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Articles by Nina Bhardwaj in JoVE
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Activation et évaluation de NLRP3 Inflammasome activité de l'IL-1β Utilisation dans des cellules dendritiques humaines dérivées de monocytes
Melissa V. Fernandez1, Elizabeth A. Miller2, Nina Bhardwaj3
1Department of Pathology, New York University School of Medicine, 2Division of Infectious Diseases, Department of Medicine, Mount Sinai Medical Center, 3Division of Hematology and Oncology, Hess Center for Science and Medicine, Mount Sinai Medical Center
Les cellules dendritiques (DCs) sécrètent de l'IL-1β en réponse à la reconnaissance de la purine TLR8 synthétique, R848, suivie de l'activation de l'inflammasome NLRP3 avec nigéricine, par conséquent, l'IL-1β peut être utilisé pour mesurer l'activité de inflammasome NLRP3. Coloration des cytokines intracellulaires, immuno, et ELISA sont utilisés pour mesurer avec précision NLRP3 inflammasome amorçage et l'activation par l'IL-1β expression.
Other articles by Nina Bhardwaj on PubMed
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Amplification Des Cellules Dendritiques De VIH Type 1 Spécifiques CD8 + Lymphocytes T Dans Exposés, Les Femmes Hétérosexuelles Séronégatives
AIDS Research and Human Retroviruses.
Jul, 2002 |
Pubmed ID: 12167272 Dans l'étude hétérosexuels de Transmission sida (chapeaux), la fréquence de l'activité sexuelle à haut risque et la charge virale dans le partenaire séropositif apparaissaient en corrélation avec la transmission du VIH-1. Cependant, ces paramètres ne pourraient pas expliquer l'état de certains exposés, des personnes (ESN) séronégatives qui sont restés sains malgré des années d'exposition. Pour tester l'hypothèse que les antiviraux des réponses immunitaires sont un corrélat de la nontransmission dans cette cohorte, nous avons développé deux méthodes sensibles pour évaluer les réponses humorales et à médiation cellulaire spécifique du VIH-1. Afin de quantifier les lymphocytes T, les cellules dendritiques matures autologues (CD) ont été utilisés comme présentatrices d'antigène des cellules pour déclencher la production d'IFN-gamma de spécifiques au VIH-1 par ELISPOT. Réponses immunitaires à gp120 du VIH-1 ont été évaluées par la combinaison immunoprécipitation-Western blot (WB-IP). Des études antérieures de cette cohorte, en utilisant l'analyse de dilution limite, n'a pas révélé l'activité des lymphocytes T cytotoxiques spécifiques au VIH-1. Toutefois, lorsque DCs autologues ont été utilisées pour présenter des antigènes du VIH-1, les lymphocytes T provenant de trois des huit femmes ESN (38 %) réagissent en produisant des IFN-gamma. Lymphocytes T provenant de trois des quatre partenaires séropositifs ont répondu aux antigènes du VIH-1, alors que cinq témoins négatifs n'ont pas. L'utilisation de contrôleurs de domaine comme présentatrices d'antigène des cellules une sensibilité accrue de 2 à 30 fois par rapport au standard ELISPOT. Faible taux d'anticorps réagissant gp120 utilisant IP-WB, ont été détectés dans le plasma de 1 de 14 femmes ESN. Ces résultats appuient l'hypothèse que lymphocytes T spécifiques au VIH-1 jouent un rôle dans la surveillance immunitaire dans cette cohorte de nord-américain des couples sérodiscordants. Ce rapport démontre également la capacité des cellules dendritiques de révéler des lymphocytes T qui peuvent être négligés par d'autres méthodes.
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Activation De Cellules De T CD4 + Et CD8 + Spécifiques Du Virus De Grippe : Un Nouveau Rôle Pour Les Cellules Dendritiques Plasmacytoides Dans L'immunité Adaptative
Blood.
May, 2003 |
Pubmed ID: 12511409 Les cellules dendritiques plasmacytoides (PDC) contribuent à antivirales innate immune responses en produisant le type j'ai interférons lors de l'exposition au virus enveloppés. Cependant, leur rôle dans les réponses immunitaires adaptatives, telles que l'initiation des réponses antivirales de lymphocytes T, ne connaît pas. Dans cette étude, nous avons étudié les interactions entre les virus de la grippe et PDC sang avec une attention particulière à la capacité de PDC pour activer des cellules T spécifiques à la grippe. PDC ont été comparés avec DCs CD11c(+), les plus puissants cellules présentatrices d'antigène (APC), pour leur capacité à activer les lymphocytes-T. Nous avons trouvé que comme DCs CD11c(+), PDC mature après une exposition au virus de la grippe, exprimer CCR7 et produire des chimiokines pro-inflammatoires, mais diffère en ce qu'ils produisent type j'ai IFN et sont résistant à l'effet cytopathique de l'infection. Après l'exposition de virus de la grippe, les deux types de DC présentaient une efficacité équivalente pour développer des virus anti-grippe T cytotoxiques (CTL) et T helper 1 (TH1) les cellules T CD4 +. Nos résultats localiser un nouveau rôle de PDC dans l'induction de réponses antivirales de lymphocytes et suggèrent que ces contrôleurs de domaine jouent un rôle de premier plan dans la réponse immunitaire adaptative contre les virus.
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Caractéristiques Mémoire Effecteur Dominante, La Capacité D'expansion Adaptative Dynamique Et Un Biais De Sexe Dans Le Compartiment De Cellules NKT Valpha24 Inné
European Journal of Immunology.
Mar, 2003 |
Pubmed ID: 12616479 Valpha24 des cellules de T (NKT) tueuses naturels sont des cellules immunitaires innées qui reconnaissent l'auto et glycolipides non-soi présenté par molécules CD1d et immunorégulatrices jeu rôles dans l'auto-immunité et la tumeur de l'immunité. Nous avons étudié les cellules NKT Valpha24 circulants dans une grande cohorte de sujets humains. CCR7(-) CD45RO(+) les cellules effectrices mémoire dominent les sous-ensembles des CD4 + et CD4() NKT, alors qu'une minorité affichée un phénotype de la mémoire centrale. Cellules NKT de CD4(-) mémoire centrale, cependant, étaient atypiques qu'ils manquaient largement CD62L expression. Dans l'ensemble, cellules NKT CD4(-) affichent un phénotype fonctionnel avec les caractéristiques de l'effecteur, tandis que le sous-ensemble de CD4 + est apparu immunorégulatrices. Fait intéressant, le nombre de cellules NKT dans le sang varie entre les sujets, et un nombre élevé de ces cellules était beaucoup plus fréquent chez les femmes que chez les hommes. Le sous-ensemble de CD4 + dominé le compartiment de cellules NKT dans les deux sexes, alors que le nombre de cellules NKT circulante supérieure à 0,1 % était associés à un sous-ensemble CD4(-) élargi. Bien que le nombre de cellules NKT est généralement stable au fil du temps, nous décrivons une dynamique quintuple expansion qui a été associée à une inclinaison du ratio NKT CD4(+):CD4(-) qui a persisté après que nombres renvoyés à la ligne de base. Ainsi, les deux sous-ensembles de cellules NKT affichent différentes propriétés et dynamique qui influence sur leur fonction comme immunorégulatrices innée et les cellules effectrices.
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Human Immunodeficiency Virus Type 1 Active Les Cellules Dendritiques Plasmacytoides Et En Même Temps Induit La Maturation D'un Observateur Des Cellules Dendritiques Myéloïdes
Journal of Virology.
May, 2004 |
Pubmed ID: 15113904 Dans cette étude, nous avons analysé les conséquences phénotypiques et physiologiques de l'interaction des cellules dendritiques plasmacytoides (PDC) par virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). PDC est une cible cellulaire du VIH-1 et répondre au virus en produisant l'alpha/bêta interféron (IFN-alpha/bêta) et chimiokines. Le résultat de cette interaction, notamment sur la fonction d'observateur DC myéloïde (CD11c + DCs), reste peu clair. Nous avons évalué les effets du VIH-1 de l'exposition sur ces deux sous-ensembles de DC dans diverses conditions. PDC sang purifié et DCs CD11c + ont été exposées in vitro au VIH-1, après quels marqueurs de maturation, la production de cytokines, capacité migratoire et CD4 T-cell stimulateur capacité ont été analysés. PDC exposés à différentes souches infectieuses ou même chimiquement inactivé, il le VIH-1 fortement augmenté l'expression de marqueurs maturation comme CD83 et fonctionnelle CCR7, analogue à l'exposition à la R-848, un synthétique agoniste des récepteurs de type toll-7 et -8. En outre, activés par le VIH-1 PDC produit cytokines (IFN-alpha et le facteur de nécrose tumorale alpha), migré en réponse à CCL19 et, en co-culture, est arrivée à échéance CD11c + DCs, qui ne sont pas directement activés par le VIH. PDC a également acquis la capacité de stimuler les cellules T CD4 + naïve, quoique moins efficacement que CD11c + DCs. Cette maturation induite par le VIH-1 de deux sous-ensembles DC peut expliquer leur disparition du sang de patients présentant une charge virale élevée et peut avoir des conséquences importantes sur la transmission cellulaire du VIH-1 et les réponses de cellules T spécifiques au VIH-1.
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Absence De Déficience Phénotypique Et Fonctionnelle Des Cellules Dendritiques Des Chimpanzés Chroniquement Infectées Par Le Virus De L'hépatite C
Journal of Virology.
Jun, 2004 |
Pubmed ID: 15163708 Les cellules dendritiques (CD), qui sont de puissants présentatrices d'antigène (APC), les cellules sont utilisés comme adjuvants dans le traitement du cancer et des maladies infectieuses chez les primates humains et non-humains, avec une efficacité clinique documentée. Le virus de l'hépatite C (VHC)-modèle de chimpanzé est le meilleur modèle disponible pour tester les effets immunothérapeutiques des contrôleurs de domaine dans le cadre d'une infection chronique, comme les chimpanzés développent une infection persistante qui ressemble à celle observée chez l'homme. Cependant, plusieurs rapports ont suggéré que DCs provenant de personnes chroniquement infectées ou les primates non humains sont fonctionnellement compromises. En prélude à des études cliniques, nous avons évalué si DCs fonctionnellement matures pourraient être générés dans le plasma de chimpanzé de bonnes pratiques de fabrication à l'aide de CD14(+) précurseurs mononucléaires de chimpanzés chroniquement infectées. DCs générée dans un milieu contenant du plasma de VHC négatif et traitement avec un cocktail défini des cytokines ou un trimère de ligand CD40 mûri entièrement, telle que mesurée par l'induction de l'expression CD83 et la stimulation de l'expression des molécules de costimulation. En outre, l'expression de CCR7 a été induite, suggérant une acquisition de la capacité de migration. DCs matures étaient capables de stimuler les cellules T allogéniques, les cellules T CD4 + mémoire spécifiques de l'antigène et VHC spécifiques CD8 (+)-T-clones de cellules. Dans tous les cas, il y n'avait aucune preuve d'infection par le VHC dans les PVD. Qui plus est, ces contrôleurs de domaine maintient leur phénotype et la fonction APC après cryoconservation. Enfin, aucune différence perceptible ne relevées entre les contrôleurs de domaine dérivés des chimpanzés infectés et infectés par le VHC. En résumé, les cellules précurseurs des chimpanzés infectés par le VHC sont tout à fait capable de différencier dans les contrôleurs de domaine fonctionnels, matures, qui maintenant peuvent être préparés de façon reproductible des enquêtes de leur potentiel immunothérapeutique dans le cadre de l'infection chronique par le VHC.
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Combinant Radiothérapie Et Immunothérapie : Un Partenariat Renouvelé
International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics.
Nov, 2005 |
Pubmed ID: 16199306 Thérapie par radiations ionisantes (RT) est une modalité importante locale pour le traitement du cancer. La justification actuelle pour son utilisation repose largement sur la capacité de RT pour tuer les cellules cancéreuses par un effet cytotoxique direct. Néanmoins, d'abondantes preuves montrant que les effets de la RT s'étendent au-delà de la simple élimination de la fraction plus radiosensible de cellules cancéreuses présentes au sein d'une tumeur au moment de l'exposition aux radiations. Par exemple, un grand nombre de preuves s'accumulent sur la capacité de RT pour modifier le microenvironnement tumoral et générer une inflammation. Cela pourrait avoir des conséquences importantes au sujet de la réponse du patient au traitement, surtout si la cellule tumorale induite par le rayonnement tuer étaient à traduire dans la génération de l'immunité anti-tumorale efficace. Bien qu'il reste encore beaucoup à apprendre sur comment rayonnements peuvent avoir un impact immunogénicité de tumeur, les données provenant d'études précliniques apportent la preuve de principe que différentes stratégies immunothérapeutiques peuvent être combinées avec la RT pour améliorer les effets antitumoraux. À l'inverse, RT pourrait être un outil utile de combiner avec l'immunothérapie. Cet article résumera brièvement que sait-on de l'impact de la RT sur l'immunité des tumeurs, y compris des antigènes associés aux tumeurs, cellules présentatrices d'antigène et mécanismes effecteurs. En outre, les preuves expérimentales supportant les assertions que RT peut être utilisé comme un outil à provoquer l'immunité antitumorale sont discutée, et une nouvelle approche d'immunothérapie du cancer est proposée.
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Endocytose Du VIH-1 Active Les Cellules Dendritiques Plasmacytoides Via Des Interactions De RNA Toll-like Receptor-virales
The Journal of Clinical Investigation.
Nov, 2005 |
Pubmed ID: 16224540 Le VIH-1 active directement DCs plasmacytoides humaine (PDC) de régulariser l'expression de costimulation et les molécules du CMH et marqueurs de la maturation, augmentant l'activité stimulatrice des lymphocytes T et induisant la production de type I interférons et TNF-alpha. Une conséquence de cette activation est la maturation d'un observateur de DCs myéloïdes et une amélioration globale des présentatrices fonction. Cependant, on connaît les mécanismes d'activation de la pDC par VIH-1. Nous démontrons par des études in vitro que la production d'IFN-alpha par pDC en réponse au VIH-1 exige au moins 2 interactions entre la cellule et les virus. Au départ, les interactions enveloppe-CD4 médient endocytose du VIH-1, tel que démontré par l'utilisation d'inhibiteurs de la liaison, fusion, endocytose et endosomale acidification. Par la suite, endosomally livré des acides nucléiques viraux, en particulier les ARN, stimuler la PDC par TLR, comme activation est reproduite avec l'ARN génomique purifié mais pas virale ARN emballage déficient VIH-1 et bloquée avec les différents ligands inhibitrices du TLR. Enfin, à l'aide de complémentation génétique, nous montrons que TLR7 est la principale cible probable. Viral RNA plutôt que l'ADN en début retrotranscripts semble être le facteur actif dans le VIH-1, ce qui induit la sécrétion de l'IFN-alpha par PDC. Étant donné que le recul PDC dans l'infection chronique par le VIH-1 est associé à une charge virale élevée et les infections opportunistes, exploiter cette activité adjuvant naturel d'ARN du VIH-1 peut être utile dans le développement de vaccins pour la prévention du sida.
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Le Récepteur Des Cellules Apoptotic CR3, Mais Pas Alphavbeta5, Est Un Régulateur De Fonction Immunostimulantes De Cellules Dendritiques Humaines
Blood.
Aug, 2006 |
Pubmed ID: 16614246 Les cellules dendritiques (CD) qui capturent les cellules apoptotiques (ACs) à l'état stationnaire médient tolérance périphérique d'auto-antigènes. ACs sont reconnus par un ensemble de récepteurs sur les contrôleurs de domaine, la redondance qui n'est pas complètement définie. Nous avons fait usage d'un AC système pour traiter les rôles individuels des récepteurs alphavbeta5 et complément (CRs) de substitution dans la phagocytose et l'induction d'une immunité. Cr3 et CR4, tandis que beaucoup moins efficace qu'alphavbeta5 en internalisant les ACs, initié signale que rendu DCs tolérogène. Les cellules T ayant répondu au questionnaire montrent prolifération avec facultés affaiblies et IFNgamma production et par la suite meurent par apoptose. Bien que tolérogène DCs ne sont pas induits par l'intermédiaire d'alphavbeta5, coligation de CR3 et alphavbeta5 conserve le profil de la DC tolérogène. Ce rôle immunomodulateurs, cependant, est contrecarré par un stimulus inflammatoire important telle qu'une infection bactérienne. Dans l'ensemble, nos résultats suggèrent que dans des conditions stationnaires, signalisation par l'intermédiaire de CRs prédomine pour restituer DCs tolérogène.
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Vaccination Par NY-ESO-1 Protéine Et CpG Dans Montanide Induit Des Réponses Anticorps/Th1 Intégrée Et Les Cellules T CD8 Via Croix-amorçage
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.
May, 2007 |
Pubmed ID: 17517626 L'utilisation de protéines d'antigène recombinant tumeur est une approche réaliste pour le développement de vaccins contre le cancer générique, mais le potentiel de ce type de vaccins de provoquer des réactions de cellules T CD8 spécifiques, par l'intermédiaire de la Croix in vivo-amorçage, est restée incertain. Dans cet article, nous rapportons que répéter la vaccination des patients atteints de cancer avec recombinant NY-ESO-1 protéine Montanide ISA-51 et CpG ODN 7909, un puissant stimulateur des cellules B et T helper de type 1 (Th1)-immunité de type, a donné lieu à l'induction précoce des cellules CD4 + Th intégrés spécifiques et des réponses d'anticorps chez les patients vaccinés plus, suivie de l'élaboration des réponses des cellules T CD8 ultérieures dans une fraction d'entre eux. La corrélation entre les anticorps et les lymphocytes T, ainsi que la capacité des anticorps induite par le vaccin pour promouvoir la présentation croisée in vitro de NY-ESO-1 par des cellules dendritiques aux cellules de T de CD8 induite par le vaccin, a indiqué que le déclenchement des réponses des cellules T CD8 spécifiques NY-ESO-1 par la Croix-amorçage in vivo a été associé à l'induction des niveaux adéquats d'anticorps spécifiques. Ensemble, nos résultats fournissent des preuves claires de la Croix-désamorçages in vivo les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques par un vaccin d'antigène recombinant tumeur, soulignent l'importance de l'induction d'anticorps spécifiques pour l'amorçage de la Croix se produisent, et soutenir l'utilisation de ce type de formulation pour le développement de vaccins efficaces contre le cancer.
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Voies Utilisées Par Les Cellules Dendritiques Pour La Liaison, De Captation, De Traitement Et De Présentation Des Antigènes Dérivés Du VIH-1
European Journal of Immunology.
Jul, 2007 |
Pubmed ID: 17534864 Le résultat après infection par le VIH dépend de la nature et de la durabilité de la réponse des lymphocytes T spécifiques au VIH induite au départ. L'activation des lymphocytes T protection dépend des cellules dendritiques (DC), des cellules présentatrices d'antigène qui ont la capacité de processus et des antigènes viraux présents. DC pulsé avec VIH aldrithiol-2-inactivé et livré in vivo ont été signalés à induire des réponses immunitaires et de favoriser le contrôle virologique chez les sujets VIH-1-infection chronique. Pour mieux comprendre ce phénomène, nous avons caractérisé les étapes à suivre pour la présentation des antigènes dérivés du aldrithiol-2-traités contre infectieux du VIH-1 par DC. Présentation des antigènes, sur les deux MHC classe I et II, était indépendante de l'intégrine DC spécifiques ICAM-3-saisissant, DEC-205 et macrophages récepteur mannose, lectines de type C, exprimées par le contrôleur de domaine. Inhibiteur études ont montré que présentation sur CMH de classe j'étais dépendant sur la fusion virale de manière CD4/corécepteur-dépendante, tant à la surface cellulaire et dans les endosomes et l'accès à la voie de traitement classique endosomale. CMH de classe II présentation d'antigènes associés au VIH dépendait de l'actif d'endocytose, probablement médiée par les récepteurs et ultérieures degradation des virions dans les endosomes acidifiés dans la ms. Notre étude apporte de nouveaux faits concernant la liaison, captation et traitement des virions inactivées chimiquement menant à la présentation des antigènes efficace et devrait aider à la conception des vaccins plus efficaces.
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Expression De L'antigène De Cancer Des Testicules/NY-ESO-1 Dans Les Primaire Et Métastatique Mélanome Malin (MM)--corrélation Avec Les Facteurs Pronostiques
Cancer Immunity.
2007 |
Pubmed ID: 17625806 Cancer/testicule (CT) antigènes sont des cibles potentielles pour l'immunothérapie des cancers, NY-ESO-1 étant parmi les plus immunogènes. Dans plusieurs essais cliniques chez les patients de mélanome malin (MM), NY-ESO-1 protéines/peptides ont montré des preuves évidentes d'induire une immunité spécifique. Cependant, on connaît NY-ESO-1 expression en MM primaire et métastatique et sa relation avec la progression de la maladie. Nous avons analysé le NY-ESO-1 expression immunohistochimique dans une série de primaires et métastatiques MMs et sa relation avec les paramètres pronostiques et de survie. Nous avons étudié des spécimens de MM 61 primaires et 63 métastatiques (de 61 et 56 patients, respectivement). La prévalence de NY-ESO-1 expression était significativement plus élevée chez métastatique versus tumeurs primaires [18/56 (32 %) par rapport aux 8/61 (13 %), P = 0,015]. Il y avait une association significative entre l'étape initiale à la présentation et l'expression de NY-ESO-1 [stade I (3,45 %), stade II (9,52 %) et de stade III (45,45 %), P = 0,0014]. MMs primaires exprimant le NY-ESO-1 ont été sensiblement plus épais que NY-ESO-1 cas négatifs (épaisseur médiane 4,7 mm contre 1,53 mm respectivement, P = 0,03). Aucune différence significative n'a été vu dans la survie globale. En conclusion, NY-ESO-1 est plus souvent exprimée en métastatique que dans le primaire MM et son expression est associée à des lésions primaires plus épaisses et une fréquence plus élevée de la maladie métastatique, signe d'un plus mauvais pronostic. Notre étude suggère que les patients avec MM métastatique qui expriment le NY-ESO-1 peuvent bénéficier d'immunothérapie à base de NY-ESO-1.
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Absence De Cellules De T Spécifiques Melan-A(26-35) Fonctionnellement Actives Dans Le Sang Du HLA-A2 + Patients De Vitiligo
The Journal of Investigative Dermatology.
Aug, 2008 |
Pubmed ID: 18337837 Vitiligo, une maladie de peau caractérisée par la destruction spontanée des mélanocytes, est censé être d'origine auto-immune. Nous avons étudié la présence et la fonctionnalité des cellules T CD8 spécifiques pour les antigènes associés aux mélanocytes Melan-A, gp100, la tyrosinase et TRP-2 dans le sang des patients de vitiligo HLA-A2(+). Nous avons énumérés les cellules T CD8 spécifiques de l'antigène par la coloration IUB complexe majeur d'histocompatibilité directement ex vivo, ainsi qu'après 9 jours de stimulation in vitro et évalué la sécrétion d'interféron-gamma par dosage de l'enzyme-linked immunospot (Elispot). La tyrosinase, gp100 ou cellules T CD8 spécifiques TRP-2 pas peuvent être identifiés dans le sang périphérique des personnes atteintes de vitiligo. Bien que les cellules T spécifiques Melan-A étaient détectables à des niveaux comparables aux cellules T spécifiques grippe-MP par coloration Iub, ces lymphocytes n'exprimaient pas l'antigène lymphocytaire cutanée de peau-homing receptor, étaient phénotypiquement naïf (CD45RA(+)) et on ne répond pas dans le test Elispot IFN-gamma, ce qui suggère qu'ils sont peu susceptibles d'être impliqué dans l'étiopathogénie de vitiligo.
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L'état Anergiques Dans La Sarcoïdose Est Associé à La Fonction Des Cellules Dendritiques Diminuée
Journal of Immunology (Baltimore, Md. : 1950).
Jul, 2008 |
Pubmed ID: 18566441 La sarcoïdose est une maladie inflammatoire chronique de cause inconnue, caractérisée par la formation de granulome semblable à la tuberculose, mais sans évidence d'une infection microbienne. Parce que la sarcoïdose est lié à l'anergie clinique et autres éléments de preuve de la moindre immunité cellulaire, nous avons supposé qu'une diminution de la peau hypersensibilité retardée des réponses (SRD) pour rappeler l'Ags dans les personnes concernées seraient associés à la diminution de la fonction de leurs globules dendritiques (DCs). Notre étude impliqué ex vivo isolement, phénotypage et test fonctionnel des DCs myéloïdes (CAM), plasmacytoides DCs et lymphocytes T du sang des volontaires sains et des sujets atteints de maladie pulmonaire active, non traitée sarcoïdose. Nous avons trouvé la fonction du mDC dans la MLR allogénique correspondait directement à l'ampleur des réactions SRD peau de rappeler l'Ags dans les sujets de la sarcoïdose et les volontaires normaux. Cependant, tous deux de ces résultats ont été significativement réduites dans le groupe de la sarcoïdose. Fonction mDC diminution s'est produite malgré les marqueurs de costimulation et maturation régulée. Pertinence clinique est suggérée par la relation inverse entre les deux réponses allogéniques mDC et les SRD réactions cutanées avec la sévérité de la maladie clinique telle que mesurée par les radiogrammes poitrine. Parce que la forme de granulomes lorsque l'immunité cellulaire ne parvient pas à effacer les stimulations antigéniques, atténué fonction mDC dans la sarcoïdose peut-être contribuer à la susceptibilité et la persistance de l'inflammation chronique caractéristique de cette maladie.
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Vaccination Des Patients De Mélanome Malin Avec Protéine Complète De NY-ESO-1 à L'aide De TLR7 Agoniste Imiquimod Comme Adjuvant Du Vaccin
Journal of Immunology (Baltimore, Md. : 1950).
Jul, 2008 |
Pubmed ID: 18566444 Immunité à médiation cellulaire de t aux microbes et au cancer peut être améliorée par l'activation des cellules dendritiques (CD) par l'intermédiaire de TLR. Dans cette étude, nous avons évalué l'innocuité et la faisabilité de l'imiquimod topique, un agoniste TLR7, dans une série de vaccins contre le cancer du testicule/Ag NY-ESO-1 chez les patients atteints de mélanome malin. Protéine de NY-ESO-1 recombinante, pleine longueur a été administré par voie intradermique en sites d'imiquimod préconditionné suivies d'autres applications topiques de l'imiquimod. Le régime a été très bien toléré seulement bénins et transitoires des réactions locales et des symptômes constitutionnels. Accessoirement, nous avons examiné la réponse immunitaire systémique induite par la combinaison de l'imiquimod/NY-ESO-1 et le spectacle qu'il a suscité des réponses cellulaires et humorales chez une proportion importante de patients. Biopsies cutanées ont été évalués pour l'imiquimod in situ des effets immunomodulateurs. Par rapport à la peau non traitée, imiquimod topique induit par des infiltrats de cellules mononucléées cutanée chez tous les patients se composés principalement de cellules T, des monocytes, des macrophages, DCs myéloïdes, cellules NK, et, dans une moindre mesure, plasmacytoides activation DCs. DC était évidente. Cette étude montre la faisabilité et l'excellent profil d'innocuité d'un agoniste TLR7 appliqué par voie topique, utilisé comme un adjuvant du vaccin chez les cancéreux. Effets des adjuvants de l'imiquimod nécessitent une évaluation plus loin et probablement besoin d'optimisation des paramètres tels que la formulation, dose et timing par rapport à l'exposition Ag pour immunogénicité maximale.
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Activé Par Le VIH Humain Plasmacytoides DCs Induire Tregs Grâce à Un Mécanisme D'indoleamine 2,3 Dioxygenase-dépendante
The Journal of Clinical Investigation.
Oct, 2008 |
Pubmed ID: 18776940 Plasmacytoides DCs (PDC) ont été impliqués comme cellules cruciales en antiviraux des réponses immunitaires. Sur la reconnaissance du VIH, ils deviennent activés, qui sécrètent de grandes quantités d'IFN-alpha et de cytokines inflammatoires, potentialisant ainsi des réponses immunitaires innées et l'antivirales. Ici, nous avons montré que PDC humain stimulée par le VIH peut également induire la différenciation des cellules T CD4 + naïve en Tregs avec fonction suppressive. Cette différenciation était indépendant de la production d'IFN-alpha pDC et dépend principalement de l'expression de pDC d'indoleamine 2,3-dioxygénase, qui a été induite par la voie TLR/MyD88, après fixation du VIH à CD4 et déclenchement de TLR7 par VIH ARN génomique. Fonctionnellement, les Tregs induites par le PDC ont été montrés pour inhiber la maturation d'un observateur DCs classiques. Par conséquent, cette étude révèle ce que nous croyons pour être un nouveau mécanisme par lequel pDC peut réglementer et, éventuellement, des réponses immunitaires limite anti-VIH.
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Type 2 Biais De T Cellules Développées Dans Le Sang Des Patients De Mélanome Commuté Pour Taper 1 Par Des Cellules Dendritiques Transfectées ARNm IL - 12 P 70
Cancer Research.
Nov, 2008 |
Pubmed ID: 19010919 Les patients de mélanome peuvent présenter un profil de cytokine asymétrique-2 T (H) dans le sang et tumeur-infiltration de lymphocytes. Thérapies qui induisent salutaire T (H) type 1 tumeur spécifique des réponses immunitaires, donc, sont fortement souhaitables. Les cellules dendritiques (DC) sont largement utilisés comme adjuvants immunitaires pour cancer du sein. Avant leur administration, DC sont généralement induites à maturité avec un cocktail de cytokines recombinantes [interleukine (IL)-1beta, facteur de nécrose tumorale alpha et IL-6] et la prostaglandine e (prostanoïde, qui est ajouté pour préserver la capacité des DC pour migrer vers les ganglions lymphatiques de drainage. Cependant, PGE(2) supprime la production d'IL - 12 p 70, une cytokine essentielle pour la différenciation des réponses T (H) 1. Dans cette étude, DC humaine ont été transfectées avec l'ARNm de l'IL - 12 p 70 et testés pour leur capacité à modifier la partialité de type T (H) 2 qui se manifeste par des globules T des patients atteints de mélanome. DC transfectée sécrétée des niveaux élevés de bioactive IL - 12 p 70, comme en témoigne leur capacité à améliorer l'activité des cellules tueuses naturelles, biaiser les réponses dans les réactions allogéniques lymphocytaire mixte par réduction d'IL-4 et IL-5 et les cellules T CD8 privilégiées à l'antigène associé à mélanome Melan A/MART-1 T (H) 1. En outre, les lignées de cellules T amorcées in vitro du sang des patients de mélanome a montré type fort 2 l'inclinaison qui a été considérablement renversée par transfection de IL - 12 p 70 CC autologue. Ainsi, la transfection des cliniques préparations DC IL - 12 p 70 susceptible d'améliorer les réponses antitumorale de type 1 et peut contribuer ainsi à la thérapie immunitaire efficace.
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Vaccination Avec Une Protéine Recombinante Codant La Tumeur Spécifique Antigène NY-ESO-1 Provoque Tout Un Répertoire De A2/157-165-specific CTL Structurellement Distinct Et De Réactivité De La Tumeur Réduite à Celle Provoquée Par Les Réponses Immunitaires Spontanées Aux Tumeurs Exprimant Le NY-ESO-1
Journal of Immunotherapy (Hagerstown, Md. : 1997).
Feb-Mar, 2009 |
Pubmed ID: 19238015 Dans un récent essai de vaccination évaluer l'immunogénicité d'une protéine recombinante de NY-ESO-1 (ESO) administrée avec Montanide et CpG, nous avons obtenu la preuve que ce vaccin induit spécifiques lymphocytes T cytotoxiques (CTL) dans la moitié des patients. Plupart des CTL induite par le vaccin étaient dirigés contre les épitopes situés dans la partie centrale de la protéine, entre acides aminés 81 et 110. Cette région immunodominante, cependant, se distingue par une autre région ESO CTL, 157-165, qui est une cible fréquente des réponses CTL spontanées A2 + patients porteurs de tumeurs de l'ESO. Dans cette étude, nous avons étudié les réponses CTL au BES 157-165 A2 + patients vaccinés avec la protéine recombinante. Nos données indiquent que, après la vaccination avec la protéine, réponses CTL au BES 157-165 sont induites chez certains, mais pas tous, A2 +. ESO 157-165-specific CTL induits par la vaccination avec la protéine de l'ESO étaient fonctionnellement hétérogènes en termes de reconnaissance de la tumeur et souvent affichent une diminution tumorale réactivité contre ESO-157-165-specific CTL isolées de patients avec spontanée des réponses immunitaires à l'ESO. Remarquablement, CTL induite par la protéine utilisé les récepteurs T-similaires à celles précédemment isolées de patients vaccinés avec des peptides synthétiques de ESO (Vbeta4.1) et distincts de ceux utilisés par CTL hautement réactifs tumeur isolement de patients avec des réponses immunitaires spontanées (Vbeta1.1, Vbeta8.1 et Vbeta13.1). Ensemble, ces résultats démontrent que la vaccination avec la protéine de l'ESO suscite un répertoire de ESO 157-165-specific CTL portant des récepteurs des lymphocytes T qui sont structurellement différente de celles des CTLs dans spontanée des réponses immunitaires à l'antigène et qui sont hétérogènes en termes de réactivité de la tumeur, étant souvent mal tumeur réactive.
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La Kinase 1 De Cellules Souches Hématopoïétiques Est Un Régulateur Négatif De L'activation Des Cellules Dendritiques
Journal of Immunology (Baltimore, Md. : 1950).
May, 2009 |
Pubmed ID: 19414772 La kinase 1 (HPK1) de cellules souches hématopoïétiques est hématopoïétique cellulaire restreint membre des kinases Ste20 qui agit comme un régulateur négatif des fonctions des lymphocytes T par l'AP-1 et NFAT por les voies. À l'aide de HPK1-deficient (HPK1(-/-)) souris, nous présentons dans cette étude, un nouveau rôle pour HPK1 dans les cellules dendritiques (CD). Plus précisément, nous avons observé que DCs ayant subi une maturation de moelle osseuse HPK1(-/-) (BMDCs) sont supérieurs à leur homologue sauvage (WT) stimulante la prolifération des lymphocytes T in vivo et in vitro. Plusieurs caractéristiques de HPK1(-/-) BMDCs peuvent expliquer cette augmentation de l'activité : mûri HPK1(-/-) BMDCs exprimer des niveaux plus élevés des molécules de costimulation CD80, CD86 et I-A(b) ainsi que de produire plusieurs cytokines pro-inflammatoires IL-12, IL-1beta, TNF-alpha et IL-6 que leur portée WT. Le rôle de HPK1 comme une molécule de pro-apoptotique a été évalué après l'activation avec le LPS, et les résultats ont indiqué que HPK1(-/-) BMDCs sont significativement résistants à l'apoptose induite par LPS. Nos résultats nous a conduit à étudier le rôle de HPK1(-/-) BMDCs dans l'immunothérapie des tumeurs. À l'aide d'un modèle murin de l.c. de carcinome pulmonaire de Lewis, nous avons trouvé que HPK1(-/-) BMDCs éliminer l.c. établis carcinome pulmonaire de Lewis plus efficacement que leurs homologues WT. Nos données révèlent un nouveau rôle pour HPK1 comme un régulateur négatif de fonctions DC, identifier son potentiel comme cible moléculaire pour base DC immunothérapie contre le cancer.
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Cellules Dendritiques En Tant Que Cibles Pour Le Traitement Dans La Polyarthrite Rhumatoïde
Nature Reviews. Rheumatology.
Oct, 2009 |
Pubmed ID: 19798032 Les cellules dendritiques (CD) sont essentielles à induire une immunité et dans la médiation de tolérance immunitaire en tant que professionnels cellules présentatrices d'antigène. En l'absence de contrôleurs de domaine, une auto-immunité fatale se développe dans des modèles animaux. Bien que le rôle des contrôleurs de domaine a été largement étudié dans la pathogénie de la polyarthrite rhumatoïde (PR), on ignore si la DCs initier auto-immunité dans cette maladie. Néanmoins, preuve pointe vers un rôle significatif pour les contrôleurs de domaine dans la progression et l'entretien de la maladie. Produits de cytokine cible des thérapies biologiques actuels d'antigène-présentation des cellules, telles que le facteur de nécrose tumorale, interleukine-1 et l'interleukine-6. Nouvelles thérapies pour exploit RA la capacité tolérogène des DCs. « Tolérogène » DCs peut être générée à partir des précurseurs myéloïdes ex vivo, chargé avec l'antigène et manipulée de manière à supprimer les réponses auto-immunes in vivo, par l'induction de l'apoptose induite par l'activation, anergie et/ou des lymphocytes T régulateurs. Les cellules qui sont amorcées par les contrôleurs de domaine, telles que les cellules B, type 1 et type 17 cellules T auxiliaires, et qui ont été impliqués dans certains modèles d'auto-immunité, sont également considérées comme des cibles supplémentaires pour la thérapie immunitaire. Études pour valider ces approches afin d'améliorer l'auto-immunité sera nécessaires avant leur application dans la clinique.
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Profil Immunitaire Et L'index Mitotique De Lésions Mélanome Métastatique Améliorent Clinique Mise En Scène Pour Prédire La Survie Des Patients
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.
Dec, 2009 |
Pubmed ID: 19915147 Bien que le taux de rémission de mélanome métastatique sont généralement très pauvres, certains patients peuvent survivre pendant des périodes prolongées après métastase. Nous avons utilisé le profil d'expression génique, l'index mitotique (MI) et la quantification de tumeur infiltrant les leucocytes (TILs) et des cellules CD3 + dans les lésions métastatiques à chercher une base moléculaire pour cette observation et à développer les meilleures méthodes pour prédire la survie des patients. Nous avons identifié un groupe de 266 gènes liés à la survie postrecurrence. Gènes associés positivement de survie étaient surtout réponse immunitaire associé (p. ex., ICOS, CD3d, ZAP70, TRAT1, bâche, GZMK, LCK, CD2, CXCL13, CCL19, CCR7, VCAM1) tout en gènes négative associées à la survie étaient associée la prolifération des cellules (par exemple, PDE4D, CDK2, GREF1, NUSAP1, SPC24). En outre, un des 4 paramètres (signature d'expression de gène pré-validés, TILs, CD3 et en particulier MI) a amélioré la capacité de la tumeur, nœud, métastase (TNM) mise en scène pour prédire la survie postrecurrence ; MI a été le plus important contributeur (HR = 2.13, P = 0,0008). Une réponse immunitaire gene expression signature et la présence de TILs et CD3 + cellules signifier surveillance immunitaire comme un mécanisme pour une survie prolongée chez ces patients et indiquent améliorée sous-catégorisation patiente au-delà actuelle stadification TNM.
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Développer Un Référentiel Multidisciplinaire Prospective échantillons Biologiques Mélanome Faire Avancer La Recherche Translationnelle
American Journal of Translational Research.
2009 |
Pubmed ID: 19966936 Plusieurs défis face au développement et l'exploitation d'une banque d'échantillons biologiques liés à l'information clinique, une composante essentielle de tout programme de recherche translationnelle efficace. Mélanome ajoute à la complexité et la difficulté particulière à une telle entreprise en tenant compte des caractéristiques uniques de cette malignité. Nous décrivons ici un examen de la banque d'échantillons biologiques et de notre expérience dans l'établissement d'un multi-disciplinaire, de la prospective, intégrée clinico-échantillons biologiques de base de données dans le mélanome. Le Groupe interdisciplinaire de mélanome Cooperative (IMCG), une étude prospective clinico et base de données d'échantillons biologiques, a été créé à l'Université de New York (NYU) Langone Medical Center. Avec le consentement informé des patients, des échantillons biologiques à l'intérieur et l'extérieur de NYU, clinicopathologiques des données, et le suivi des informations sont recueillies à l'aide des protocoles développés. Les informations relatives à des échantillons biologiques est enregistrée dans 35 domaines, et de l'information clinico est enregistrée dans 371 champs dans les 5 modules dans un système de réseau virtuel. Les enquêteurs effectuent des recherches en utilisant les ressources d'échantillons biologiques IMCG sont aveugles à l'information clinico, et les données moléculaires générées à l'aide des échantillons biologiques sont liés de façon indépendante avec les données anatomo-cliniques par les enquêteurs en biostatistique. Cette entreprise recherche translationnelle agit comme une ressource précieuse pour traduire efficacement les découvertes de laboratoire à la clinique.
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Preuve Du Dérèglement Des Cellules Dendritiques Dans Primary HIV Infection
Blood.
Nov, 2010 |
Pubmed ID: 20693428 Myéloïde et plasmacytoides les cellules dendritiques (CD) sont des médiateurs importants de l'innée et l'immunité contre les agents pathogènes comme le VIH. Au cours de l'infection par le VIH, sang DC nombres tombent sensiblement. Dans la présente étude, nous avons cherché à déterminer comment au début de l'infection par le VIH, que la réduction se produit et si les autres sous-ensembles de DC maintiennent la capacité fonctionnelle. Nous trouvons que les plasmacytoides DC niveau tant de la DC myéloïde diminue très tôt au cours de l'infection à VIH aiguë. Malgré la réduction du nombre initiale, ces contrôleurs de domaine qui restent en circulation conservent leur fonction et sont capables de susciter des réponses de lymphocytes allogéniques et de la régulation des marqueurs de maturation plus produire des cytokines/chimiokines en réponse à une stimulation par agonistes TLR7/8. Notamment, DCs de sujets infectés par le VIH a produit des niveaux significativement plus élevées de cytokines/chimiokines en réponse à une stimulation par agonistes TLR7/8 que DCs de contrôles sains. Un examen plus poussé des profils d'expression génique a indiqué activation in vivo, directement ou indirectement, des contrôleurs de domaine au cours de l'infection par le VIH. Globalement, nos données démontrent que, malgré la réduction en nombre de DC en circulation, ceux qui restent dans le sang afficher hyperfunctionality et implique un rôle possible pour les contrôleurs de domaine dans la promotion de l'activation immunitaire chronique.
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LXR Favorise L'évacuation Maximale Des Cellules Macrophages Dérivés De Monocytes De Plaques Aortiques Souris Durant La Régression De L'athérosclérose
The Journal of Clinical Investigation.
Dec, 2010 |
Pubmed ID: 21041949 Nous avons déjà montré que la régression de l'athérosclérose souris implique des macrophages dérivés de monocytes (CD68 +) cellule émigration de plaques et repose sur le récepteur de chimiokine CCR7. Parallèlement à la régression, l'ARNm du gène codant pour LXRalpha est augmentés dans les cellules CD68 + plaque, évocateurs d'une relation fonctionnelle entre LXR et CCR7. Pour étendre ces résultats, athérosclérose Apoe-/-souris suffisantes ou déficientes en CCR7 ont été traitées avec un agoniste LXR, résultant en une diminution de CCR7 dépendant en cellules CD68 + plaque. Pour tester l'inscription de LXR pour régression CCR7 dépendant, nous transplantés arcs aortiques partir athéroscléreuses Apoe-/-souris ou souris Apoe-/ avec carence en BM LXRalpha ou LXRbeta, en destinataires WT. Plaques de LXRalpha et de LXRbeta-deficient Apoe-/-souris exposées régression avec facultés affaiblies. De plus, les cellules CD68 + affichent l'émigration réduite et CCR7 expression. En utilisant une ligne DC immature, nous avons trouvé que le traitement agoniste LXR augmenté Ccr7 ARNm. Cette augmentation a été affaiblie lorsque les niveaux de LXRalpha et LXRbeta ont été réduites de siARN. En outre, traitement agoniste LXR de primaires DCs immatures humains a fonctionnellement importante upregulation de CCR7. Nous concluons que les LXR est requis pour des effets maximaux sur plaque CD68 + expression de cellules CCR7 et évacuation des cellules macrophages dérivés de monocytes durant la régression de l'athérosclérose chez les souris.
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Motifs D'oligonucléotide Qui Disparaissent Au Cours De L'évolution Du Virus De La Grippe Chez L'homme Augmentent La Sécrétion Par Les Cellules Dendritiques Plasmacytoides Interféron Alpha
Journal of Virology.
Apr, 2011 |
Pubmed ID: 21307198 CpG motifs dans un contexte de A/U ont été éliminées préférentiellement de classiques génomes de virus de la grippe H1N1 au cours de l'évolution du virus chez les humains. L'hypothèse de l'ouvrage actuel est que les CpG motifs dans un contexte d'uracile représentent les modèles de la séquence avec la capacité d'induire une réponse immunitaire, et éviter ce signal immunostimulantes est la raison de la baisse observée préférentielle. Pour analyser l'immunogénicité de ces domaines, nous avons utilisé les cellules dendritiques plasmacytoides (PDC). PDC exprimant des récepteurs de reconnaissance de modèle, y compris les Toll-like receptor 7 (TLR7), qui reconnaît les riches en guanosine et uridine virale ARN simple brin (ssRNA), y compris l'influenza virus ARN simple brin. La signalisation par le biais de TLR7 résulte en l'induction de cytokines inflammatoires et l'interféron de type I (IFN-I), un élément essentiel du processus pour l'induction de la réponse immunitaire adaptative spécifique et pour le montage une solide réponse antivirale médiée par IFN-α. Sécrétion d'IFN-α est également liée à l'activation des autres cellules immunitaires, potentiellement amplifier l'effet d'une sécrétion initiale d'IFN-α. Nous avons donc examiné aussi le rôle de l'IFN-α-conduit d'activation des cellules NK comme autre source de pression sélective sur le génome viral. Nous avons trouvé une preuve directe que des motifs CpG RNA dans un U-riche contexte contrôle pDC activation et pilotée par l'IFN-α activation des cellules NK, probables par TLR7. Ces données fournissent une explication potentielle pour la perte de motifs CpG de virus de la grippe aviaire car ils s'adaptent aux hôtes mammifères. La diminution sélective des motifs CpG entouré d'U/A peut être une stratégie virale pour éviter la reconnaissance immunitaire, une stratégie sans doute partagée par hautement exprimé des gènes immunitaires humaines.
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Matrix Metalloproteinase-2 Conditions De Cellules Dendritiques Humaines Pour Amorcer Des Cellules Inflammatoires De T (H) 2 Via Une Voie De IL-12 Et OX40L-dépendante
Cancer Cell.
Mar, 2011 |
Pubmed ID: 21397857 Matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) est une enzyme protéolytique, dégradant la matrice extracellulaire et surexprimés par plusieurs tumeurs. Ici, nous avons observé la présence de cellules T CD4 + MMP-2-spécifique dans les lymphocytes infiltrant de tumeur (TILs) de patients atteints de mélanome. Étonnamment, MMP-2-specific CD4 + T cells affichent un profil inflammatoire de T (H) 2, c.-à-d., sécrétant essentiellement TNF-α, IL-4 et IL-13 et exprimant GATA-3. En outre, conditionné MMP-2 les cellules dendritiques (CD) apprêté naïve des cellules T CD4 + à se différencier en un phénotype T (H) 2 inflammatoire par inhibition de la production d'IL - 12p 70 et OX40L expression. MMP-2 dégrade le type j'ai IFN récepteur, ce qui empêche la phosphorylation STAT1, qui est nécessaire pour la production d'IL - 12p 35. Active MMP-2, par conséquent, actes comme un endogène tapez 2 « conditionneur » et peut jouer un rôle dans la prévalence observée de nuisibles type 2 réponses dans le mélanome.
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La Réponse Immunitaire Dans Le Mélanome : Une Analyse En Profondeur De La Tumeur Primitive Et La Correspondante De Ganglion Sentinelle
Modern Pathology : an Official Journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc.
Jul, 2012 |
Pubmed ID: 22425909 Le ganglion sentinelle est le site initial de métastase. Régulation à la baisse de l'immunité antitumorale a un rôle dans la progression nodale. Notre objectif était d'étudier la relation entre la modulation du système immunitaire et de positivité de ganglion sentinelle, il corrélation avec les résultats chez les patients de mélanome. Ganglion lymphatique/primaires des tissus provenant de patients de mélanome prospectivement courus et suivi à la New York University Medical Center ont été évaluées pour la présence de lymphocytes T régulateurs (Foxp3(+)) et les cellules dendritiques (classique : CD11c(+), mature : CD86(+)) par immunohistochimie. Profils de cellules immunitaires mélanome primaire de sentinel lymph node-positif/négatif patients ont été comparés. Les modèles de régression logistique y compris les caractéristiques de la tumeur primaire standard-de-soins/immunologiques ont été construits pour prédire le risque de positivité du ganglion lymphatique sentinelle. Les réactions immunologiques dans le ganglion sentinelle positif ont aussi été comparées avec ceux dans le nœud non-sentinelles négatif de ce même bassin nodal et égalé le ganglion sentinelle négatif. Une diminution de réponse immunitaire a été définie comme une augmentation lymphocytes T régulateurs ou diminué les cellules dendritiques. Les associations entre l'expression de ces modulateurs immunitaires, clinicopathologique variables et les résultats cliniques ont été évaluées à l'aide d'analyses univariées/multivariée. Les cellules dendritiques conventionnelles de tumeur primitive et de régression étaient protecteurs contre les métastases aux ganglions sentinelles (odds ratio = 0,714, 0,067 ; P = 0,0099, 0.0816, respectivement). Immunité antitumorale a été diminuée dans le ganglion sentinelle positif avec une augmentation des lymphocytes T régulateurs par rapport au nœud de non-sentinelles négative de ce même bassin nodal (P = 0,0005) et égalé le ganglion sentinelle négatif (P = 0,0002). Le ganglion sentinelle positif aussi avait diminué le nombre de cellules dendritiques conventionnelles, comparés avec le ganglion sentinelle négatif (P < 0,0001). Ajout d'expression de lymphocytes T régulateurs pour le ganglion lymphatique sentinelle amélioré le pouvoir discriminant d'un modèle d'évaluation de risques récidive à l'aide de stade clinique. Régression de la tumeur primitive était associée prolongée sans maladie (P = 0,025) et spécifiques au mélanome (P = 0, 014) survie. Nos résultats soutiennent une évaluation des profils de système immunitaires locales dans la tumeur primitive et le ganglion sentinelle pour aider à guider les décisions thérapeutiques.
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Activation De La Voie NF-κB Non Canonique Par Le VIH Contrôle Un Phénotype De Cellules Dendritiques Immunorégulatrices
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.
Aug, 2012 |
Pubmed ID: 22879398 VIH module activation des cellules dendritiques (pDC) plasmacytoides via Toll-like receptor 7, induisant de type I NIA et cytokines inflammatoires. Simultanément, PDC haut-réguler l'expression d'indoleamine 2,3 dioxygenase (IDO), qui est essentiel pour l'induction des cellules T régulatrices (Tregs), qui fonctionne à bas-moduler l'activation immunitaire. Nous démontrons l'importance cruciale de la voie NF-κB non canonique dans la mise en place de ce phénotype immunorégulatrices dans le PDC. En réponse au VIH, la voie NF-κB non canonique directement induit IDO et implique le recrutement de TNF receptor-associated facteur-3 pour le Toll-like receptor/MyD88 complexe, NF-κB induisant de kinase dépendante IκB kinase-α activation et translocation nucléaire p52/RelB. Nous montrons également que Tregs induite par le pDC peut inhiber la maturation classique de DC (cDC) partiellement par le biais de l'antigène des lymphocytes T cytotoxique (CTLA) -4 engagement. En outre, CTLA-4 induit IDO de CDC de manière dépendante kinase induisant NF-κB. Ces cDCs CTLA-4-conditionné peut induire à son tour Treg différenciation d'une façon dépendante de IDO. Ainsi, la voie NF-κB non canonique est intégrée dans le contrôle des phénotypes immunorégulatrices du PDC et CDC.
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L'aspirine Atténue L'Activation Plaquettaire Et L'Activation Immunitaire Chez Les Sujets Infectés Par Le VIH-1 Sur Le Traitement Antirétroviral : Une étude Pilote
Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes (1999).
Jul, 2013 |
Pubmed ID: 23406976 FOND:: Modalités d'augmentation du risque cardiovasculaire chez les adultes infectés par le VIH-1 sont encore partiellement comprises, mais l'activation plaquettaire et l'activation immunitaire conduisant à un État prothrombotique ont été proposés comme des facteurs importants. L'aspirine a Propriétés antiplaquettaires et immunomodulatrices. Nous avons exploré si 1 semaine de faible dose d'aspirine atténue l'activation plaquettaire et l'activation immunitaire chez des adultes infectés par le VIH-1 et virologiquement dominés sous traitement antirétroviral. Méthodes:: Activation plaquettaire et l'activation immunitaire ont été mesurés chez les sujets infectés par le VIH-1 virologiquement supprimées le traitement antirétroviral et contrôles avant et après 1 semaine de faible dose d'aspirine. RÉSULTATS:: Comparés aux sujets témoins, les sujets infectés par le VIH-1 avaient augmenté l'activation plaquettaire, telle que mesurée par l'agrégation des plaquettes spontanée et agrégation en réponse à l'adénosine diphosphate, le collagène et l'acide arachidonique. Après la thérapie de l'aspirine, agrégation pourcentage a diminué de la même façon dans les deux infectés par le VIH-1 et les sujets témoins aux agonistes de plaquettes tous testés, sauf pour l'agrégation en réponse à l'acide arachidonique, qui est demeurée élevée dans le groupe infectés par le VIH-1. Les sujets infectés par le VIH-1 présentaient une augmentation des marqueurs d'activation des lymphocytes T (CD38 et HLA-DR) et activation de monocyte (sCD14), qui a diminué après une semaine d'aspirine. En outre, les réponses de leucocytes à la stimulation des récepteurs Toll-like ont été améliorés après 1 semaine d'aspirine. Des études in vitro ont montré que le VIH-1 plasmatique pourrait activer des plaquettes en bonne santé, qui à son tour déclenche des monocytes, impliquant un rôle direct pour plaquettes activées dans l'activation immunitaire. CONCLUSIONS:: Nos données démontrent que l'activation plaquettaire accrue et une activation immunitaire dans les maladies traitées de VIH-1 sont atténués par une semaine d'aspirine. L'aspirine devrait être approfondie pour ses bienfaits antithrombotiques et immunomodulatrices dans la maladie traitée de VIH-1.
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La Grippe, Mais Pas Des épitopes Spécifiques Au VIH CTL, Suscite Des Réactions (SRD) Hypersensibilité Retardée Chez Les Patients Infectés Par Le VIH
European Journal of Immunology.
Jun, 2013 |
Pubmed ID: 23504637 L'induction de lymphocytes T cytotoxiques (CTL) est censée être un important mécanisme de défense contre les infections virales. La disponibilité des tests in vivo simples, sensibles, spécifiques et physiologiquement informatives, applicables à l'homme, serait grandement élucider la nature des réponses immunitaires protectrices et faciliter la surveillance immunitaire dans les essais de vaccin grand. Ici, nous avons étudié la possibilité d'utiliser défini HLA - A * 02:01-restreint CTL épitopes de la protéine de matrice de grippe (GL9, GILGFVFTL) et le VIH Gag p17 (SL9, SLYNTVATL) pour déclencher une réaction (SRD) de l'hypersensibilité cutanée retardée. Nos résultats montrent que le GL9 mais pas l'épitope SL9 était capable d'induire une réaction par SRD. Le statut de l'infection VIH, niveau de charge virale et le nombre de lymphocytes T CD4 + n'était pas prédictif de l'ampleur des réactions par SRD. Toutefois, une expression fortement réduite de peau radioralliement marqueurs CD103 et cutanée lymphocytaire associé Ag (CLA) sur les populations de CTL épitope spécifique a été associée à un manque de réactivité de SL9 SRD. Ces résultats démontrent que les réactions SRD peuvent être déclenchées de façon optimale définies CTL épitopes en soi et point vers des marqueurs spécifiques de radioralliement requis pour ces réactions. Ces données peuvent offrir de nouvelles perspectives sur la pathogenèse immunitaire d'infection à VIH et fournissent la base du roman immunisé surveillance des approches pour les essais de vaccin VIH à grande échelle.
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Caractéristiques Phénotypiques De Fondateur Transmis Le VIH-1
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.
Apr, 2013 |
Pubmed ID: 23542380 Définir les interactions virus-hôte responsables de la transmission du VIH-1, y compris les exigences phénotypiques des virus capables d'établir de novo infections, pourrait être important pour le développement de vaccins sida. Les analyses antérieures n'ont pas réussi à identifier les propriétés phénotypiques, autre que le récepteur de chimiokine 5 (CCR5) et tropisme des lymphocytes CD4 + qui sont préférentiellement associées à la transmission du virus. Cependant, la plupart de ces études était limitée à examiner la fonction d'enveloppe (Env) dans le cadre de pseudoviruses. Ici, nous avons généré des clones infectieux moléculaires du fondateur transmis (TF; n = 27) et contrôle chronique (CC; n = 14) virus de sous-types B (n = 18) et C (n = 23) et par rapport à leurs propriétés phénotypiques lors d'essais spécifiquement conçus pour sonder les phases initiales de l'infection VIH-1. Nous avons trouvé que les virions TF sont 1,7 fois plus infectieuses (P = 0,049) et contenait 1.9-fold Env plus par particule (P = 0,048) par rapport aux virus CC. Virus TF sont également capturés par les cellules dendritiques macrophages dérivés de monocytes 1,7 fois plus efficacement (P = 0,035) et plus facilement transférées aux cellules T CD4 + (P = 0,025). Dans les cellules T CD4 + primaires, virus TF et CC a répliqué avec une cinétique comparable ; Toutefois, lorsque propagées en présence de l'IFN-α, virus TF répliquées vers des titres plus élevés que les virus CC. Cette différence était significative pour le sous-type B (P = 0.000013) mais pas de sous-type C (P = 0,53) virus, ce qui pourrait refléter des différences démographiques des cohortes de patients respectifs. Ensemble, ces résultats indiquent que les virus TF sont enrichis pour la teneur plus élevée en Env, améliorée infectiosité acellulaire, interaction améliorée des cellules dendritiques et la résistance relative de IFN-α. Ces propriétés virales, qui probablement agissent de concert, devraient être considéré dans le développement et les essais de vaccins contre le sida.
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Therapeutic In-Situ Autovaccination Against Solid Cancers with Intratumoral Poly-ICLC: Case Report, Hypothesis, and Clinical Trial
Cancer Immunology Research.
May, 2014 |
Pubmed ID: 24801836 Pathogen associated molecular patterns (PAMPs) are standalone innate and adaptive immunomodulators and critical vaccine components. We present a strategy of sequential intratumoral (IT) and intramuscular (IM) injections of the stabilized dsRNA viral mimic and PAMP, poly-inosinic-polycytidylic acid-poly-lysine-carboxymethylcellulose (poly-ICLC, Hiltonol®). We report the first treated patient, a young man with an exceptionally advanced facial embryonal rhabdomyosarcoma with extension to brain. The patient showed tumor inflammation consistent with immunotherapy, followed by gradual marked tumor regression, with extended survival. Sequential IT and IM Poly-ICLC injections mimicking a viral infection can induce an effective, in-situ, personalized systemic therapeutic 'autovaccination' against a patient's individual tumor antigens. We postulate a three-step immunomodulatory process: 1) innate-immune local tumor killing induced by IT poly-ICLC; 2) Activation of dendritic cells with Th1 and cytotoxic lymphocyte (CTL)-weighted priming against released tumor antigens; and 3) IM Poly-ICLC maintenance of the systemic anti-tumor immune response via chemokine induction, facilitation of CTL killing through induction of costimulators such as OX40, inflammasome activation, and increase in the T-effector/Treg ratio. Results support use of certain simple and inexpensive IT PAMPs to favorably stimulate effective immunity against solid cancers. A phase II clinical trial testing the hypothesis presented has begun accruals. (clinicaltrials.gov, NCT01984892).
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