Author Produced

로체스터 대학 의료 센터의 번역 뇌 매핑: 개인화된 뇌 매핑을 통해 마음 보존

Neuroscience
 

Summary

이 문서는 개별 신경 외과 환자에서 중요한 인지 기능을 지원하는 뇌영역을 식별하도록 설계된 다중 모달 뇌 매핑 프로그램의 개요를 제공합니다.

Cite this Article

Copy Citation | Download Citations | Reprints and Permissions

Mahon, B. Z., Mead, J. A., Chernoff, B. L., Sims, M. H., Garcea, F. E., Prentiss, E., Belkhir, R., Haber, S. J., Gannon, S. B., Erickson, S., Wright, K. A., Schmidt, M. Z., Paulzak, A., Milano, V. C., Paul, D. A., Foxx, K., Tivarus, M., Nadler, J. W., Behr, J. M., Smith, S. O., Li, Y. M., Walter, K., Pilcher, W. H. Translational Brain Mapping at the University of Rochester Medical Center: Preserving the Mind Through Personalized Brain Mapping. J. Vis. Exp. (150), e59592, doi:10.3791/59592 (2019).

Please note that all translations are automatically generated.

Click here for the english version. For other languages click here.

Abstract

로체스터 대학의 번역 뇌 매핑 프로그램은 인지 과학, 신경 생리학, 신경 마취 및 신경 외과를 통합하는 학제 간 노력입니다. 웅변뇌 부위에 종양이나 간질성 조직을 가진 환자는 기능적 및 구조적 MRI를 사용하여 수술 전, 그리고 직접 전기 자극 매핑을 통해 수술 중 연구됩니다. 수술 후 신경 및 인지 결과는 수술 후 좋은 결과대 나쁜 결과를 중재하는 요인과 뇌 매핑을 더 최적화하여 미래 환자에게 최상의 결과를 보장하는 방법에 대한 기본 과학 연구에 연료를 공급합니다. 이 기사에서는 우리 팀이 환자 결과를 최적화하고 인간의 뇌에 대한 과학적 이해를 발전시키는 시너지 목표를 달성할 수 있는 학제간 워크플로우에 대해 설명합니다.

Introduction

중요한 인지 기능을 지원하는 뇌 영역에 인접한 뇌 종양 또는 간질 조직을 제거하는 신경 외과 적 개입은 수술의 임상 목표 (가능한 한 많은 종양 또는 간질 조직을 제거)의 균형을 맞추어야합니다. 신경 학적 적자를 일으킬 수있는 건강한 조직에 손상. 뇌종양 수술의 맥락에서, 이러한 균형은 종양 기능적 균형이라고 합니다. 균형의 'onco' 측에서, 외과 의사는 '총 총 종양 절제술'의 비율이 더 긴 생존에 연결되기 때문에 가능한 한 많은 종양을 제거하고자합니다1,2. '기능적'측면에서 종양을 제거하면 피질 및 피질 기질이 손상 될 수 있습니다. 수술 후 어려움은 영향을받는 신경 시스템에 따라 언어, 행동, 시력, 청각, 터치 또는 움직임을 포함 할 수 있습니다. 증가된 이환율은 i) 낮은 삶의 질과 연관되기 때문에, ii) 사망률을 증가시킬 수 있는 수술 후 합병증(예를 들어, 더 이상 움직일 수 없는 환자는 혈전의 고위험3,4). 뇌종양 수술의 설정에 'onco 기능'균형에 내재 된 긴장은 간질 수술뿐만 아니라 변환 - 조직이 제거되지 않는 동안 발작을 생성하는 모든 조직을 제거하는 임상 목적 사이에 균형이있다 중요한 기능을 지원합니다.

넓은 수준에서, 기능신경해부학은 개인에게서 개별에 높게 고정관념입니다. 그러나, 더 높은 피질 함수의 정밀한(즉, mm 에서 mm) 위치에 는 높은 수준의 개별 가변성이 있을 수 있다. 또한, 일반적으로 피질 또는 피질 병리학의 존재가 피질 재구성을 촉진 할 수 있음을 인식하고, 이러한 재구성을구동하는 원리는 제대로 이해되지 않지만 5. 신경 외과 적 개입은 밀리미터 단위로 진행됩니다. 따라서 특정 환자 지원에서 어떤 감각, 인지 및 운동 기능을 지원하는지 이해하기 위해 각 환자의 뇌를 자세하고 민감하고 정밀하게 매핑하는 것이 중요합니다6.

로체스터 대학의 번역 뇌 매핑 프로그램은 여러 학술 외과 의사를 아우르는 높은 관통 실습의 설정에서 개인화 된 뇌 매핑의 요구를 충족하도록 설계되었습니다. 뇌 매핑 프로그램의 시너지 목표는 i) 인지 신경 과학의 도구를 사용하여 환자 별 기능적 뇌지도의 형태로 개인화 된 신경 의학을 발전시키고 ii) 임상 준비를 사용하는 것입니다. 인간의 뇌가 어떻게 기능하는지에 대한 기계적 가설을 테스트하기 위한 신경 외과 적 개입.

Protocol

비디오에 표시되고 본원에 기술된 활동은 로체스터 대학 의료 센터에서 더 큰 최소 위험 IRB 안에 속합니다.

1. 모집

  1. 수술 전 인지 및 MRI 기반 평가를 위한 높은 스루풋 프로그램을 수립하여 모든 추천 제공자로부터 환자를 적시에 효율적으로 파악할 수 있습니다. 행정 및 임상 직원을 보다 폭넓은 노력에 참여시키.
    참고 : 효과적인 것으로 입증 된 구체적인 단계는 새로운 환자가 뇌에 모집 후보가 될 수있는 클리닉에 제출 할 때 참석 외과 의사 (또는 지원 직원의 사람)에 의해 자동으로 전송되는 그룹 이메일 목록의 설립이었다 매핑 프로그램.

2. 수술 전 MRI 매핑

  1. 로체스터 의과 대학의 고급 뇌 이미징 및 신경 생리학 센터 (공식적으로 '뇌 이미징로 알려진'로 알려진)에서 64 채널 헤드 코일을 갖춘 3T MRI 스캐너에서 MRI 데이터를 수집합니다. 이전 간행물7,8,9,10,11,12,13에 설명 된 바와 같이, 전체 뇌 이미징을 허용 BOLD MRI 및 DTI에 대한 표준 시퀀스를 사용 ,14,15,16,17,18,19,20,21,22 ,23,24,25.
  2. 모든 fMRI 동안 수집된 호흡 및 심박수를 모니터링하여 소음의 회귀를 위해26,27.
    참고 : 지난 10 년 동안, 우리는 언어 (음성, 청각, 단일 단어, 전체 문장), 운동 기능 (전이 손가락, 혀 및 발 움직임에서 높은 수준의 전이 적 행동에 이르기까지), 음악을 매핑하는 기능적 MRI 실험 라이브러리를 개발했습니다. 능력, 수학 및 숫자 지식, 기본 감각 기능 (예를 들어, 낮은 수준의 시각적 처리의지도에 망막 매핑11,14,24). 모든 실험, 재료 및 분석 스크립트는 www.openbrainproject.org 사용할 수 있습니다.

3. 신경 심리학 테스트

  1. 모든 인지 테스트 중에 환자가 편안하고 인체 공학적으로 최적화된 설정(그림 1)을 사용하고 모든 테스트 구조에 빈번한 휴식 시간(8분마다)을 구축하여 보장되도록 주의하십시오.
  2. 모든 저급 종양 환자는 수술 1개월 전, 수술 후 1개월, 수술 후 6개월(수술 전 및 6개월 수술 후 시점에서만 검사 완료)28,29 ,30,31,32.
    1. 자발적인 연설 (쿠키 도난 사진33,신데렐라 이야기34,35,36).
    2. 범주 유창성(작업, 의미 체계 범주, F, A, S로 시작하는 단어).
    3. 단어 읽기 및 반복 (명사, 동사, 형용사, 비 단어, 길이와 빈도에 일치).
    4. 스노드그라스 오브젝트 이름 지정(n= 260 37).
    5. 청각 이름 지정(n= 60 38).
    6. 높은 클로즈 문장 완료 (30 분).
    7. 버밍엄 객체 인식 배터리 (BORB, 길이 포함 | 사이즈 | 오리엔테이션 | 갭 매칭 | 겹치는 수치 | 단축된 전망 | 개체 현실결정 39).
    8. 청각 최소 페어 차별 (예 : pada, gata31,40).
    9. 문장 사진 일치 (뒤집을 수 있는 패시브40포함).
    10. 색상 이름 지정 및 판스워스 먼셀 색조 정렬41.
    11. 캠브리지 얼굴 테스트30,42.
    12. 캘리포니아 구두 학습시험 (43)
    13. 웨슬러 IQ(44,45,46). 언어 결과를 평가하는 주요 척도는 시험 4-6입니다. 더 넓은 능력을 특성화하면 명명 테스트에 장애가 일반적인 성능 저하로 인한 것이 아니라는 것을 보장합니다47.
      참고: 과거에는 소프트웨어 프레젠테이션 플랫폼을 조합하여 수술 전 및 후 테스트 중에 자극 프리젠테이션 및 응답 기록을 제어했습니다. 우리는 현재 모든 인지 테스트 (사전, 내부 및 수술 후 테스트)뿐만 아니라 기능 MRI 중 자극 프리젠 테이션 및 응답 기록을 지원하는 단일 플러그 앤 플레이 플랫폼을 설계하고 있습니다 (StrongView TM에 대한 설명은 아래 참조). ). StrongView, 내장 된 신경 심리학 테스트와 함께, www.openbrainproject.org 다운로드 (오픈 라이센스)에 사용할 수 있습니다.

4. 신경 마취 및 수술 내 언어 매핑의 인체 공학

  1. 깨어 두개 두개미에 대한 마취 기술을 사용48,49,50; 로체스터 대학에서, 각성 두개미는 일반적으로 잠자는 잠자는 접근을 사용하여 수행됩니다.
  2. 그들은 인지 기능을 손상 하 고 출현 정신 착란에 기여할 수 있는 항 경련제와 완화 제 와 같은 전약물을 피하십시오.
  3. 표준 모니터 (EKG, NIBP, 맥박 산소 측정)를 적용하고 정맥 펜타닐 (0.5 mg / kg), 리도카인 (1-1.5 mg / kg) 및 프로포폴 (1-2 mg / kg)으로 전신 마취를 유도하십시오.
  4. 기계적 환기를 위해 심포지압기도를 사용하십시오.
  5. 고정 된 프레임에 고정 된 머리와 환자를 측면 또는 반 측진으로 배치; 비디오에 설명된 바와 같이, 환자 위치는 병변의 위치와 계획된 개두술 창에 따라 달라지며, 또한 환자가 수술 중에 한 번 깨어 나서 수행하도록 요청받을 것이라는 인지 검사 유형을 고려합니다.
  6. 핀 및 절개 부위에 진통을 적용하십시오 (0.5 % 리도카인 30 mL, 0.5 % 센서 카인 평야 30 mL, 중탄산 나트륨 6 mL). 이 기간 동안 테스트 장비(소형 모니터, 비디오 카메라, 지향성 마이크)를 배치합니다.
  7. 환자의 뇌의 수술 전 임상 매핑 결과, 기능적 뇌 매핑 연구 및 수술 중 매핑 계획에 따라 가중치가 달라지는 여러 요인에 의해 개두술 창의 크기를 결정합니다. 비디오에 설명 된 경우, 참석 외과 의사 (박사 Pilcher)는 지배적 인 반구에서 긍정적 인 언어와 운동 부위를매핑 할 수있는 전체 액세스 권한을 갖기 위해 큰 개두량을 선택했습니다.
  8. 각성 단계의 시작 부분에서, 중단 침전 (국소 진통제는 절개 전에 적용).
  9. 환자가 의식을 되찾으면 초월기도를 제거하십시오. 깨어있는 단계 동안 에는 최소한의 용흡입이 없습니다.
  10. 전기 상관 전도(ECoG)를 사용하여 방전 후(피질 자극에 의해 유도된 무임상 간질 방전)를 모니터링하여 DES 수준이 방전 후 임계값 바로 아래에서 설정되도록 합니다. DES 매핑 절차는 방전 후 임계값을 찾고 자극 진폭을 조정하여 시작합니다(.5밀리암페어 단계).
  11. 참석 외과 의사의 재량에 따라 매핑 세션(2 ~15mA)에 걸쳐 자극 진폭을 조정합니다. 환자는 모니터에 자극을 보고 말하고 그들의 팔뚝과 손을 움직일 수 있습니다.

5. 수술 중 직접 전기 자극 매핑 중 연구 등급 데이터 획득 절차

  1. www.openbrainproject.org 사용할 수 있는 'StrongView'라는 맞춤형 하드웨어/소프트웨어 시스템에서 모든 수술 중 인지 테스트를 실행합니다. 하드웨어 공간은 작은 카트에 독립적이며 독립적인 백업 배터리 전원, 스피커, 키보드 및 터치 디스플레이가 장착되어 있습니다. 인지 테스트를 실행한 사람은 자극 프리젠 테이션을 시작하고 중지하고 일시 중지할 수 있으며 케이스 중에 지속적으로 녹음 (오디오 및 비디오)을 할 수 있습니다.
  2. 스플리터를 통해 공급되는 환자의 입에서 훈련된 지향성 마이크가 카트에 오디오 시스템을 사용하십시오. 스플리터에서 나오는 하나의 채널은 앰프를 통과하여 스피커로 직접 전달됩니다. 이를 통해 외과 의사와 연구원은 지각 지연이 전혀 없는 수술실의 배경 소음에 대한 환자의 반응을 쉽게 들을 수 있습니다(즉, '에코' 효과 제거). 스플리터의 두 번째 채널은 타임스탬프가 찍혀 있고 기록되고 저장되는 모바일 카트의 PC로 이동합니다(이러한 파일은 오프라인 분석에 사용됨). StrongView에는 또한 환자에 대한 훈련된 두 번째 지향성 마이크, 외과 의사를 대상으로 훈련된 지향성 마이크, 수술실 구석구석에 있는 '노이즈' 마이크로 구성된 별도의(독립형) 오디오 시스템이 있습니다. 기본 오디오 파일에서 빼기 위해. 그 세 가지 오디오 채널은 MIDI에 공급하고, 별도로 각 채널을 기록 하는 두 번째 컴퓨터에. 이 두 번째 오디오 시스템은 1 차 시스템이 실패할 경우 중복성을 제공하며, 환자의 모든 구두 응답은 오프라인 분석에 사용할 수 있습니다.
  3. OR 테이블 클램프를 사용하여 수술실(OR) 테이블에 시판되는 에테르 스크린 L-브래킷을 부착합니다. 관절 암(예: Manfrotto 244 가변 마찰 매직 암)을 에테르 스크린 L-브래킷에 부착하고, 관절 암은 환자 모니터, 방향 마이크, 환자의 얼굴에 훈련된 비디오 카메라 및 보조 모니터를 지지합니다. 연구팀 원 또는 수술실 간호사가 환자와 상호 작용하는 동안 환자가 보는 것을 쉽게 볼 수 있도록 하십시오.
  4. 팔을 따라 화면, 마이크 및 카메라에 필요한 모든 케이블을 실행하고 벨크로로 고정 된 플라스틱 튜브로 보호하십시오.
    참고: 이 장비는 현장의 멸균되지 않은 쪽에 있는 것처럼 멸균할 필요가없습니다(그림 1). 이러한 자극 프리젠테이션 및 응답 기록 장비를 지원하는 방식은 사례별로 변화하는 환자 포지셔닝에 따른 인지 테스트의 다양한 인체공학적 설계를 고려할 수 있는 최대 유연성을 제공하면서도 신뢰할 수 있는 장비를 부착할 수 있는 안정적인 플랫폼을 제공합니다. 또한, 중요한 것은, 모든 모니터, 마이크 및 카메라가 단일 장치(ether screen L-bracket)를 통해 OR 테이블에 부착되기 때문에, 테이블의 위치가 조정되는 경우 테스트 설정에 영향을 미치지 않는다. (그림 1에 표시된 설정은 바닥 장착 스탠드가 환자 화면, 마이크 및 비디오 카메라를 지원하는 이전 세대 설정에서 나온 것입니다. 바닥 장착 스탠드는 2018년부터 에테르 스크린 L-브래킷으로 교체되었습니다.) 또한, 환자 안전을 위해, 인지 테스트를 위한 전체 설정은 환자에게 완전하고 방해받지 않는 접근을 의무화하는 긴급 상황이 나타나야 하는 경우 20초 이내에 세분화될 수 있습니다(예: 환자의 기도).
  5. StrongView의 핵심은 i) 환자에게 자극(시각, 청각)을 제시하고 환자 반응(구두, 버튼 응답, 비디오)을 기록하는 유연한 소프트웨어 시스템이며, ii) 모든 실험관련 이벤트를 일시적으로 등록하고 측정 (에 자극, ECoG, 직접 전기 자극기 프로브의 뇌와의 접촉, 환자 응답); iii) 직접 전기 자극의 각 적용에 대한 3차원 좌표를 얻기 위해 두개골 네비게이션 시스템과의 통신. StrongView는 자극 지속 시간, 자극 간 간격, 무작위화, 반복 또는 자극 블록 의 수, 환자 비디오 및 오디오 채널의 제어와 같은 실험 변수의 온라인 재 보정을 할 수 있습니다. StrongView는 환자 비디오 카메라, 온라인 ECoG 데이터 및 환자가 현재 보고/청각을 데스크톱 디스플레이로 보고 받는 자극을 스트리밍하며, 이는 외과 의사의 시야에 있는 대형 모니터에 미러링됩니다.
  6. 환자 모니터에 포토다이오드를 부착하고 ECoG 앰프의 열린 채널로 공급합니다. 이것은 오프라인 분석을 위한 각 자극의 프리젠테이션과 ECoG 사이의 시간적 동기화를 제공합니다.
  7. 수술 전 MRI를 기반으로 수술 중 두개골 내비게이션을 위한 수술 팀의 모든 경우(로체스터 대학교, BrainLab Inc., 독일 뮌헨)에서 두개골 내비게이션 하드웨어 및 소프트웨어를 사용하십시오. 이것은 수술대에 부착된 고정 등록 별을 통해 수술장을 보고 환자의 머리를 등록하는 카메라 세트로 구성된 광학 시스템입니다(그림 1참조).
    1. 구체적으로, 환자가 헤드홀더에 설정된 후, 입체하기 전에, 환자의 안면 물리노를 사용하여 환자의 머리를 수술 전 MRI에 등록한다. 이를 통해 수술 전 MRI(기능적 및 구조적)가 수술대에서 환자의 뇌와 직접 정렬될 수 있습니다.
    2. 양극성 자극기(그림 1참조)에 두 번째(훨씬 더 작은) 등록 별을 부착하고 현장에서 자극기의 길이와 위치를 등록하는 데 사용합니다. 이를 통해 연구팀은 수술 전 MRI에 비해 각 자극 지점의 정확한 위치와 절제술의 마진을 획득할 수 있습니다. 위에서 언급했듯이, StrongView는 직접 전기 자극 매핑 좌표의 실시간 스트리밍 (및 타임 스탬프)을 허용하기 위해 두개골 네비게이션 시스템 (로체스터 대학, 브레인 랩, IGT 링크를 통한 연결)과 연결됩니다. StrongView는 현재 다른 두개골 네비게이션 시스템(예: 스트라이커)과 인터페이스하기 위해 개발중입니다.
      참고: 인지 및 fMRI 실험 중 관리 및 데이터 수집을 지원하는 StrongView의 측면과 테스트 라이브러리를 함께 사용할 수 OpenBrainProject.org. 베타 버전은 정식 출시 전에 해당 작성자에게 문의하여 사용할 수 있습니다. 전기 상관 검사 및 두개골 네비게이션 소프트웨어와 통합할 수 있는 하드웨어 시스템을 포함하는 전체 StrongView 제품군은 해당 저자에게 연락하여 임상의와 과학자가 사용할 수 있습니다. 이러한 데이터 수집 도구는 2020년 OpenBrainProject.org 출시될 후 처리 파이프라인 및 개방형 데이터 컨소시엄과 결합될 것입니다.

Representative Results

2, 도 2 4는 뇌의 웅변 영역에 인접한 종양을 가진 3명의 환자에 대한 수술 전 기능 및 구조적 매핑의 대표적인 결과를 제시한다. 그림2, 그림 3그림 4에 표시된 결과는 각 환자에 대해 생성되는 맵 유형에 대한 설명(전체 요약이 아닌)을 나타내기 위한 것입니다. 그림2, 그림 3및 그림 4에 제시된 사례에 대한 자세한 내용은 그림 2(체르노프, 테그히코, 가르시아, 심즈, 벨키르, 폴, 티바루스, 스미스, 힌츠, 필처, 마혼, 프레스51),그림 3에서 확인할 수 있습니다. (체르노프, 심즈, 스미스, 필처와 마혼, 201952),그림 4 (가르시아 등, 201716). 균일 한 프로토콜에 신경교종 환자의 연속모집의 중요한 결과는 네트워크 기능 및 조직에 뇌종양의 효과를 평가하는 가능한 그룹 수준의 분석을 만드는 것입니다. 이러한 유형의 분석의 예로, 그림 5는 좌측 정수리 피질에 있는 종양이 측두엽에 있는 '도구'(작은 다발성 개체)에 대한 신경 반응을 조절한다는 것을 발견한 최근 연구 14의 결과를 제시합니다. 동적 디아스체증(53)이라고하는 더 일반적인 현상 .

Figure 1
그림 1수술 외 및 수술 중 인지 테스트에 사용되는 장비 개요. (A) 로체스터 대학 의료 센터의 신경 외과에서 번역 뇌 매핑 프로그램에 의해 구현 된 높은 관통 인지 신경 심리학 적 테스트를위한 예 설정. 모든 모집 된 환자가 모든 계획된 테스트를 완료 할 수 있는지 확인하는 핵심 요소는 다음과 같습니다 : i) 환자가 앉아서 각 환자의 크기에 완전히 조정 가능한 완전한 테스트를위한 장소, 특히 줄이기 위해 설계된 의자를 포함 피로, ii) MRI에 물리적으로 인접한 인지/행동 검사를 찾는 다. 이러한 요소는 환자가 시설을 방문하고 핵심 행동 데이터가 측정되는 것과 동일한 세션 내에서 기능및 구조적 MRI를 완료할 수 있게 합니다. 참가자는 더 나은 성능으로 더 많은 시험을 완료, 특히 다른 comorbidities와 더 오래 된 참가자 인구에 대 한 불편 한 장기간 앉아 만들 수 있습니다. (B) 수술 중 매핑 중에 사용되는 장비. 왼쪽 이미지는 드레이프되기 전에 환자를 보여줍니다 (오른쪽은 드레이핑 후입니다). 드레이핑 전에 인지 과학 팀은 환자의 오디오 및 비디오 레코더, 환자의 시야 앞에 위치한 모니터 및 환자와 함께 일하는 사람이 쉽게 사용할 수 있도록 두 번째 모니터를 포함한 장비를 설정합니다. 환자가 현재 찾고있는 자극을 참조하십시오 (자세한 내용은 '절차'를 참조하십시오). (C) 수술 전 MRI DICOM 공간에서 수술 중 자극의 기록 위치에 부착 된 등록 별이있는 양극성 자극기. 일반적으로 경막이 철회되고 환자가 전신 마취에서 깨어나고있는 수술 시점에서 양극성 자극기를 필드에 등록하는 데 몇 분이 있습니다. 이 사건에 스크러빙 된 팀 구성원에 의해 수행되어야합니다 (즉, 참석 또는 상주 외과 의사 또는 스크럽 기술 / 간호사 중 하나). 그것은 양극성 자극기에 작은 등록 별을 부착하고 필드에 새로운 악기를 등록하는 두개골 네비게이션 시스템의 지침에 따라 수행된다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

Figure 2
그림 2 . 수술 전 기능MRI 및 확산 텐서 이미징(DTI)은 아쿠에이트 근막에 침투한 좌열성 정수리 신경교종을 가진 환자 AH에서. (A) 수술 전 T1 MRI 및 좌측 아쿠아테 근막 및 신경교종의 3D재구성. 아쿠에이트 근막은 파란색으로 재건된 종양과 함께 5% 임계값에서 주황색으로 표시됩니다. (B) 수술 전 기능MRI. 환자는 외과 적 개입의 지역에 인접할 것으로 예상되는 기능을 지도로 하기 위하여 각각 디자인된 기능적인 MRI의 몇몇 세션을 완료했습니다. 모든 맵은 FDR q & .05 이상에서 임계값으로 표시됩니다. 파란색은 동물에 비해 도구를 명명 할 때 차등 신경 반응을 나타내는 복셀입니다; 동일한 자극을 사용하여 실험실의 이전 연구에 따라, 강력한 네트워크는 전운동, 정수리, 측면 및 복부 측두엽영역 7,8,9,10, 14,15,17,18,19,20,21,22,28. 환자는 또한 점의 두 구름 중 어느 점이 더 많은 점을 가지고 있는지 판단해야하는 수치 작업을 수행하도록 요청받았습니다. 점의 두 구름은 비슷한 수의 점(하드 비교, 비율 = 0.8) 또는 매우 다른 수의 점을 가질 수 있습니다(쉬운 비교, 비율 = 0.25). 녹색에서는 쉬운 자극에 비해 경진비 자극(비율 =.8)을 통해 작업을 수행할 때 차동 신경 반응을 나타내는 복셀(ratio = .25 54,55)이다. 환자는 또한 그의 손과 발을 움직이도록 요청받았습니다(플렉스 / 확장 또는 회전 25). 빨간색은 오른발의 움직임에 비해 오른손의 움직임에 차동 신경 반응을 나타내는 복셀입니다. 마지막으로, 환자는 다양한 카테고리 (예 : '부엌에서 하는 일', '동물', 'F'로 시작하는 단어 등)에서 30 초 안에 생각할 수있는 만큼 많은 항목을 생성하도록 요청받았습니다. 보라색에서 고정 /나머지에 비해 오버트 단어 생산에 대한 차등 신경 활동을 전시 복셀입니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

Figure 3
그림 3 . 전두엽 아슬란트 트랙과 인접한 U자형 섬유의 수술 전 백색 물질 관토그래피. 번역 뇌 매핑 프로그램에 대한 프로그램의 사전 경험 (Chernoff 등, 201756)전두엽 aslant 지역에 인접한 글리오마 환자에서 뇌 매핑이 이 경로의 (심지어 부분) transection을 연관될 수 있음을 입증 즉흥적인 연설의 이질과 함께, 음성 언어의 반복은 그대로 유지 될 수 있습니다. 그 이전 경험은 환자 AI11에서전두엽 아슬란트 관의 수술 전 매핑을 알리는 데 사용되었다. (A) 정면 경사도 (청색 - 파란색)와 당신 모양의 섬유 (빨간색 - 노란색)를 나타내는 코로나 슬라이스. 정면 아슬란트 관은 신경교종에 단지 전방 및 내측을 통과합니다. (B) 여러 관점에서 정면 항암제(파란색) 및 종양(빨간색)의 3D 렌더링. 수술 전 해부학 적 연구 (패널 A 및 B)는 종양 절제술의 끝에서 직접 전기 자극 매핑을 사용하여 종양의 전방 마진을 정의 할 수 있음을 나타냈다. 따라서 우리는 우리의 이전 경험을 기반으로 새로운 언어 작업을 설계, 특히 전두엽 aslant 기관의 자극이 문법 구문의 경계에서 문장 생산을 방해 여부를 테스트합니다. (C) 정면 아슬란트 관의 직접 전기 자극은 문법 구문의 경계에서 문장 생산을 차별화합니다. 비디오에서 스크린 샷 (패널 C, 왼쪽)은 환자를 보여줍니다, 그가 제시된 자극, 종양의 전방 여백에 정면 항문과 접촉 양극성 자극기와 접촉하는 외과 의사의 손, 관상 동맥의 위치 및 현재 자극 위치의 시상 슬라이스(빨간 점)는 정면 항암관제(청색)와 관련이 있다. 환자의 임무는 기준 모양의 위치와 관련하여 대상 모양의 공간 관계를 설명하는 것이었습니다 (표시된 시험의 경우 올바른 반응은 "빨간색 사각형이 빨간색 다이아몬드 아래에 있습니다"). 우리는 정면 aslant 관의 자극이 문장 생산을 방해하고, 새로운 문법 구문의 시작부분에 차별화적으로 있음을 발견했습니다 (패널 C, 오른쪽 그래프; 이 환자의 수술 중 매핑 절차의 비디오, 참조 www.openbrainproject.org). 이 관측은 문장 생산에서 정면 항론관의 역할에 대한 새로운 가설을 자극한다: 위치 요소에 대한 합성 제약 조건 (SCOPE) 가설11. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오. 

Figure 4
그림 4. 수술 전 기능 및 구조적 MRI 및 수술 중 직접 전기 자극 매핑은 오른쪽 후방 측두엽에 신경교종을 가진 전문 음악가의 경우.(A.) 높은 수준의 비주얼 프로세싱, 언어 제작 및 도구 지식의 사전 수술 fMRI 매핑. 종양, 그늘진 노란색, 오른쪽 측두엽에 있었다, 오른쪽 우수한 측두엽을 통해 볼 수 (황은 약간 시각화를 용이하게하기 위해 확장). 종양은 측두피질의 운동 처리 영역에 가깝게 위치했기 때문에 환자가 고정 된 점에 의해 유도 된 신경 활동으로 이동하는 점의 배열에 참석했을 때 신경 활동을 비교하여 MT / V5를 국지화했습니다. 정적 점에 비해 모션에 대한 차동 신경 반응을 나타내는 복셀은 보라색 - 흰색 눈금에 플롯됩니다 (우리는이 기능 적 지역화기 개발에 도움을 두제 타딘에 감사드립니다). 번역 뇌 매핑 프로그램에서 공부한 다른 모든 경우(예:그림 2,그림 3), 일반적인 사진의 이름을 지정하기 위한 차동 신경 반응을 나타내는 복셀은 동일한 이미지의 위상 스크램블 버전을 보는 기준선과 비교됩니다. 이것은 녹색 -흰색 색상 눈금에 플롯됩니다. 그 대조는 양측 측측 후두 복합체, 양측 중간/우수한 측두엽 자이러스 및 모터 피질 (음성 운동 활동과 관련되었던)를 확인했습니다. 또한 에서와 같이그림 2, '도구'의 이름을 지정할 때 차등 신경 반응을 나타내는 복셀은 왼쪽 열등한 정수리 소엽, 양측 우수한 정수리 /등후피질, 왼쪽 후방 중간 / 열등한 측두엽 (청색 - 흰색 색 척도)에서 발견되었습니다. 마지막으로, 그리고 다시그림 2, 환자는 구두 유창 단어 생산 작업을 완료하도록 요청받았다. 휴식 기준선에 비해 단어 생성과 관련된 복셀은 적색 - 흰색 색상 척도에 플롯되고 왼쪽 열등한 전두엽 자이러스 (Broca의 영역), 우수한 측두엽 / 열등한 정수리 피질 및 음성 모터 시스템에서 발견되었다. (B) 환자는 음악 처리를 매핑하기 위해 특별히 수술 전 다중 기능MRI 실험을 완료하였다. 한 실험에서, 그렉 히코크의 실험실에서 이전 작업을 모델로57, 환자는 짧은 피아노 멜로디를 듣고 다시 멜로디를 흥얼했다, 또는 짧은 문장을 듣고 다시 문장을 반복했다. 적색 보라색 색 눈금에 뇌에 플롯 은 언어보다 음악에 대한 차등 신경 활동을 전시 복셀입니다. 음악 대학원의 네 이스트만 학교는 같은 fMRI 실험을 완료; 일치하는 정상 컨트롤에서 동일한 기능 대비로 식별된 영역의 테두리가 녹색 윤곽선으로 플롯됩니다. 또한, 10 명의 다른 신경 외과 환자가 동일한 실험을 완료했으며, 또한 치료의 수술 전 단계에서도 동일한 실험을 완료했습니다. 그 10 명의 환자에 있는 근접 목표는 언어 반응하는 지역 (언어의 대조을 thorugh ) 를 식별하는 것이었지만,음악>언어의 대조는 오른쪽 우수한 시간적 자이러스 (기능의 테두리)의 매우 유사한 영역을 식별합니다. 10 제어 신경 외과 환자에서 영역은 밝은 파란색으로 그려집니다). (C) 환자 AE의 종양과 관련하여 올바른 음향 방사선 및 아크근근을 보여주는 DTI 데이터에 대한 수술 전 확률 적 견인학 (5 % 임계 값, 네이티브 T2 가중 이미지에 중첩). (D) 그의 수술 중, 환자 AE는 그가 짧은 피아노 멜로디를 듣고 그들을 다시 흥얼, 또는 짧은 문장을 다시 반복했다fMRI 동안과 같은 작업을 수행했다. 그것은 오른쪽 후방 우수한 측두체 gyrus에 직접 전기 자극은 멜로디를 통해 수행 할 때 반복 작업에서 성능을 방해 것으로 나타났습니다 (일부 시험), 하지만 성능에 영향을 미치지 않았다 (어떤 시험에) 동일한 반복 작업에 대한 (작동 중 음악 매핑 의 비디오에 대한 www.openbrainproject.org 참조) 문장을 통해 수행.이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

Figure 5
그림 5 . 도메인 특정 당뇨병의 데모: 병변 위치 및 자극 유도 신경 활동의 관계에 대 한 분석 신경 교종 환자의 그룹에 걸쳐 번역 뇌에 대 한 프로그램에서 수술 전 공부. 로체스터 대학 의료 센터에서 번역 뇌 매핑 프로그램을 통해 이동하는 모든 환자에게 기능적 MRI 및 행동 연구의 일반적인 세트를 관리의 중요한 결과는 그룹 수준의 수행 할 수있는 기회입니다 연속적으로 연구 된 환자의 더 큰 세트에 대한 분석. 예를 들어, 그림 5는 측두엽의 '도구'에 대한 신경 반응이 정수리 피질의 입력에 의해 온라인으로 변조된다는 기본 과학 가설의 테스트 결과를 보여줍니다. 그 가설이 정확하다면, 정수리 피질의 병변 (종양)은 측두엽의 신경 반응을 '도구'로 변경해야하며, 측두엽의 '도구'에 대한 신경 활동의 환자 간 차이는 병변의 존재와 상관관계가 있어야합니다 ( 정수리 피질에. (a) 정수리 피질에 대한 병변은 측두엽의 복부 표면에서 내측 후시폼 자이러스에서 신경 반응에서 환자 간 편차로부터 그룹 수준(logistic regression)에서 예측된다. (b) 내측 후시포자이러스의 도구에 대한 신경 반응은 병변/종양이 전방 인트라테리에탈 황액(aIPS)을 수반하는지의 차이로부터 그룹 수준(logistic regression)에서 예측된다. 패널 A와 B에 요약된 사실 인정은 동적 디아스치스(53)의 인스턴스를 나타내며, 이 경우 '도메인 별' 동적 디아스체증은 신경 활성에 대한 병변 위치와의 관계가 처리되는 자극의 유형에 의해 조절되기 때문에 ( 즉, 관계는 도구에 대한 존재, 그리고 장소, 얼굴 또는 동물에 대한)-전체 세부 사항은 Garcea 및 동료14를참조하십시오. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오. 

Discussion

로체스터 대학에서 번역 뇌 매핑 프로그램을 수립한 경험에서 얻은 지식은 두 가지 핵심 요소로 증류할 수 있습니다. 첫째, 인지 과학자, 신경 종양 전문의, 신경 심리학자, 간질 학자, 신경 생리학자, 신경 마취학자, 신경 외과 의사 및 각각의 지원 간에 구조화 된 의사 소통 채널이 설립되었습니다. 기술자 및 관리 지원. 이것은 환자를, 긴급한 고급 종양 환자를 포함하여, 절차 의 앞에 외과 의사에게 분석을 돌릴 충분한 시간을 가진 수술 전 평가를 위해 추천될 수 있습니다. 뇌 매핑 프로그램의 성공에 중요한 두 번째 구성 요소는 학부 생, 대학원 (MS, 박사) 학생, 의대생뿐만 아니라 신경 외과, 신경학 및 신경 방사선 학 거주자를위한 교육 기회를 접는 것입니다. 휄 로우. 이 두 요소의 조합은 모든 임상 공급자에게 뇌 매핑 프로그램의 과학적 목표를 참여시키는 역할을 하며, 기본 과학 목표가 모든 환자의 결과를 최적화하는 임상 목표와 얽혀 있음을 보장합니다.

Disclosures

잠정 특허 (미국 임시 특허 번호 62/917,258)는 "StongView: 깨어있는 뇌 수술 중 인지 테스트를 용이하게하고 서비스에서 실시간 분석을 지원하기 위해 통합 하드웨어 / 소프트웨어 시스템에 대해 11/30/18에 출원되었습니다. 환자 결과를 예측합니다."

Acknowledgments

이 작품은 NIH 그랜트 R21NS076176, R01NS089069, R01EY028535, 그리고 NSF 그랜트 BCS-1349042 BZM에 의해 지원되었다, 및 시각 과학 사전 박사 교육 펠로우십에 대한 로체스터 대학의 대학에 의해 (NIH 교육 그랜트 5T32EY07125-FE4에) . 우리는 로체스터 의과 대학의 시각 과학 센터에 핵심 보조금 P30EY00131에 의해 지원된 StrongView의 개발에 대한 그의 일에 키스 파신스에게 감사드립니다. 로체스터 대학의 번역 뇌 매핑 프로그램은 부분적으로 노먼과 아린 린아웃스의 지원과 윌모트 암 연구소에서 케빈 월터 박사와 브래드포드 마혼 박사에게 보조금을 지원하여 설립되었습니다. 로체스터 대학 의료 센터에서 번역 뇌 매핑 프로그램에 대한 정보는 에서 찾을 수 있습니다: www.tbm.urmc.edu.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
NA NA NA

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Brown, T. J. Association of the extent of resection with survival in glioblastoma: A systematic review and meta-analysis. JAMA Oncology. 2, 1460-1469 (2016).
  2. Bloch, O. Impact of extent of resection for recurrent glioblastoma on overall survival. Journal of Neurosurgery. 117, 1032 (2012).
  3. McGirt, M. J. Association of surgically acquired motor and language deficits on overall survival after resection of glioblastoma multiforme. Neurosurgery. 65, 463-470 (2009).
  4. Rahman, M. The effects of new or worsened postoperative neurological deficits on survival of patients with glioblastoma. Journal of Neurosurgery. 127, 123-131 (2017).
  5. Herbet, G., Moritz-Gasser, S., Lemaitre, A. L., Almairac, F., Duffau, H. Functional compensation of the left inferior longitudinal fasciculus for picture naming. Cognitive Neuropsychology. 1-18 (2018).
  6. Rofes, A. Language processing from the perspective of electrical stimulation mapping. Cognitive Neuropsychology. 1-23 (2018).
  7. Almeida, J., Fintzi, A. R., Mahon, B. Z. Tool manipulation knowledge is retrieved by way of the ventral visual object processing pathway. Journal of Cognitive Neuroscience. 49, 2334-2344 (2013).
  8. Chen, Q., Garcea, F. E., Almeida, J., Mahon, B. Z. Connectivity-based constraints on category-specificity in the ventral object processing pathway. Neuropsychologia. 105, 184-196 (2017).
  9. Chen, Q., Garcea, F. E., Jacobs, R. A., Mahon, B. Z. Abstract Representations of Object-Directed Action in the Left Inferior Parietal Lobule. Cerebral Cortex. 28, 2162-2174 (2018).
  10. Chen, Q., Garcea, F. E., Mahon, B. Z. The Representation of Object-Directed Action and Function Knowledge in the Human Brain. Cerebral Cortex. 26, 1609-1618 (2016).
  11. Chernoff, B., Sims, M., Smith, S., Pilcher, W., Mahon, B. Direct electrical stimulation (DES) of the left Frontal Aslant Tract disrupts sentence planning without affecting articulation. Cognitive Neuropsychology. (In Press).
  12. Erdogan, G., Chen, Q., Garcea, F. E., Mahon, B. Z., Jacobs, R. A. Multisensory Part-based Representations of Objects in Human Lateral Occipital Cortex. Journal of Cognitive Neuroscience. 28, 869-881 (2016).
  13. Fintzi, A. R., Mahon, B. Z. A bimodal tuning curve for spatial frequency across left and right human orbital frontal cortex during object recognition. Cerebral Cortex. 24, 1311-1318 (2014).
  14. Garcea, F. E. Domain-Specific Diaschisis: Lesions to Parietal Action Areas Modulate Neural Responses to Tools in the Ventral Stream. Cerebral Cortex. (2018).
  15. Garcea, F. E., Chen, Q., Vargas, R., Narayan, D. A., Mahon, B. Z. Task- and domain-specific modulation of functional connectivity in the ventral and dorsal object-processing pathways. Brain Structure and Function. 223, 2589-2607 (2018).
  16. Garcea, F. E. Direct Electrical Stimulation in the Human Brain Disrupts Melody Processing. Current Biology. 27, 2684-2691 (2017).
  17. Garcea, F. E., Kristensen, S., Almeida, J., Mahon, B. Z. Resilience to the contralateral visual field bias as a window into object representations. Journal of Cognitive Neuroscience. 81, 14-23 (2016).
  18. Garcea, F. E., Mahon, B. Z. Parcellation of left parietal tool representations by functional connectivity. Neuropsychologia. 60, 131-143 (2014).
  19. Kersey, A. J., Clark, T. S., Lussier, C. A., Mahon, B. Z., Cantlon, J. F. Development of Tool Representations in the Dorsal and Ventral Visual Object Processing Pathways. Cerebral Cortex. 26, 3135-3145 (2016).
  20. Kristensen, S., Garcea, F. E., Mahon, B. Z., Almeida, J. Temporal Frequency Tuning Reveals Interactions between the Dorsal and Ventral Visual Streams. Journal of Cognitive Neuroscience. 28, 1295-1302 (2016).
  21. Lee, D., Mahon, B. Z., Almeida, J. Action at a distance on object-related ventral temporal representations. Journal of Cognitive Neuroscience. 117, 157-167 (2019).
  22. Mahon, B. Z., Kumar, N., Almeida, J. Spatial frequency tuning reveals interactions between the dorsal and ventral visual systems. Journal of Cognitive Neuroscience. 25, 862-871 (2013).
  23. Paul, D. A. White matter changes linked to visual recovery after nerve decompression. Science Translational Medicine. 6, 1-11 (2014).
  24. Schneider, C. L. Survival of retinal ganglion cells after damage to the occipital lobe in humans is activity dependent. Proceedings. Biological sciences / The Royal Society. 286, 20182733 (2019).
  25. Shay, E. A., Chen, Q., Garcea, F. E., Mahon, B. Z. Decoding intransitive actions in primary motor cortex using fMRI: toward a componential theory of 'action primitives' in motor cortex. Journal of Cognitive Neuroscience. 10, 13-19 (2019).
  26. Gotts, S. J. Two distinct forms of functional lateralization in the human brain. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 110, E3435-E3444 (2013).
  27. Saad, Z. S. Correcting brain-wide correlation differences in resting-state FMRI. Brain Connect. 3, 339-352 (2013).
  28. Mahon, B. Z. Action-related properties shape object representations in the ventral stream. Neuron. 55, 507-520 (2007).
  29. Negri, G. A. L. What is the role of motor simulation in action and object recognition? Evidence from apraxia. Cognitive Neuropsychology. 24, 795-816 (2007).
  30. Stasenko, A., Garcea, F. E., Dombovy, M., Mahon, B. Z. When concepts lose their color: a case of selective loss of knowledge of object-color. Journal of Cognitive Neuroscience. 58, 217-238 (2014).
  31. Stasenko, A. A causal test of the motor theory of speech perception: a case of impaired speech production and spared speech perception. Cognitive Neuropsychology. 32, 38-57 (2015).
  32. Garcea, F. E., Dombovy, M., Mahon, B. Z. Preserved tool knowledge in the context of impaired action knowledge: implications for models of semantic memory. Frontiers in Human Neuroscience. 7, 1-18 (2013).
  33. Draper, I. T. The accessment of aphasia and related disorders. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 36, 894-895 (1973).
  34. Catani, M. A novel frontal pathway underlies verbal fluency in primary progressive aphasia. Brain. 136, 2619-2628 (2013).
  35. Mesulam, M. M., Wieneke, C., Thompson, C., Rogalski, E., Weintraub, S. Quantitative classification of primary progressive aphasia at early and mild impairment stages. Brain. 135, 1537-1553 (2012).
  36. Rogalski, E. Progression of language decline and cortical atrophy in subtypes of primary progressive aphasia. Neurology. 76, 1804-1810 (2011).
  37. Snodgrass, J. G., Vanderwart, M. A standardized set of 260 pictures: norms for name agreement, image agreement, familiarity, and visual complexity. Journal of Experimental Psychology: Human Learning and Memory. 6, 174-215 (1980).
  38. Hamberger, M. J., Seidel, W. T. Auditory and visual naming tests: Normative and patient data for accuracy, response time, and tip-of-the-tongue. Journal of the International Neuropsychological Society. 9, 479-489 (2003).
  39. Riddoch, M., Humphreys, J., Glyn, W. Birmingham object recognition battery. Psychology Press. (1993).
  40. Kay, J., Lesser, R., Coltheart, M. Psycholinguistic assessments of language processing in aphasia (PALPA). (1992).
  41. Farnsworth, D. The Farnsworth-Munsell 100-hue and dichotomous tests for color vision. Journal of the Optical Society of America. 33, 568-578 (1943).
  42. Duchaine, B., Nakayama, K. The cambridge face memory test: results for neurologically intact individuals and an investigation of its validity using inverted face stimuli and prosopagnosic participants. Neuropsychologia. 44, 576-585 (2006).
  43. Gorno-Tempini, M. L. Cognition and anatomy in three variants of primary progressive aphasia. Annals of Neurology. 55, 335-346 (2004).
  44. Weiss, L., Saklofske, D., Coalson, D., Raiford, S. WAIS-IV clinical use and interpretation: scientist-practitioner perspectives. Practical Resources for the Mental Health Professional. (2010).
  45. Canizares, S. Reliability and clinical usefulness of the short-forms of the Wechsler memory scale (revised) in patients with epilepsy. Epilepsy Research. 41, 97-106 (2000).
  46. Wechsler, D. The measurement and appraisal of adult intelligence. 4th, Williams & Wilkins. (1958).
  47. Caramazza, A. The logic of neuropsychological research and the problem of patient classification in aphasia. Brain and Language. 21, 9-20 (1984).
  48. Sanai, N., Mirzadeh, Z., Berger, M. S. Functional outcome after language mapping for glioma resection. New England Journal of Medicine. 358, 18-27 (2008).
  49. Ojemann, G. Individual variability in cortical localization of language. Journal of Neurosurgery. 50, 164-169 (1979).
  50. Rofes, A., de Aguiar, V., Miceli, G. A minimal standardization setting for language mapping tests: an Italian example. Neurological Sciences. 36, 1113-1119 (2015).
  51. Chernoff, B. L., Teghipco, A., Garcea, F. E., Sims, M. H., Belkhir, R., Paul, D. A., Tivarus, M. E., Smith, S. O., Hintz, E., Pilcher, W. H., Mahon, B. Z. Reorganized language network connectivity after left arcuate fasciculus resection: A case study. Cortex. (in press).
  52. Chernoff, B. L., Sims, M. H., Smith, S. O., Pilcher, W. H., Mahon, B. Z. Direct electrical stimulation of the left frontal aslant tract disrupts sentence planning without affecting articulation. Cognitive Neuropsychology. 36, (2019).
  53. Price, C. J., Warburton, E. A., Moore, C. J., Frackowiak, R. S., Friston, K. J. Dynamic diaschisis: anatomically remote and context-sensitive human brain lesions. Journal of Cognitive Neuroscience. 13, 419-429 (2001).
  54. Kersey, A. J., Cantlon, J. F. Neural Tuning to Numerosity Relates to Perceptual Tuning in 3-6-Year-Old Children. Journal of Neuroscience. 37, 512-522 (2017).
  55. Kersey, A. J., Cantlon, J. F. Primitive Concepts of Number and the Developing Human Brain. Language Learning and Development. 13, 191-214 (2017).
  56. Chernoff, B. L., Teghipco, A., Garcea, F. E., Sims, M. H., Paul, D. A., Tivarus, M. E., Smith, S. O., Pilcher, W. H., Mahon, B. Z. A Role for the Frontal Aslant Tract in Speech Planning: A Neurosurgical Case Study. Journal of Cognitive Neuroscience. 30, (5), 752-769 (2018).
  57. Hickok, G., Buchsbaum, B., Humphries, C., Muftuler, T. Auditory-motor interaction revealed by fMRI: speech, music, and working memory in area Spt. Journal of Cognitive Neuroscience. 15, 673-682 (2003).

Comments

0 Comments


    Post a Question / Comment / Request

    You must be signed in to post a comment. Please or create an account.

    Usage Statistics