressor, transferi as gaiolas do grupo UCMS da sala de habitação para o quarto UCMS.
  5. Durante aplicações de estressor, bloquear o acesso para o chow roedor e água para o grupo UCMS (exceto durante a reversão de claro/escuro ciclo).
    Nota: Isto pode ser obtido pela substituição da original gaiola tampa (que contém água e comida), uma tampa de gaiola vazia.
  6. Aplicar as estressores seguintes de acordo com o regime concebido anteriormente (ver 2.2):
    1. Gaiola molhada
      1. Coloque os ratos juntamente com suas contrapartes de gaiola em casa em uma gaiola vazia (ou seja, gaiola sem serragem).
      2. Encha a gaiola vazia com água mantida a 24 ± 1 ° C a uma profundidade de 1 cm (despeje com cuidado para evitar derramamento de água direto em ratos). Manter os ratos na gaiola molhada para 4 h.
      3. Transferi cada rato para um transeunte individual separado secagem gaiola com uma lâmpada de calor acima, uma almofada de aquecimento sob ele e fundamento de toalha de papel. Coloque um termómetro na gaiola transitória para verificar que a temperatura não ultrapasse os 37 ° C.
      4. Mantenha cada rato na gaiola transitória até que esteja seco e parece revigorado (aproximadamente 10-15 min). Ratos de retorno para casa gaiola com contrapartes mesmos.
    2. Serragem umedecida
      1. Despeje água mantida a 24 ± 1 ° C para a gaiola em casa até que a serragem é moderadamente úmida (despeje com cuidado para evitar derramamento de água direto em ratos).
        Nota: Não é necessário usar serragem fresca antes de derramar a água.
      2. Após 4 h, seca ratos em gaiolas transitórias, conforme descrito em 2.6.1.3. Coloque ratos com homólogos de gaiola em casa em uma gaiola estéril com serragem fresca.
    3. Gaiola inclinada
      1. Incline gaiolas a 45°, contra a parede para 4 h.
        Nota: Durante este período, os ratos estressor permanecem em sua gaiola em casa com os seus homólogos.
    4. Gaiola vazia
      1. Transferência de ratos, juntamente com suas contrapartes de gaiola casa específica, da gaiola em casa para uma gaiola vazia para 4 h.
    5. Estresse social
      1. Transferência de ratos, juntamente com suas contrapartes de gaiola casa específica, da gaiola em casa para uma gaiola que foi abrigada por um grupo diferente de ratos durante um período de pelo menos 3 d antes da aplicação do fator de estresse. Manter os ratos na gaiola desconhecida para 4 h.
        Nota: Para evitar a incerteza colocar um adesivo em cada gaiola para indicar a gaiola de origem de ratos.
    6. Contenção de camundongos
      1. Coloque cada rato separadamente em uma retenção de rato limpo para os ratos de retorno de 4 h. de gaiola em casa com os homólogos mesmos.
    7. Interrupção do ciclo claro/escuro
      1. Transferência de ratos, em sua gaiola em casa com os seus homólogos específicos, para a sala de UCMS. Deixa a luz acesa, por 24 horas consecutivas.
        Nota: Somente durante esse estressor ratos serão permitidos acesso chow roedor e água ad libitum .
  7. Após aplicação do estressor, retorne gaiolas do grupo UCMS da sala UCMS para a sala de habitação.
  8. Durante as 4 semanas de exposição de estresse, manter o grupo ingênuo em suas gaiolas casa localizadas na sala de habitação.
    Nota: Ingênuo ratos não são transferidos para os quartos UCMS porque a exposição a outros ratos submetidos a procedimento de estresse poderia induzir um efeito stressogenic, mesmo sem exposição direta para o estressor89,90.
  9. Acompanhamento dos animais durante UCMS
    1. Durante estressor aplicações (exceto durante interrupções de luz/escuro ciclo) monitoram os ratos todos 30 min por um experimentador experiente. Se for observada uma aflição atípica (por exemplo, tremor, letargia, falta de movimento) (cuidado especial deve ser colocado em potencial hipotermia durante 'gaiola molhada' e 'umedecido serragem') aliviar o mouse do estressor imediatamente.
    2. Inspecione cada rato diariamente para feridas ou outras anomalias físicas ou comportamentais. Se tais são inspecionados consulte com o veterinário do laboratório para decidir se o mouse deve ser excluído do experimento.
    3. Pese cada rato a cada 3 dias. Robusta redução no peso corporal (i.e., > redução de 10% do peso inicial ou > 15% redução da última medida peso) devem ser comunicados ao veterinário do laboratório e o mouse deve ser excluído do experimento.

3. rastreio de antidepressivos

  1. No dia seguinte a cessação do protocolo UCMS, iniciar a administração de agentes farmacológicos terapêuticos putativos (ou seja, escitalopram [15 mg/kg; i.p.; 3 semanas; na administração diária]30,50, ou romance herbal tratamento [NHT; 30 mg/kg; i.p.; 3 semanas; uma administração por dia]30,50).
    Nota: Para doses de outros medicamentos não incluídos no presente protocolo, consulte: flouxetine46, 47, 49, 89, 90, paroxetine51, imipramina,35,41,42,43, desipramina,18,44,45, maprotilina,46,47, Mianserina,48, Melatonina43,49, URB59754 e outros naturais compostos37,55,56,57,58.
    Nota: NHT é uma fórmula herbal que foi desenvolvida em nosso laboratório. É composto por 4 componentes:
    Crataegus Pinnatifida, Triticum Aestivum, Lilium Brownie e Fructus Zizyphi jujuba. A fórmula é preparada dissolvendo os constituintes (adquiridos como grânulos liofilizados) juntos em solução salina contendo 1% DMSO para dar uma concentração final de 0,47 mg/ml (cada)27,50.
  2. Incluem um grupo de tratamento de controle e administrar soro fisiológico (3 semanas, i.p.; uma injeção por dia) para este grupo.
  3. Calcular a dose de drogas de acordo com ratos ' de peso, como obtido na pesagem anterior.
  4. Administre drogas cronicamente (administração de drogas geralmente uma por dia através da injeção intraperitoneal [IP] por 3 semanas).
    Nota: Não há nenhuma necessidade de anestesiar os ratos antes da injeção i.p..
  5. Continuam a pesar ratos cada 3 d; a última pesagem deve ser 3-d antes da última administração de drogas.

4. avaliação da tonalidade hedónica no SPT

  1. Após a fase de tratamento, remover cada rato da gaiola em casa e colocá-lo individualmente em uma gaiola cheia de serragem fresca e um pedaço de algodão para enriquecimento.
  2. Preparar duas garrafas, uma com água destilada e outra com solução de 2% de sacarose (outra substância poderia ser usada: por exemplo, a sacarina91, etanol30).
    Nota: Cada garrafa deve conter o mesmo volume de líquido. Fases de habituação nem prévia aclimatação são necessários antes da introdução de fluidos.
  3. Pesar as duas garrafas e configurá-los para a tampa da gaiola para permitir que os ratos ad libitum acesso a ambas as soluções para um período de (um dos seguintes): 24/48/72/144 h.
  4. Coloque as duas garrafas em ambas as extremidades da tampa da gaiola. Coloque comida roedor entre as duas garrafas para permitir o acesso ad libitum para comida.
  5. Substitua garrafas cada 24 h, usando frascos estéreis com líquido fresco.
    Nota: como os ratos são alojados individualmente não há nenhuma necessidade de mudar a serragem mesmo após 144 h92.
  6. Alterne as posições dos bicos cada 12 h (quando a duração do teste é de 24 h) ou uma vez por dia (quando o teste de duração excede 24 h) para contrabalançar a possibilidade de que os resultados foram confundidos por preferência de posição.
  7. Pese cada dia de garrafas para estimar o consumo de cada garrafa.
  8. Calcule a preferência de sacarose como theratio da ingestão de sacarose de ingestão total de líquidos (ou seja, sacarose/sacarose + água).

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Representative Results

A fim de confirmar a eficácia do procedimento de indução depressiva, como déficits UCMS, realizou-se uma verificação de manipulação. Camundongos machos ICR consanguíneo foram aleatoriamente para condições UCMS ou ingênuo (4 semanas, conforme descrito no protocolo 2.2). Posteriormente, o SPT (6 dias, conforme descrito no protocolo 4) foi administrada para avaliar se os ratos depois de submetidos a UCMS demonstraram déficits hedônico. Pouco depois, os ratos foram sacrificados e o hipocampo foi dissecado para fora inteiramente para BDNF (uma proteína altamente implicada na fisiopatologia da depressão70,93) avaliação através de ensaio imunoenzimático (ELISA). Veja a Figura 1 para o desenho do estudo.

Independente de amostras t-teste revelou uma diferença significativa entre os grupos em sua preferência de sacarose (t(23) = 2,32, p < 0,05). O grupo UCMS demonstrada diminuída a preferência de sacarose em comparação com o ingênuo do grupo (ver Figura 2A). Isto sugere que o protocolo UCMS foi eficaz na indução de anedonia. Independente de amostras t-teste em BDNF hippocampal níveis revelaram uma diferença significativa entre os grupos (t(23) = 2,43, p < 0,05). O grupo UCMS demonstrada diminuída hippocampal níveis BDNF em comparação com o ingênuo do grupo (ver Figura 2B). Isto sugere que o protocolo UCMS levou para a diminuição nos níveis BDNF hippocampal, como é evidente na depressão humana94.

Em outro estudo do nosso laboratório, nós examinamos os potenciais efeitos do antidepressivo de duas drogas, seguindo o protocolo UCMS. Procedimento de seguir o UCMS 30 (conforme descrito em 2.) masculino ICR consanguíneo ratos recebidos crônica (3 semanas) o tratamento com o escitalopram SSRI (15 mg/kg, i.p.), NHT (30 mg/kg; i.p.; para obter mais informações sobre NHT ver referências25 30,50,75) ou salina. Após a fase de tratamento, foi realizado o SPT e níveis BDNF hippocampal foram avaliados. Veja a Figura 3 para o desenho do estudo.

Bidirecional de análise de variância (ANOVA) na preferência de sacarose revelou tratamento significativo (F(2,92) = 4,01, p < 0,05) e interação de tratamento UCMS × (F(2,92) = 4,92, p < 0,01) efeitos (ver Figura 4A). Análise post-hoc de Sidak revelou que o grupo UCMS-solução salina demonstrou uma diminuição significativa na preferência de sacarose em relação ao grupo ingênuo-soro fisiológico (p < 0,001); sem diminuições foram observadas em UCMS-escitalopram e nos grupos UCMS-NHT em comparação com os grupos de ingênuo (não significativo [N.S.]). Além disso, o grupo UCMS-solução salina demonstrou preferência diminuição da sacarose, em comparação com ambos o UCMS-escitalopram (p < 0,05) e os grupos UCMS-NHT (p < 0,001). Estas sugerem que tanto escitalopram e NHT normalizada a anedonia UCMS-induzida.

ANOVA de duas vias em níveis BDNF hippocampal revelou UCMS significativo (F(1,22) = 8,92, p < 0,01), tratamento (F(2,22) = 18.36, p < 0,001) e interação de tratamento UCMS × (F(2,22) = 5,19, p < 0.05) efeitos (veja Figura 4B). Análise post-hoc de Sidak revelou que o grupo UCMS-solução salina demonstrou uma diminuição significativa nos níveis BDNF hippocampal comparado ao grupo ingênuo-soro fisiológico (p < 0,001); sem diminuições semelhantes foram observadas em UCMS-escitalopram e nos grupos UCMS-NHT em comparação com os grupos de ingênuo (N.S.). Além disso, o grupo UCMS-solução salina demonstrou diminuição da BDNF hippocampal níveis comparados a UCMS-escitalopram e os grupos UCMS-NHT (p < 0,001 em ambos os contrastes). Estas sugerem que tanto escitalopram e NHT normalizada a induzida por UCMS redução nos níveis BDNF no hipocampo.

Figure 1
Figura 1: um diagrama mostrando um projeto experimental possível. Após 1 semana de aclimatação, os ratos foram aleatoriamente atribuídos à UCMS ou ingênuo condições (persistência de 4 semanas). Posteriormente, analisou-se preferência de sacarose e ratos foram preparados para avaliação de BDNF. SPT: teste de preferência sacarose; CD: deslocamento cervical. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 2
Figura 2: os efeitos das UCMS na preferência de sacarose e níveis BDNF hippocampal. (A) ratos submetidos a 4 semanas de UCMS demonstraram uma redução significativa na preferência de sacarose em comparação com ratos ingênuos. (B) os ratos submetidos a 4 semanas de UCMS demonstraram uma redução significativa nos níveis BDNF hippocampal comparado aos ratos ingênuos. n = 12 – 13 ratos por grupo. Os resultados são expressos em média ± SEM. *p < 0.05 clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 3
Figura 3: um diagrama mostrando um projeto experimental possível. Após 1 semana de aclimatação, os ratos foram aleatoriamente atribuídos à UCMS ou ingênuo condições (persistência de 4 semanas). Posteriormente, os ratos receberam tratamento crônico com solução salina, escitalopram (15 mg/kg; i.p.) ou NHT (30 mg/kg, i.p.), duração de 3 semanas (uma administração por dia). Após o tratamento, preferência de sacarose foi examinada e ratos foram preparados para avaliação de BDNF. SPT: teste de preferência sacarose; CD: deslocamento cervical. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 4
Figura 4: os efeitos do tratamento crônico com escitalopram e NHT na induzida por UCMS reduções em preferência de sacarose e níveis BDNF hippocampal. (A), ambos escitalopram e NHT impediu a redução induzida por UCMS em preferência de sacarose; n = 15 – 17 ratos por grupo. (B), ambos escitalopram e NHT impediu a induzida por UCMS diminuição dos níveis BDNF hippocampal; n = 4 – 6 ratos por grupo. Os resultados são expressos em média ± SEM. *p < 0,05 * * *p < 0,001. Esta figura foi modificada de um estudo publicado anteriormente do nosso laboratório e é reproduzida sob licença de acesso aberto PLoS ONE ("CC-BY") que permite a reimpressão de30. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Suplementar tabela 1: Programação de estresse suave crônico imprevisível (UCMS). Clique aqui para baixar este arquivo.

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Discussion

Na medida em que MDD é uma doença altamente debilitante generalizada, apenas parcialmente dirigida pelo atuais opções terapêuticas, a busca científica para melhores tratamentos ainda é um assunto urgente. Juntamente com as inovações em técnicas psicológicas, farmacoterapias adicionais são necessárias para a grande parte dos pacientes que não respondem às drogas existentes. Modelos animais meticulosos para a depressão são o elemento-chave nesta tarefa. Tais modelos seleções para antidepressivos inovadoras de facilitar e expandir a compreensão da etiologia da doença. UCMS é um dos mais proeminentes modelos roedores da depressão. Seu ' estatura é exibida por vastas publicações e ideias notáveis12,18,,82,95,96,97.

Anedonia é um dos principais sintomas de MDD22,23,74. Um tom mais grave de pertubado tem sido associado com prognóstico mais pobre para MDD pacientes74,98. Uma grande força de UCMS como modelo de depressão é sua capacidade de gerar anedonia31 , como exemplificado em sacarose o TSC é um reinforcer inata para várias espécies de roedores51,52,59, - 99; Isto explica o apoio total do SPT como um modelo realista de tonalidade hedónica em roedores14,31,100. Devido ao papel focal de anhedonia em qualquer modelo animal de depressão, tem sido sugerido que quando pensando em implementar UCMS em um laboratório, o primeiro passo deve ser uma verificação da capacidade de induzir um estado de pertubado12procedimento. Isto facilitará uma melhor padronização através de laboratórios e poderia ser a base para futuros estudos mais luz sobre a desordem.

Outra característica que ofereça suporte a validade das UCMS como modelo de depressão é que as alterações moleculares e comportamentais induzidas por UCMS são revertidas pela crônico, mas não agudo, o tratamento com agentes que têm sido verificados anteriormente tão eficaz antidepressivos,12. O efeito terapêutico prolongado é similar aos efeitos dos antidepressivos em seres humanos, que geralmente começam a manifestar-se apenas após 2-3 semanas de tratamento101,102. A este respeito, UCMS possuem uma validade de rosto superior em comparação com o FST78 e o TST103, em que os efeitos são obtidos também após tratamento agudo. Ao contrário do TST e o FST, esse défice não é evidente no modelo de depressão, derrota social (juntamente com UCMS) destaca-se como um excelente modelo animal de depressão. No entanto, em comparação com o FST e o TST, UCMS e outros modelos de estresse crônico são muito mais demorado e caro.

Cepas de ratos notáveis têm sido empregadas em estudos UCMS. Entre as variedades mais frequentes são o C57BL/6 e o BALB/cJ21,34. Nós já utilizaram ratos masculinos ICR consanguíneo como numerosos estudos têm demonstrado a eficiência das UCMS nesta estirpe. Além disso, a utilização do ICR consanguíneo ralos de ratos a validade ecológica do protocolo, devido à elevada entre variabilidade genética animais desta estirpe (em comparação com cepas de ratos transgénicos)30,75,104 , 105 , 106.

Para sugeridas doses de outros medicamentos não incluíam no presente protocolo, mas foram usados em outros protocolos UCMS ver: flouxetine46,47,,49,104,105, paroxetine51, 4342,41,do35,imipramina, desipramina,18,44,45, maprotilina46,47, Mianserina48, melatonina43,49, URB59754 e outras naturais compostos37,55,56,57,58 .

Existem vários desfechos adicionais frequentemente aplicados em protocolos UCMS, entre eles: (i) FST: uma medida de desespero comportamental (ver referência78 para delimitação de protocolo); (ii) TST: outra medida para desespero comportamental (ver referência103 para delimitação de protocolo); (iii) respingo, teste e avaliação de casaco Estado: dois indicadores de aliciamento putativos medidas de apatia e comportamento (ver referência107 para delimitação de protocolo); (iv) sociabilidade/preferência por novidade social: medidas para comportamento social108 (veja referência109 para delimitação de protocolo); e comportamento sexual (v): outra medida para tonalidade hedónica (ver referência75 para delimitação de protocolo). Além disso, UCMS é usada para avaliar neuromolecular, endócrinas e outras medidas biológicas pertinentes à depressão50,72,110,111,112, 113 , 114 , 115 , 116 (especificamente, ver referências117,118 para avaliação de BDNF através da delineação de protocolo de ELISA).

Existem várias etapas críticas dentro do protocolo UCMS: (i) é vital que os ratos de todos os grupos de tratamento serão alojados juntos e não em gaiolas separadas. Por exemplo, se existem 3 grupos de tratamento (por exemplo, escitalopram, NHT e soro fisiológico) haverá 2 ratos de 2 dos grupos e 1 rato do grupo restante em cada gaiola. O alojamento em grupo híbrido vai frustrar a possibilidade de que os resultados eram constituídos pelas condições de habitação e não o tratamento em si. (ii) ingênuo ratos devem ser alojados separadamente do mouse estressado, desde habitação com ratos estressados é estressante90,119,120 e, portanto, poderiam impedir ou atenuar a manipulação de stress. (iii) anteriores protocolos UCMS instruiu alojamento simples ao invés de grupo habitação32,,121; Sugerimos o último como alojamento simples pode causar maior susceptibilidade ao estresse em ratos e ratazanas122,123,124,125. (iv) a programação UCMS deve ser concebida diligentemente para garantir imprevisibilidade (ou seja, exposição aleatória a cada estressor, uma vez por semana); no entanto, horários podem ser modificados durante todo o experimento, enquanto a imprevisibilidade é mantida.

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Disclosures

Os autores não têm nada para divulgar.

Acknowledgments

Os autores gostaria de agradecer Gali Breuer pela sua assistência na produção vídeo. Esta pesquisa foi apoiada pela Israel Ministério da ciência, tecnologia & espaço (concessão n. º 313552), pelo Instituto Nacional de Psicobiologia em Israel (NIPEU-208-16-17b) e pela Fundação da Universidade aberta.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Heating lamp Ikea AA-19025-3
Heating pillow Sachs EF-188B
Mice restrainer
Portable electronic balance (*.** g)
Standard rubber stopper, size 5 Ancare #5.5R To avoid spillage during SPT
Straight open drinking tube (2.5") Ancare OT-100 To avoid spillage during SPT (insert drinking tube into rubber stopper)
2% sucrose solution
50 mL conical centrifuge tube For the SPT
Pre-adolescent (approximately 20-days old) ICR outbred mice Envigo Hsd:ICR (CD-1)

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