Protocols and Video Articles Authored by Nina Bhardwaj (Translated to French)

La Réplication Virale Résiduelle Au Cours De La Thérapie Antirétrovirale Stimule Les Réponses De Lymphocytes CD8 + Human Immunodeficiency Virus Type 1 Spécifique Chez Les Sujets Traités Tôt Après L'infection Journal of Virology. Jan, 2002 | Pubmed ID: 11739706 Human immunodeficiency virus type 1 (VIH-1)-sujets infectés traitement tôt après l'infection ont conservé la fonction des cellules T CD4 + spécifiques au VIH-1. Nous avons étudié l'effet du traitement antirétroviral hautement actif (HAART) sur la fréquence des cellules T CD8 + spécifiques du VIH-1 chez les patients traités au début (n = 31) ou chronique (n = 23) infection. Le niveau de suppression virale et l'heure de début du traitement, ont influencé l'ampleur de la réaction de lymphocytes CD8 +. Cellules T CD8 + spécifiques du VIH-1 peuvent augmenter en nombre après que HAART chez les sujets traités tôt après l'infection, qui ont des épisodes de la virémie transitoire.

Amplification Des Basses Fréquences Antivirales CD8 T Lymphocytes En Utilisant Des Cellules Dendritiques Autologues AIDS (London, England). Jan, 2002 | Pubmed ID: 11807300 Pour utiliser la puissante capacité présentatrices d'antigène des cellules dendritiques matures (MDC) afin de développer une méthode rapide et sensible pour quantifier les cellules CD8 T antigène-spécifiques présent à basse fréquence dans le sang périphérique.

Interactions Entre Les Cellules Mortes Et Les Cellules Dendritiques Dans L'induction De Réponses CTL Antivirales Current Opinion in Immunology. Aug, 2002 | Pubmed ID: 12088682 -Cellules présentatrices d'antigène-professionnels - les cellules dendritiques sont des acteurs clés d'activation adaptatives des réponses immunitaires contre le virus. L'apoptose ou mort cellulaire lytique souvent accompagne l'infection virale. Les cellules dendritiques peuvent acquérir infectés morts ou mourant cellules comme des sources exogènes d'antigènes destinés à la présentation sur CMH de classe I et molécules II pour initier des lymphocytes T. Cette voie d'activation des lymphocytes T peut être critique pour le développement de l'immunité antivirale efficace in vivo.

Perte Sélective D'innée CD4 + V Alpha 24 Natural Killer T Cells in Human Immunodeficiency Virus Infection Journal of Virology. Aug, 2002 | Pubmed ID: 12097565 Les cellules natural killer T (NKT) du réseau V alpha 24 sont des cellules immunitaires innées impliqués dans la régulation du système immunitaire immunité tolérance, auto-immunité et tumeur. Cependant, l'effet du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) infection sur ces cellules est inconnue. Nous rapportons ici que les cellules NKT alpha 24 V peuvent être subdivisés en sous-ensembles CD4 + ou CD4(-) qui diffèrent dans leur expression des récepteurs radioralliement CD62L et CD11a. En outre, tant les cellules CD4 + du CD4(-) NKT expriment fréquemment des corécepteurs fois CXCR4 et CCR5 VIH. Nous trouvons que le nombre de cellules NKT est réduit chez les sujets infectés par le VIH avec virémie incontrôlée et une déplétion des lymphocytes T CD4 + marquée. Le nombre de cellules CD4 + NKT est inversement corrélée à la charge de VIH, indiquant l'appauvrissement de ce sous-ensemble. En revanche, nombre de cellules NKT CD4(-) n'est pas affecté chez les sujets présentant une charge virale élevée. Des expériences d'infection du VIH in vitro montrent préférentielle déplétion des cellules CD4 + NKT par rapport à des cellules T CD4 + réguliers, en particulier avec les virus qui utilise le corécepteur CCR5. Ainsi, infection par le VIH entraîne une perte sélective de radioralliement ganglion CD4 + (cellules NKT CD62L(+)), avec inclinaison conséquente du compartiment de cellules NKT un principalement CD4(-) CD62L(-) phénotype. Ces données indiquent que le compartiment des cellules NKT immunorégulatrices clés est compromis chez les patients infectés par le VIH-1.

Activation Du VIH-1 Spécifique CD4 Et CD8 T Cellules Par Des Cellules Dendritiques Humaines : Rôles Présentation Croisée Et Non Infectieux Du Virus VIH-1 AIDS (London, England). Jul, 2002 | Pubmed ID: 12131208 Les cellules T CD4 subepithelia muqueuses sont les premières cellules d'être infectés au cours de la transmission sexuelle du VIH-1. Les cellules dendritiques (DC) sont situés dans la même zone et sont connus pour jouer un rôle central dans les réponses immunitaires antivirales. Cependant, la réplication virale étendue, syncytiums formation et la mort cellulaire suit l'interaction entre les cellules de T et DC précédemment exposés au VIH-1. Malgré cela, les réponses anti-VIH sont générés afin de contrôler la virémie suite à une infection aiguë.

Amplification Des Cellules Dendritiques De VIH Type 1 Spécifiques CD8 + Lymphocytes T Dans Exposés, Les Femmes Hétérosexuelles Séronégatives AIDS Research and Human Retroviruses. Jul, 2002 | Pubmed ID: 12167272 Dans l'étude hétérosexuels de Transmission sida (chapeaux), la fréquence de l'activité sexuelle à haut risque et la charge virale dans le partenaire séropositif apparaissaient en corrélation avec la transmission du VIH-1. Cependant, ces paramètres ne pourraient pas expliquer l'état de certains exposés, des personnes (ESN) séronégatives qui sont restés sains malgré des années d'exposition. Pour tester l'hypothèse que les antiviraux des réponses immunitaires sont un corrélat de la nontransmission dans cette cohorte, nous avons développé deux méthodes sensibles pour évaluer les réponses humorales et à médiation cellulaire spécifique du VIH-1. Afin de quantifier les lymphocytes T, les cellules dendritiques matures autologues (CD) ont été utilisés comme présentatrices d'antigène des cellules pour déclencher la production d'IFN-gamma de spécifiques au VIH-1 par ELISPOT. Réponses immunitaires à gp120 du VIH-1 ont été évaluées par la combinaison immunoprécipitation-Western blot (WB-IP). Des études antérieures de cette cohorte, en utilisant l'analyse de dilution limite, n'a pas révélé l'activité des lymphocytes T cytotoxiques spécifiques au VIH-1. Toutefois, lorsque DCs autologues ont été utilisées pour présenter des antigènes du VIH-1, les lymphocytes T provenant de trois des huit femmes ESN (38 %) réagissent en produisant des IFN-gamma. Lymphocytes T provenant de trois des quatre partenaires séropositifs ont répondu aux antigènes du VIH-1, alors que cinq témoins négatifs n'ont pas. L'utilisation de contrôleurs de domaine comme présentatrices d'antigène des cellules une sensibilité accrue de 2 à 30 fois par rapport au standard ELISPOT. Faible taux d'anticorps réagissant gp120 utilisant IP-WB, ont été détectés dans le plasma de 1 de 14 femmes ESN. Ces résultats appuient l'hypothèse que lymphocytes T spécifiques au VIH-1 jouent un rôle dans la surveillance immunitaire dans cette cohorte de nord-américain des couples sérodiscordants. Ce rapport démontre également la capacité des cellules dendritiques de révéler des lymphocytes T qui peuvent être négligés par d'autres méthodes.

Une Division Du Travail : Des Sous-ensembles De DC Et La Diversité De Récepteur Du VIH Nature Immunology. Oct, 2002 | Pubmed ID: 12352961

Un Cocktail De Grade Clinique Des Cytokines Et Des Résultats De La PGE2 Dans La Maturation Des Cellules Dendritiques Humaines Macrophages Dérivés De Monocytes Uniforme : Implications Pour L'immunothérapie Vaccine. Dec, 2002 | Pubmed ID: 12477423 Les cellules dendritiques (CD) peuvent induire ou pathogène-spécifique des lymphocytes T chez les humains. Globalement, nous avons comparé les stimuli de maturation DC cliniquement disponibles pour leur capacité à promouvoir DCs uniformément matures qui déclenchent des niveaux plus élevés de lymphocytes T. Nous avons comparé le stimulus de maturation standard, autologue conditionné monocyte moyen (MCM), avec un synthèse ARN double brin (poly I: C), trimère de ligand CD40 soluble et un cocktail défini de cytokines (TNF-alpha, bêta IL-1, IL-6) et PGE(2) pour promouvoir le phénotype mature et fonction dans les PED de macrophages dérivés de monocytes humains. Le cocktail a été le plus efficace, malgré l'absence d'induction de IL - 12p 70. Ces résultats favorables à l'utilisation de la MCM-mimic cocktail dans des essais cliniques d'immunothérapie DC, les rôles de ses constituants individuels restent à définir complètement.

Activation De Cellules De T CD4 + Et CD8 + Spécifiques Du Virus De Grippe : Un Nouveau Rôle Pour Les Cellules Dendritiques Plasmacytoides Dans L'immunité Adaptative Blood. May, 2003 | Pubmed ID: 12511409 Les cellules dendritiques plasmacytoides (PDC) contribuent à antivirales innate immune responses en produisant le type j'ai interférons lors de l'exposition au virus enveloppés. Cependant, leur rôle dans les réponses immunitaires adaptatives, telles que l'initiation des réponses antivirales de lymphocytes T, ne connaît pas. Dans cette étude, nous avons étudié les interactions entre les virus de la grippe et PDC sang avec une attention particulière à la capacité de PDC pour activer des cellules T spécifiques à la grippe. PDC ont été comparés avec DCs CD11c(+), les plus puissants cellules présentatrices d'antigène (APC), pour leur capacité à activer les lymphocytes-T. Nous avons trouvé que comme DCs CD11c(+), PDC mature après une exposition au virus de la grippe, exprimer CCR7 et produire des chimiokines pro-inflammatoires, mais diffère en ce qu'ils produisent type j'ai IFN et sont résistant à l'effet cytopathique de l'infection. Après l'exposition de virus de la grippe, les deux types de DC présentaient une efficacité équivalente pour développer des virus anti-grippe T cytotoxiques (CTL) et T helper 1 (TH1) les cellules T CD4 +. Nos résultats localiser un nouveau rôle de PDC dans l'induction de réponses antivirales de lymphocytes et suggèrent que ces contrôleurs de domaine jouent un rôle de premier plan dans la réponse immunitaire adaptative contre les virus.

Immunothérapie Pour Les Infections De Virus De Sida : Optimisme Prudent Pour Le Vaccin à Base De Cellules Nature Medicine. Jan, 2003 | Pubmed ID: 12514710

Caractéristiques Mémoire Effecteur Dominante, La Capacité D'expansion Adaptative Dynamique Et Un Biais De Sexe Dans Le Compartiment De Cellules NKT Valpha24 Inné European Journal of Immunology. Mar, 2003 | Pubmed ID: 12616479 Valpha24 des cellules de T (NKT) tueuses naturels sont des cellules immunitaires innées qui reconnaissent l'auto et glycolipides non-soi présenté par molécules CD1d et immunorégulatrices jeu rôles dans l'auto-immunité et la tumeur de l'immunité. Nous avons étudié les cellules NKT Valpha24 circulants dans une grande cohorte de sujets humains. CCR7(-) CD45RO(+) les cellules effectrices mémoire dominent les sous-ensembles des CD4 + et CD4() NKT, alors qu'une minorité affichée un phénotype de la mémoire centrale. Cellules NKT de CD4(-) mémoire centrale, cependant, étaient atypiques qu'ils manquaient largement CD62L expression. Dans l'ensemble, cellules NKT CD4(-) affichent un phénotype fonctionnel avec les caractéristiques de l'effecteur, tandis que le sous-ensemble de CD4 + est apparu immunorégulatrices. Fait intéressant, le nombre de cellules NKT dans le sang varie entre les sujets, et un nombre élevé de ces cellules était beaucoup plus fréquent chez les femmes que chez les hommes. Le sous-ensemble de CD4 + dominé le compartiment de cellules NKT dans les deux sexes, alors que le nombre de cellules NKT circulante supérieure à 0,1 % était associés à un sous-ensemble CD4(-) élargi. Bien que le nombre de cellules NKT est généralement stable au fil du temps, nous décrivons une dynamique quintuple expansion qui a été associée à une inclinaison du ratio NKT CD4(+):CD4(-) qui a persisté après que nombres renvoyés à la ligne de base. Ainsi, les deux sous-ensembles de cellules NKT affichent différentes propriétés et dynamique qui influence sur leur fonction comme immunorégulatrices innée et les cellules effectrices.

Caractérisation De MHC Classe I Voie De Présentation Croisée D'antigènes Associés Aux Cellules Par Des Cellules Dendritiques Humaines Blood. Dec, 2003 | Pubmed ID: 12933572 Complex majeur d'histocompatibilité (CMH) de classe I présentation des antigènes exogènes est le mécanisme qui permet de professionnels cellules présentatrices d'antigène (CPA) à induire des réponses de lymphocytes CD8 + contre les virus et les tumeurs qui n'ont pas accès à la classique MHC classe I voie. Nous avons caractérisé l'absorption, le traitement et la classe de MHC je croix-présentation par les cellules dendritiques humaines (CD) des antigènes associés aux cellules dérivée de sources physiologiquement pertinents, à savoir, infectées par un virus de Vaccine apoptotic et cellules nécrotiques. Nous montrons que présentation croisée est un processus rapide, détectable dans les 2 à 4 heures après l'absorption des cellules mortes, et cette protéolyse de cathepsine D dans un compartiment endosomal acides est essentielle pour la présentation croisée. La présentation est abolie lorsque les fonctions phagocytaires ou macropinocytic des cellules sont inhibées et dépend de transporteur associé au traitement de l'antigène, sensible à la bréfeldine A et nécessite des protéasomes fonctionnelle. Au total, ces données suggèrent que les antigènes dérivé d'apoptotic et cellules nécrotiques doivent avoir accès à du cytosol au point d'intersection avec le CMH de classe conventionnelle je voie pour la présentation des protéines cytosoliques.

Contre Soi : Contre Le Cancer, Les Cellules Dendritiques APMIS : Acta Pathologica, Microbiologica, Et Immunologica Scandinavica. Jul-Aug, 2003 | Pubmed ID: 12974782 Le rôle de défense de l'hôte dans le cancer est très variable. Bien qu'il y a des cas où des cures spontanées du cancer semblent être médiée par des mécanismes immunologiques, maladie maligne évolue généralement même chez les patients où l'immunité spécifique peut être démontrée. Il est évident qu'il existe des interactions complexes entre les cellules de la tumeur et les cellules dendritiques, cellules présentatrices d'antigène dominantes du système immunitaire. Par leur action inhibitrice sur les cellules dendritiques, cellules tumorales peuvent réguler négativement de l'amorçage de l'immunité spécifique. Travaux récents ont également montré que les cellules dendritiques ont des effets cytotoxiques directs sur les cellules tumorales. Ces interactions peuvent avoir une incidence sur l'efficacité des stratégies actuelles à l'aide de vaccins de base de cellules dendritiques pour l'immunothérapie des tumeurs.

Interférons De Type I Promouvoir Croix-amorçage : Plus De Fonctions Pour Vieux Cytokines Nature Immunology. Oct, 2003 | Pubmed ID: 14515123

Cellules Dendritiques Et La Promesse Des Vaccins Thérapeutiques Pour Le Virus D'immunodéficience Humaine (VIH -1) Current HIV Research. Apr, 2003 | Pubmed ID: 15043203 Traitement de virus d'immunodéficience humaine (VIH) -1 infection avec médicaments antirétroviraux puissants a fourni des avantages cliniques importants. Toutefois en raison des limitations du traitement en cours, des approches novatrices sont nécessaires pour mieux contrôler l'infection VIH-1. Plusieurs études ont suggéré que le robuste helper CD4 + T et les lymphocytes T CD8 + peuvent contribuer au contrôle immunologique de l'infection à VIH-1 chez certains individus. Les patients plus chroniquement infectés, cependant, ne peut pas contrôler l'infection et peuvent bénéficier de la stimulation de l'immunité cellulaire avec l'immunothérapie. Les cellules dendritiques (CD) sont de puissants professionnels cellules présentatrices d'antigène (CPA) et ont un rôle central dans la direction de la réponse immunitaire adaptative aux agents pathogènes. La capacité des contrôleurs de domaine pour stimuler les cellules naïves T a longtemps été considérée comme crucial dans le déclenchement d'une réponse immunitaire efficace. Comme DCs sont particulièrement bien situés à l'interface entre le système immunitaire inné et adaptatif, ils sont actuellement à un examen minutieux comme éventuels adjuvants pour vaccins dans de nombreuses situations cliniques. Études chez des volontaires sains et des patients atteints de cancer ont montré que DCs antigène-pulsé peuvent stimuler les CD8 + et CD4 + T lymphocytes in vivo. Ces résultats prometteurs, ex vivo antigène-pulsé DCs sont activement étudiées dans les études visant à développer un vaccin thérapeutique pour les personnes infectées par le VIH-1.

Human Immunodeficiency Virus Type 1 Active Les Cellules Dendritiques Plasmacytoides Et En Même Temps Induit La Maturation D'un Observateur Des Cellules Dendritiques Myéloïdes Journal of Virology. May, 2004 | Pubmed ID: 15113904 Dans cette étude, nous avons analysé les conséquences phénotypiques et physiologiques de l'interaction des cellules dendritiques plasmacytoides (PDC) par virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). PDC est une cible cellulaire du VIH-1 et répondre au virus en produisant l'alpha/bêta interféron (IFN-alpha/bêta) et chimiokines. Le résultat de cette interaction, notamment sur la fonction d'observateur DC myéloïde (CD11c + DCs), reste peu clair. Nous avons évalué les effets du VIH-1 de l'exposition sur ces deux sous-ensembles de DC dans diverses conditions. PDC sang purifié et DCs CD11c + ont été exposées in vitro au VIH-1, après quels marqueurs de maturation, la production de cytokines, capacité migratoire et CD4 T-cell stimulateur capacité ont été analysés. PDC exposés à différentes souches infectieuses ou même chimiquement inactivé, il le VIH-1 fortement augmenté l'expression de marqueurs maturation comme CD83 et fonctionnelle CCR7, analogue à l'exposition à la R-848, un synthétique agoniste des récepteurs de type toll-7 et -8. En outre, activés par le VIH-1 PDC produit cytokines (IFN-alpha et le facteur de nécrose tumorale alpha), migré en réponse à CCL19 et, en co-culture, est arrivée à échéance CD11c + DCs, qui ne sont pas directement activés par le VIH. PDC a également acquis la capacité de stimuler les cellules T CD4 + naïve, quoique moins efficacement que CD11c + DCs. Cette maturation induite par le VIH-1 de deux sous-ensembles DC peut expliquer leur disparition du sang de patients présentant une charge virale élevée et peut avoir des conséquences importantes sur la transmission cellulaire du VIH-1 et les réponses de cellules T spécifiques au VIH-1.

Interaction Virus-DC: Une épée à Double Tranchant Seminars in Immunology. Jun, 2004 | Pubmed ID: 15130499 Les cellules dendritiques myéloïde et plasmacytoides, une famille de professionnels, des cellules présentatrices d'antigènes sont essentiels dans la création et le maintien de l'immunité anti-virale. De nombreux virus ont évolué pour éviter et même contre-attaquer les renverser. Dans cet article, nous nous concentrons sur le tuning des réponses innées et adaptatives induites par les cellules dendritiques humaines et sur l'inhibition de leurs fonctions par des virus d'importance médicale. Une constante « lutte acharnée » se passe entre les virus et les cellules dendritiques et une contre-mesure de cellules dendritiques principaux est d'amorçage/Croix / présentation.

Absence De Déficience Phénotypique Et Fonctionnelle Des Cellules Dendritiques Des Chimpanzés Chroniquement Infectées Par Le Virus De L'hépatite C Journal of Virology. Jun, 2004 | Pubmed ID: 15163708 Les cellules dendritiques (CD), qui sont de puissants présentatrices d'antigène (APC), les cellules sont utilisés comme adjuvants dans le traitement du cancer et des maladies infectieuses chez les primates humains et non-humains, avec une efficacité clinique documentée. Le virus de l'hépatite C (VHC)-modèle de chimpanzé est le meilleur modèle disponible pour tester les effets immunothérapeutiques des contrôleurs de domaine dans le cadre d'une infection chronique, comme les chimpanzés développent une infection persistante qui ressemble à celle observée chez l'homme. Cependant, plusieurs rapports ont suggéré que DCs provenant de personnes chroniquement infectées ou les primates non humains sont fonctionnellement compromises. En prélude à des études cliniques, nous avons évalué si DCs fonctionnellement matures pourraient être générés dans le plasma de chimpanzé de bonnes pratiques de fabrication à l'aide de CD14(+) précurseurs mononucléaires de chimpanzés chroniquement infectées. DCs générée dans un milieu contenant du plasma de VHC négatif et traitement avec un cocktail défini des cytokines ou un trimère de ligand CD40 mûri entièrement, telle que mesurée par l'induction de l'expression CD83 et la stimulation de l'expression des molécules de costimulation. En outre, l'expression de CCR7 a été induite, suggérant une acquisition de la capacité de migration. DCs matures étaient capables de stimuler les cellules T allogéniques, les cellules T CD4 + mémoire spécifiques de l'antigène et VHC spécifiques CD8 (+)-T-clones de cellules. Dans tous les cas, il y n'avait aucune preuve d'infection par le VHC dans les PVD. Qui plus est, ces contrôleurs de domaine maintient leur phénotype et la fonction APC après cryoconservation. Enfin, aucune différence perceptible ne relevées entre les contrôleurs de domaine dérivés des chimpanzés infectés et infectés par le VHC. En résumé, les cellules précurseurs des chimpanzés infectés par le VHC sont tout à fait capable de différencier dans les contrôleurs de domaine fonctionnels, matures, qui maintenant peuvent être préparés de façon reproductible des enquêtes de leur potentiel immunothérapeutique dans le cadre de l'infection chronique par le VHC.

Signaux De Danger : Un Continuum De Temps Et D'espace Trends in Molecular Medicine. Jun, 2004 | Pubmed ID: 15177188

Manipulation De Biologie Des Cellules Dendritiques Pour L'immunothérapie Active Du Cancer Blood. Oct, 2004 | Pubmed ID: 15231572 Les cellules dendritiques (CD) sont spécialisés cellules présentatrices d'antigène (CPA) qui ont une capacité inégalée d'initier des réponses immunitaires primaires, y compris les réponses tolérogène. En raison de l'importance des contrôleurs de domaine dans l'induction et le contrôle de l'immunité, comprendre leur biologie est centrale dans le développement d'immunothérapies puissants contre le cancer, infections chroniques, maladie auto-immune et induction de la tolérance de la transplantation. Cette revue traite des progrès récents dans la recherche de DC et de l'application de ces connaissances vers nouvelles stratégies pour la manipulation clinique des contrôleurs de domaine de l'immunothérapie des cancers.

Questions De Maturation : Importance De La Maturation D'immunité Antitumorale Des Vaccins De Cellules Dendritiques Journal of Clinical Oncology : Official Journal of the American Society of Clinical Oncology. Sep, 2004 | Pubmed ID: 15365084

CD8 épitope évasion Et Retour Dans L'infection Aiguë Par Le VHC The Journal of Experimental Medicine. Dec, 2004 | Pubmed ID: 15611288 Dans le cadre de l'infection aiguë de l'hépatite C (VHC), robustes des lymphocytes T cytotoxiques (CTL) réponses de VHC spécifiques CD8 + sont associés à un contrôle initial de la virémie. Malgré ces réponses, 70-80 % des individus développent une infection persistante. Bien que virale échapper CD8 réponses a été illustrée dans le modèle chimpanzé d'infection par le VHC, l'effet de la pression de sélection CD8 sur l'évolution du virus et le confinement dans l'infection par le VHC aiguë chez l'homme reste floue. Ici, nous avons examiné épitope NS3 évolution virale dans un antigène d'histocompatibilité humaine (HLA) - B8 - immunodominant limitée chez les sujets présentant une infection aiguë par le VHC. Développement des mutations au sein de l'épitope a coïncidé avec la perte de forte ex vivo tétramère et interféron gamma enzyme-linked immunospot réponses et expression endogène de la variante que NS3 séquences suggère que les mutations sélectionnées modifiées traitement et présentation de l'épitope variant. L'analyse des séquences de NS3 de 30 autres sujets chroniques infectées par le VHC a révélé une forte association entre des variations de séquence au sein de cette région et l'expression de HLA-B8, supportant des pressions reproductible sélection allèle spécifique au niveau des populations. Fait intéressant, la transmission d'une mutation associée à HLA-B8 évasion à un sujet négatif de HLA-B8 a entraîné un retour rapid de la mutation. Ensemble, ces données indiquent que virale fuire les lymphocytes T CD8 + se produit au cours de l'infection humaine par le VHC et que la pression de sélection immunitaire aiguë est suffisamment forte pour influencer l'évolution du VHC.

Cellules Dendritiques Pour Immunothérapie Active Du Cancer Et Infection Chronique De L'exploitation Methods in Molecular Medicine. 2005 | Pubmed ID: 15585909 Les cellules dendritiques (DC) sont importantes cellules présentatrices d'antigène (APC) qui peuvent amorcer naïve T-cellules et contrôle médiée par les lymphocytes des réponses immunitaires adaptatives avec respect à l'ampleur, la mémoire et autotolérance. Comprendre la biologie de ces cellules est essentielle pour le développement d'immunothérapies de nouvelle génération pour le cancer et infection chronique. Ce chapitre présente un bref aperçu de la biologie de la DC et la préparation et l'utilisation des vaccins DC.

Génération Des Cellules Dendritiques Autologues Peptide-protéine-pulsée Pour Immunothérapie Spécifique Au Patient Methods in Molecular Medicine. 2005 | Pubmed ID: 15585916 Ce chapitre présente un protocole détaillé pour la génération de matures, macrophages dérivés de cellules dendritiques (DC) qui sont chargées ou « pulsée » avec des antigènes de peptide associé aux tumeurs pour servir de l'immunothérapie spécifique au patient. Le protocole peut s'adapter pour le traitement des patients avec des tumeurs ou des infections virales chroniques très facilement en changeant simplement les antigènes de peptide utilisés. Le vaccin peut utiliser (majeur d'histocompatibilité complexe CMH) de classe I- ou classe II restreint des peptides pour provoquer une stimulation de CD8 + T-lymphocytes cytotoxiques (CTL) ou des cellules CD4 + T-helper, respectivement. Il fournit également un exemple de chargement DC avec une protéine purifiée antigène-dans le cas présent, l'hémocyanine de patelle (KLH). KLH peut-être servir à stimuler l'immunogénicité du vaccin et comme un contrôle de tester pour l'induction de réponses de CD4 + lymphocytes T-helper. Autres protéines antigéniques peuvent être ajoutés ou substitués. Une fois préparée, la DC sont gelés en aliquotes et échantillons sont analysés pour l'identité, la pureté, la viabilité et la stérilité. Après que ces « version » les critères, les aliquotes de vaccin peuvent être décongelés, aspirés dans les seringues et injectés dans le patient.

Les Cellules Dendritiques Plasmacytoides : Reliant Innée Et L'immunité Journal of Virology. Jan, 2005 | Pubmed ID: 15596797

Les Antigènes De Cancer Du Testicule CT7 (MAGE-C1) Et MAGE-A3/6 Sont Communément Exprimées Dans Le Myélome Multiple Et Mettre En Corrélation Avec La Prolifération Des Cellules Plasmatiques Blood. Jul, 2005 | Pubmed ID: 15761016 Le myélome multiple est un cancer des plasmocytes. Immunothérapie vaccinale est parmi les nouvelles stratégies thérapeutiques sous enquête pour cette maladie. Pour identifier les antigènes associés aux myélome comme des cibles potentielles pour l'immunothérapie de vaccin, nous avons interrogé un panel complet des échantillons de moelle osseuse de patients avec anticorps monoclonaux monoclonale de signification indéterminée (MGUS) et myélome multiple pour l'expression des antigènes du cancer-testicule (CT). Immunohistochimie (IHC) ont démontré que 82 % des spécimens de myélome stade III exprime l'antigène CT CT7 (également connu sous le nom antigène de mélanome C1 [MAGE-C1]) et 70 % ont exprimé de MAGE-A3/6. ARN messager pour CT7 et membres de la famille MAGE-A a été détecté dans 87 % et 100 % des échantillons de phase-III, respectivement. Expression de la protéine CT7 a augmenté à un stade avancé de la maladie. Des niveaux plus élevés de protéines CT7 et MAGE-A3/6 est également corrélée avec la prolifération des cellules plasmatiques élevés. Ces résultats montrent que les CT7 et MAGE-A3/6 sont prometteurs des antigènes associés aux myélome pour application en immunothérapie vaccinale. En outre, l'expression commune et la corrélation avec prolifération suggèrent un possible rôle pathogène de ces protéines dans le myélome.

Transmission Et Accumulation De Variants D'échappement CTL Semer Associations Négatives Entre Les Polymorphismes Du VIH Et HLA The Journal of Experimental Medicine. Mar, 2005 | Pubmed ID: 15781581 Virus de l'immunodéficience humain (VIH -1) polymorphisme de séquence acide aminé associé à l'expression de l'antigène spécifique d'histocompatibilité humaine (HLA) de classe I allèles suggérant les sièges des lymphocytes T cytotoxiques (CTL)-médiée par la pression de sélection et d'évasion immunitaire. Les associations plus fréquemment observées sont entre l'expression d'un HLA de classe I molécule et la variation de la séquence. Cependant, un nombre important de sites ont été identifié dans lequel particulier HLA classe I expression de l'allèle est associée à la préservation de la séquence consensus. Le mécanisme derrière c'est à ce jour inexpliqué. Les études en cours, en se concentrant sur deux exemples de « négativement associé » ou épitopes apparemment préservés, suggèrent une explication à ce phénomène : associations négatives peuvent survenir à la suite de la sélection positive d'une mutation de l'évasion, qui est stable sur la transmission et donc s'accumule dans la population au point au cours de laquelle il définit la séquence consensus. Ces associations négatives peuvent être uniquement en preuve transitoirement, parce que la puissance statistique de les détecter diminue à mesure que les mutations s'accumulent. Si une variante de fuite atteint la fixation dans la population, l'épitope seront perdu comme une cible potentielle pour le système immunitaire. Ces données aident à expliquer comment le VIH évolue à un niveau de population. Comprendre le sens de l'évolution du VIH, a des implications importantes pour le développement de vaccins.

Progrès Récents En Biologie Des Cellules Dendritiques Journal of Clinical Immunology. Mar, 2005 | Pubmed ID: 15821885 Les cellules dendritiques sont professionnel qui sont au cœur de l'induction et la régulation de l'immunité des cellules présentatrices d'antigènes. Cette revue examine les progrès récents dans la compréhension de la biologie des cellules dendritiques.

Progrès Récents En Biologie Des Cellules Dendritiques Journal of Clinical Immunology. May, 2005 | Pubmed ID: 16118915 Les cellules dendritiques sont professionnel qui sont au cœur de l'induction et la régulation de l'immunité des cellules présentatrices d'antigènes. Cette revue examine les progrès récents dans la compréhension de la biologie des cellules dendritiques.

Combinant Radiothérapie Et Immunothérapie : Un Partenariat Renouvelé International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. Nov, 2005 | Pubmed ID: 16199306 Thérapie par radiations ionisantes (RT) est une modalité importante locale pour le traitement du cancer. La justification actuelle pour son utilisation repose largement sur la capacité de RT pour tuer les cellules cancéreuses par un effet cytotoxique direct. Néanmoins, d'abondantes preuves montrant que les effets de la RT s'étendent au-delà de la simple élimination de la fraction plus radiosensible de cellules cancéreuses présentes au sein d'une tumeur au moment de l'exposition aux radiations. Par exemple, un grand nombre de preuves s'accumulent sur la capacité de RT pour modifier le microenvironnement tumoral et générer une inflammation. Cela pourrait avoir des conséquences importantes au sujet de la réponse du patient au traitement, surtout si la cellule tumorale induite par le rayonnement tuer étaient à traduire dans la génération de l'immunité anti-tumorale efficace. Bien qu'il reste encore beaucoup à apprendre sur comment rayonnements peuvent avoir un impact immunogénicité de tumeur, les données provenant d'études précliniques apportent la preuve de principe que différentes stratégies immunothérapeutiques peuvent être combinées avec la RT pour améliorer les effets antitumoraux. À l'inverse, RT pourrait être un outil utile de combiner avec l'immunothérapie. Cet article résumera brièvement que sait-on de l'impact de la RT sur l'immunité des tumeurs, y compris des antigènes associés aux tumeurs, cellules présentatrices d'antigène et mécanismes effecteurs. En outre, les preuves expérimentales supportant les assertions que RT peut être utilisé comme un outil à provoquer l'immunité antitumorale sont discutée, et une nouvelle approche d'immunothérapie du cancer est proposée.

Endocytose Du VIH-1 Active Les Cellules Dendritiques Plasmacytoides Via Des Interactions De RNA Toll-like Receptor-virales The Journal of Clinical Investigation. Nov, 2005 | Pubmed ID: 16224540 Le VIH-1 active directement DCs plasmacytoides humaine (PDC) de régulariser l'expression de costimulation et les molécules du CMH et marqueurs de la maturation, augmentant l'activité stimulatrice des lymphocytes T et induisant la production de type I interférons et TNF-alpha. Une conséquence de cette activation est la maturation d'un observateur de DCs myéloïdes et une amélioration globale des présentatrices fonction. Cependant, on connaît les mécanismes d'activation de la pDC par VIH-1. Nous démontrons par des études in vitro que la production d'IFN-alpha par pDC en réponse au VIH-1 exige au moins 2 interactions entre la cellule et les virus. Au départ, les interactions enveloppe-CD4 médient endocytose du VIH-1, tel que démontré par l'utilisation d'inhibiteurs de la liaison, fusion, endocytose et endosomale acidification. Par la suite, endosomally livré des acides nucléiques viraux, en particulier les ARN, stimuler la PDC par TLR, comme activation est reproduite avec l'ARN génomique purifié mais pas virale ARN emballage déficient VIH-1 et bloquée avec les différents ligands inhibitrices du TLR. Enfin, à l'aide de complémentation génétique, nous montrons que TLR7 est la principale cible probable. Viral RNA plutôt que l'ADN en début retrotranscripts semble être le facteur actif dans le VIH-1, ce qui induit la sécrétion de l'IFN-alpha par PDC. Étant donné que le recul PDC dans l'infection chronique par le VIH-1 est associé à une charge virale élevée et les infections opportunistes, exploiter cette activité adjuvant naturel d'ARN du VIH-1 peut être utile dans le développement de vaccins pour la prévention du sida.

Différenciation Des Monocytes Du Sang Périphérique En Cellules Dendritiques Current Protocols in Immunology / Edited by John E. Coligan ... [et Al.]. Jul, 2005 | Pubmed ID: 18432951 Les cellules dendritiques (CD) sont de puissants présentatrices d'antigène (APC) des cellules qui sont importants dans l'initiation et le contrôle des réponses immunitaires cellulaires. Couramment utilisés dans les expériences de stimulation des lymphocytes T, contrôleurs de domaine sont généralement « mûri » in vitro avec des produits microbiens ou des cytokines pro-inflammatoires et ensuite chargé avec des antigènes de n'importe quel nombre de sources, notamment des peptides, protéines entières, Lysats cellulaires, RNA, microbes ou cellules tumorales tués. Cet appareil présente une méthode simple et couramment utilisée pour la génération d'âge mûrs cellules dendritiques humaines--qui les différencie des monocytes du sang périphérique.

Expansion De Cellules Spécifiques Au VIH CD4 + Et CD8 + T Par Des Cellules Dendritiques Transfectées Avec L'ARNm Codant Pour Le Cytoplasme Ou Lysosome-ciblées Nef Blood. Mar, 2006 | Pubmed ID: 16249391 Transfection avec l'ARNm synthétique est une méthode sûre et efficace de prestation des antigènes aux cellules dendritiques pour l'immunothérapie. Ciblage des antigènes pour le lysosome peut parfois améliorer la réponse des lymphocytes CD4 +. Nous transfected des cellules présentatrices d'antigène (CPA) avec ARNm codant pour p24-Gag et formes cytoplasmiques, lysosomales et sécrétées de la Nef. Les cellules T cytotoxiques spécifiques de l'antigène ont été capables de lyser la majorité des cibles transfectées, indiquant que la transfection a été efficace. Transfection de TTB avec une Nef construct roulement ciblage lysosomal signaux produit présentation rapide et prolongée de l'antigène aux cellules T CD4 + et CD8 +. Lignes polyclonaux CD4 + et CD8 + lymphocytes reconnaissant plusieurs épitopes distinctes ont été élargies par co-culture de cellules dendritiques transfectées avec périphérique des cellules mononucléaires de virémiques de sang et aviremic des sujets infectés par le VIH. Ce qui est important, lysosome ciblant l'antigène a conduit à une expansion significativement plus élevée de lymphocytes t CD4 + Nef spécifiques que l'antigène cytoplasmique. La fréquence de la reconnaissance des CD8 mais pas CD4 épitopes par ARNm développé des cellules de T était inversement proportionnelle à l'entropie de la séquence et était semblable à ex vivo réponses d'une grande cohorte de chronique. Ainsi les cellules dendritiques humaines transfectées avec l'ARNm codant pour les antigènes du VIH ciblée lysosome peuvent se développer un répertoire large et polyclonaux des antiviraux cellules de T, offrant une approche prometteuse à l'immunothérapie du VIH.

Le Récepteur Des Cellules Apoptotic CR3, Mais Pas Alphavbeta5, Est Un Régulateur De Fonction Immunostimulantes De Cellules Dendritiques Humaines Blood. Aug, 2006 | Pubmed ID: 16614246 Les cellules dendritiques (CD) qui capturent les cellules apoptotiques (ACs) à l'état stationnaire médient tolérance périphérique d'auto-antigènes. ACs sont reconnus par un ensemble de récepteurs sur les contrôleurs de domaine, la redondance qui n'est pas complètement définie. Nous avons fait usage d'un AC système pour traiter les rôles individuels des récepteurs alphavbeta5 et complément (CRs) de substitution dans la phagocytose et l'induction d'une immunité. Cr3 et CR4, tandis que beaucoup moins efficace qu'alphavbeta5 en internalisant les ACs, initié signale que rendu DCs tolérogène. Les cellules T ayant répondu au questionnaire montrent prolifération avec facultés affaiblies et IFNgamma production et par la suite meurent par apoptose. Bien que tolérogène DCs ne sont pas induits par l'intermédiaire d'alphavbeta5, coligation de CR3 et alphavbeta5 conserve le profil de la DC tolérogène. Ce rôle immunomodulateurs, cependant, est contrecarré par un stimulus inflammatoire important telle qu'une infection bactérienne. Dans l'ensemble, nos résultats suggèrent que dans des conditions stationnaires, signalisation par l'intermédiaire de CRs prédomine pour restituer DCs tolérogène.

Pertinence Clinique De L'endopeptidase Neutre (NEP/CD10) Dans Le Mélanome Journal of Translational Medicine. 2007 | Pubmed ID: 17207277 La surexpression de l'Endopeptidase neutre (NEP) a été signalée dans les carcinomes métastatiques, impliquant la NEP dans la progression tumorale et suggérant un rôle pour les inhibiteurs de la NEP dans son traitement. Nous avons étudié le rôle de l'expression de la NEP dans la progression clinique du mélanome cutané.

Exploiter Le Système Immunitaire Pour Traiter Le Cancer The Journal of Clinical Investigation. May, 2007 | Pubmed ID: 17476342 Un défi majeur pour le système immunitaire est de reconnaître et d'éliminer les cellules subissant la carcinogenèse. Défense immunitaire contre les tumeurs est complexe. Il peut être médiée au début par le système immunitaire inné (c.-à-d., phagocytes, NK cellules NKT cellules, cytokines et protéines du complément), puis par le système immunitaire adaptatif (lymphocytes B et lymphocytes T). Les huit articles dans cette série d'examen sur l'immunologie tumorale discutent les mécanismes sous-jacents à la surveillance immunitaire des tumeurs, la régulation de la carcinogenèse de médiateurs de l'inflammation immunitaires, les approches actuelles de contrôler la croissance de la tumeur par le biais de l'immunothérapie et de nouvelles cibles de l'immunothérapie.

Vaccination Par NY-ESO-1 Protéine Et CpG Dans Montanide Induit Des Réponses Anticorps/Th1 Intégrée Et Les Cellules T CD8 Via Croix-amorçage Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. May, 2007 | Pubmed ID: 17517626 L'utilisation de protéines d'antigène recombinant tumeur est une approche réaliste pour le développement de vaccins contre le cancer générique, mais le potentiel de ce type de vaccins de provoquer des réactions de cellules T CD8 spécifiques, par l'intermédiaire de la Croix in vivo-amorçage, est restée incertain. Dans cet article, nous rapportons que répéter la vaccination des patients atteints de cancer avec recombinant NY-ESO-1 protéine Montanide ISA-51 et CpG ODN 7909, un puissant stimulateur des cellules B et T helper de type 1 (Th1)-immunité de type, a donné lieu à l'induction précoce des cellules CD4 + Th intégrés spécifiques et des réponses d'anticorps chez les patients vaccinés plus, suivie de l'élaboration des réponses des cellules T CD8 ultérieures dans une fraction d'entre eux. La corrélation entre les anticorps et les lymphocytes T, ainsi que la capacité des anticorps induite par le vaccin pour promouvoir la présentation croisée in vitro de NY-ESO-1 par des cellules dendritiques aux cellules de T de CD8 induite par le vaccin, a indiqué que le déclenchement des réponses des cellules T CD8 spécifiques NY-ESO-1 par la Croix-amorçage in vivo a été associé à l'induction des niveaux adéquats d'anticorps spécifiques. Ensemble, nos résultats fournissent des preuves claires de la Croix-désamorçages in vivo les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques par un vaccin d'antigène recombinant tumeur, soulignent l'importance de l'induction d'anticorps spécifiques pour l'amorçage de la Croix se produisent, et soutenir l'utilisation de ce type de formulation pour le développement de vaccins efficaces contre le cancer.

Voies Utilisées Par Les Cellules Dendritiques Pour La Liaison, De Captation, De Traitement Et De Présentation Des Antigènes Dérivés Du VIH-1 European Journal of Immunology. Jul, 2007 | Pubmed ID: 17534864 Le résultat après infection par le VIH dépend de la nature et de la durabilité de la réponse des lymphocytes T spécifiques au VIH induite au départ. L'activation des lymphocytes T protection dépend des cellules dendritiques (DC), des cellules présentatrices d'antigène qui ont la capacité de processus et des antigènes viraux présents. DC pulsé avec VIH aldrithiol-2-inactivé et livré in vivo ont été signalés à induire des réponses immunitaires et de favoriser le contrôle virologique chez les sujets VIH-1-infection chronique. Pour mieux comprendre ce phénomène, nous avons caractérisé les étapes à suivre pour la présentation des antigènes dérivés du aldrithiol-2-traités contre infectieux du VIH-1 par DC. Présentation des antigènes, sur les deux MHC classe I et II, était indépendante de l'intégrine DC spécifiques ICAM-3-saisissant, DEC-205 et macrophages récepteur mannose, lectines de type C, exprimées par le contrôleur de domaine. Inhibiteur études ont montré que présentation sur CMH de classe j'étais dépendant sur la fusion virale de manière CD4/corécepteur-dépendante, tant à la surface cellulaire et dans les endosomes et l'accès à la voie de traitement classique endosomale. CMH de classe II présentation d'antigènes associés au VIH dépendait de l'actif d'endocytose, probablement médiée par les récepteurs et ultérieures degradation des virions dans les endosomes acidifiés dans la ms. Notre étude apporte de nouveaux faits concernant la liaison, captation et traitement des virions inactivées chimiquement menant à la présentation des antigènes efficace et devrait aider à la conception des vaccins plus efficaces.

Armés Et Prêts : Comment Déploiement Des Cellules Effectrices T Dans Les Ganglions Lymphatiques Réactifs Pour Moduler L'immunité Nature Immunology. Jul, 2007 | Pubmed ID: 17579644

Expression De L'antigène De Cancer Des Testicules/NY-ESO-1 Dans Les Primaire Et Métastatique Mélanome Malin (MM)--corrélation Avec Les Facteurs Pronostiques Cancer Immunity. 2007 | Pubmed ID: 17625806 Cancer/testicule (CT) antigènes sont des cibles potentielles pour l'immunothérapie des cancers, NY-ESO-1 étant parmi les plus immunogènes. Dans plusieurs essais cliniques chez les patients de mélanome malin (MM), NY-ESO-1 protéines/peptides ont montré des preuves évidentes d'induire une immunité spécifique. Cependant, on connaît NY-ESO-1 expression en MM primaire et métastatique et sa relation avec la progression de la maladie. Nous avons analysé le NY-ESO-1 expression immunohistochimique dans une série de primaires et métastatiques MMs et sa relation avec les paramètres pronostiques et de survie. Nous avons étudié des spécimens de MM 61 primaires et 63 métastatiques (de 61 et 56 patients, respectivement). La prévalence de NY-ESO-1 expression était significativement plus élevée chez métastatique versus tumeurs primaires [18/56 (32 %) par rapport aux 8/61 (13 %), P = 0,015]. Il y avait une association significative entre l'étape initiale à la présentation et l'expression de NY-ESO-1 [stade I (3,45 %), stade II (9,52 %) et de stade III (45,45 %), P = 0,0014]. MMs primaires exprimant le NY-ESO-1 ont été sensiblement plus épais que NY-ESO-1 cas négatifs (épaisseur médiane 4,7 mm contre 1,53 mm respectivement, P = 0,03). Aucune différence significative n'a été vu dans la survie globale. En conclusion, NY-ESO-1 est plus souvent exprimée en métastatique que dans le primaire MM et son expression est associée à des lésions primaires plus épaisses et une fréquence plus élevée de la maladie métastatique, signe d'un plus mauvais pronostic. Notre étude suggère que les patients avec MM métastatique qui expriment le NY-ESO-1 peuvent bénéficier d'immunothérapie à base de NY-ESO-1.

Exploiter Les Cellules Dendritiques Pour Immunothérapie Active Du Cancer Et Des Infections Chroniques Molecular Biotechnology. Jun, 2007 | Pubmed ID: 17914192 Les cellules dendritiques (CD) sont importantes cellules présentatrices d'antigène (CPA) qui peuvent amorcer les cellules naïves T et le contrôle des réponses immunitaires adaptatives avec respect à l'ampleur, la mémoire et qui. Comprendre la biologie de ces cellules est essentielle pour le développement d'immunothérapies de nouvelle génération pour le cancer et les infections chroniques. Cet examen présente un bref aperçu de la biologie de DC et de la préparation et l'utilisation des vaccins DC.

Biologie Des Cellules Dendritiques Plasmacytoides Et Cellules Tueuses Naturelles Dans L'infection à VIH-1 Current Opinion in HIV and AIDS. May, 2007 | Pubmed ID: 19372886 Cette revue résume la littérature récente sur la biologie des cellules dendritiques et les cellules tueuses naturelles dans l'infection à VIH-1 et l'importance de la diaphonie entre eux dans le développement de l'immunité antivirale solide.

Absence De Cellules De T Spécifiques Melan-A(26-35) Fonctionnellement Actives Dans Le Sang Du HLA-A2 + Patients De Vitiligo The Journal of Investigative Dermatology. Aug, 2008 | Pubmed ID: 18337837 Vitiligo, une maladie de peau caractérisée par la destruction spontanée des mélanocytes, est censé être d'origine auto-immune. Nous avons étudié la présence et la fonctionnalité des cellules T CD8 spécifiques pour les antigènes associés aux mélanocytes Melan-A, gp100, la tyrosinase et TRP-2 dans le sang des patients de vitiligo HLA-A2(+). Nous avons énumérés les cellules T CD8 spécifiques de l'antigène par la coloration IUB complexe majeur d'histocompatibilité directement ex vivo, ainsi qu'après 9 jours de stimulation in vitro et évalué la sécrétion d'interféron-gamma par dosage de l'enzyme-linked immunospot (Elispot). La tyrosinase, gp100 ou cellules T CD8 spécifiques TRP-2 pas peuvent être identifiés dans le sang périphérique des personnes atteintes de vitiligo. Bien que les cellules T spécifiques Melan-A étaient détectables à des niveaux comparables aux cellules T spécifiques grippe-MP par coloration Iub, ces lymphocytes n'exprimaient pas l'antigène lymphocytaire cutanée de peau-homing receptor, étaient phénotypiquement naïf (CD45RA(+)) et on ne répond pas dans le test Elispot IFN-gamma, ce qui suggère qu'ils sont peu susceptibles d'être impliqué dans l'étiopathogénie de vitiligo.

Effet Quantitatif D'utilisation Sous-optimale Codon Sur L'efficacité Traductionnelle D'ARNm Codant Pour Le Gag Du VIH-1 Dans Les Cellules T Intactes PloS One. 2008 | Pubmed ID: 18523584 Les séquences des souches sauvages-isolat du Virus de l'immunodéficience humaine-1 (VIH-1) sont caractérisés par la faible utilisation de contenu et sous-optimale codon GC. Optimisation de codons de vecteurs d'ADN peut améliorer l'expression de la protéine en améliorant l'efficacité traductionnelle, tant en altérant l'exportation et la stabilité de la RNA. Bien que l'optimisation de codons bâillon est employé couramment dans les vecteurs d'ADN et de vaccins expérimentaux, l'effet réel d'utilisation altérée codon sur l'efficacité traductionnelle gag n'a pas été quantifié.

L'état Anergiques Dans La Sarcoïdose Est Associé à La Fonction Des Cellules Dendritiques Diminuée Journal of Immunology (Baltimore, Md. : 1950). Jul, 2008 | Pubmed ID: 18566441 La sarcoïdose est une maladie inflammatoire chronique de cause inconnue, caractérisée par la formation de granulome semblable à la tuberculose, mais sans évidence d'une infection microbienne. Parce que la sarcoïdose est lié à l'anergie clinique et autres éléments de preuve de la moindre immunité cellulaire, nous avons supposé qu'une diminution de la peau hypersensibilité retardée des réponses (SRD) pour rappeler l'Ags dans les personnes concernées seraient associés à la diminution de la fonction de leurs globules dendritiques (DCs). Notre étude impliqué ex vivo isolement, phénotypage et test fonctionnel des DCs myéloïdes (CAM), plasmacytoides DCs et lymphocytes T du sang des volontaires sains et des sujets atteints de maladie pulmonaire active, non traitée sarcoïdose. Nous avons trouvé la fonction du mDC dans la MLR allogénique correspondait directement à l'ampleur des réactions SRD peau de rappeler l'Ags dans les sujets de la sarcoïdose et les volontaires normaux. Cependant, tous deux de ces résultats ont été significativement réduites dans le groupe de la sarcoïdose. Fonction mDC diminution s'est produite malgré les marqueurs de costimulation et maturation régulée. Pertinence clinique est suggérée par la relation inverse entre les deux réponses allogéniques mDC et les SRD réactions cutanées avec la sévérité de la maladie clinique telle que mesurée par les radiogrammes poitrine. Parce que la forme de granulomes lorsque l'immunité cellulaire ne parvient pas à effacer les stimulations antigéniques, atténué fonction mDC dans la sarcoïdose peut-être contribuer à la susceptibilité et la persistance de l'inflammation chronique caractéristique de cette maladie.

Vaccination Des Patients De Mélanome Malin Avec Protéine Complète De NY-ESO-1 à L'aide De TLR7 Agoniste Imiquimod Comme Adjuvant Du Vaccin Journal of Immunology (Baltimore, Md. : 1950). Jul, 2008 | Pubmed ID: 18566444 Immunité à médiation cellulaire de t aux microbes et au cancer peut être améliorée par l'activation des cellules dendritiques (CD) par l'intermédiaire de TLR. Dans cette étude, nous avons évalué l'innocuité et la faisabilité de l'imiquimod topique, un agoniste TLR7, dans une série de vaccins contre le cancer du testicule/Ag NY-ESO-1 chez les patients atteints de mélanome malin. Protéine de NY-ESO-1 recombinante, pleine longueur a été administré par voie intradermique en sites d'imiquimod préconditionné suivies d'autres applications topiques de l'imiquimod. Le régime a été très bien toléré seulement bénins et transitoires des réactions locales et des symptômes constitutionnels. Accessoirement, nous avons examiné la réponse immunitaire systémique induite par la combinaison de l'imiquimod/NY-ESO-1 et le spectacle qu'il a suscité des réponses cellulaires et humorales chez une proportion importante de patients. Biopsies cutanées ont été évalués pour l'imiquimod in situ des effets immunomodulateurs. Par rapport à la peau non traitée, imiquimod topique induit par des infiltrats de cellules mononucléées cutanée chez tous les patients se composés principalement de cellules T, des monocytes, des macrophages, DCs myéloïdes, cellules NK, et, dans une moindre mesure, plasmacytoides activation DCs. DC était évidente. Cette étude montre la faisabilité et l'excellent profil d'innocuité d'un agoniste TLR7 appliqué par voie topique, utilisé comme un adjuvant du vaccin chez les cancéreux. Effets des adjuvants de l'imiquimod nécessitent une évaluation plus loin et probablement besoin d'optimisation des paramètres tels que la formulation, dose et timing par rapport à l'exposition Ag pour immunogénicité maximale.

Activé Par Le VIH Humain Plasmacytoides DCs Induire Tregs Grâce à Un Mécanisme D'indoleamine 2,3 Dioxygenase-dépendante The Journal of Clinical Investigation. Oct, 2008 | Pubmed ID: 18776940 Plasmacytoides DCs (PDC) ont été impliqués comme cellules cruciales en antiviraux des réponses immunitaires. Sur la reconnaissance du VIH, ils deviennent activés, qui sécrètent de grandes quantités d'IFN-alpha et de cytokines inflammatoires, potentialisant ainsi des réponses immunitaires innées et l'antivirales. Ici, nous avons montré que PDC humain stimulée par le VIH peut également induire la différenciation des cellules T CD4 + naïve en Tregs avec fonction suppressive. Cette différenciation était indépendant de la production d'IFN-alpha pDC et dépend principalement de l'expression de pDC d'indoleamine 2,3-dioxygénase, qui a été induite par la voie TLR/MyD88, après fixation du VIH à CD4 et déclenchement de TLR7 par VIH ARN génomique. Fonctionnellement, les Tregs induites par le PDC ont été montrés pour inhiber la maturation d'un observateur DCs classiques. Par conséquent, cette étude révèle ce que nous croyons pour être un nouveau mécanisme par lequel pDC peut réglementer et, éventuellement, des réponses immunitaires limite anti-VIH.

Type 2 Biais De T Cellules Développées Dans Le Sang Des Patients De Mélanome Commuté Pour Taper 1 Par Des Cellules Dendritiques Transfectées ARNm IL - 12 P 70 Cancer Research. Nov, 2008 | Pubmed ID: 19010919 Les patients de mélanome peuvent présenter un profil de cytokine asymétrique-2 T (H) dans le sang et tumeur-infiltration de lymphocytes. Thérapies qui induisent salutaire T (H) type 1 tumeur spécifique des réponses immunitaires, donc, sont fortement souhaitables. Les cellules dendritiques (DC) sont largement utilisés comme adjuvants immunitaires pour cancer du sein. Avant leur administration, DC sont généralement induites à maturité avec un cocktail de cytokines recombinantes [interleukine (IL)-1beta, facteur de nécrose tumorale alpha et IL-6] et la prostaglandine e (prostanoïde, qui est ajouté pour préserver la capacité des DC pour migrer vers les ganglions lymphatiques de drainage. Cependant, PGE(2) supprime la production d'IL - 12 p 70, une cytokine essentielle pour la différenciation des réponses T (H) 1. Dans cette étude, DC humaine ont été transfectées avec l'ARNm de l'IL - 12 p 70 et testés pour leur capacité à modifier la partialité de type T (H) 2 qui se manifeste par des globules T des patients atteints de mélanome. DC transfectée sécrétée des niveaux élevés de bioactive IL - 12 p 70, comme en témoigne leur capacité à améliorer l'activité des cellules tueuses naturelles, biaiser les réponses dans les réactions allogéniques lymphocytaire mixte par réduction d'IL-4 et IL-5 et les cellules T CD8 privilégiées à l'antigène associé à mélanome Melan A/MART-1 T (H) 1. En outre, les lignées de cellules T amorcées in vitro du sang des patients de mélanome a montré type fort 2 l'inclinaison qui a été considérablement renversée par transfection de IL - 12 p 70 CC autologue. Ainsi, la transfection des cliniques préparations DC IL - 12 p 70 susceptible d'améliorer les réponses antitumorale de type 1 et peut contribuer ainsi à la thérapie immunitaire efficace.

KBMA Listeria Monocytogenes Est Un Vecteur Efficace Pour Induction Par DC De L'immunité Antitumorale The Journal of Clinical Investigation. Dec, 2008 | Pubmed ID: 19033668 Stratégies de vaccin qui utilisent DCs humaines pour améliorer l'immunité antitumorale doivent encore réaliser leur plein potentiel. Les approches qui ciblent optimale un éventail d'antigènes aux contrôleurs de domaine sont nécessaires d'urgence. Nous rapportons ici le développement d'une plate-forme pour le chargement des contrôleurs de domaine avec l'antigène. Il est basé sur tués mais métaboliquement actives (KBMA) recombinante Listeria monocytogenes et facilite les antigène livraison et la maturation des humains DCs. fortement atténué KBMA L. monocytogenes ont été conçus pour exprimer un épitope de l'antigène associé à mélanome MelanA/Mart-1 qui est reconnu par l'humain T CD8 + les cellules présentés par le CMH de classe I molécule HLA - A * 0201. L'ingénierie monocytogenes KBMA L. induit humaine DC upregulation des molécules de costimulation et la sécrétion de cytokines pro-Th1 et interférons, conduisant à l'amorçage efficace des cellules T CD8 + spécifiques Mart-1 et la lyse des cellules de mélanome patient dérivé de type I. KBMA L. monocytogenes exprimant la protéine pleine longueur de NY-ESO-1, un autre antigène associé à mélanome, livré l'antigène pour présentation de MHC classe I et classe II molécules indépendantes de l'haplotype de MHC du donneur DC. Un modèle thérapeutique tumeur de souris a été utilisé pour montrer que KBMA L. monocytogenes ciblés efficacement TTB in vivo pour induire une réponse antitumorale protective. Ensemble, nos résultats démontrent que KBMA L. monocytogenes peut être une plateforme puissante qui peut livrer l'antigène recombinant aux contrôleurs de domaine pour présentation et fournir un puissant stimulus DC-maturation, ce qui en fait un candidat potentiel du vaccin contre le cancer.

Réponses Immunitaires Innées Dans La Primo-infection VIH-1 Current Opinion in HIV and AIDS. Jan, 2008 | Pubmed ID: 19372942 Événements survenus en aiguë infection à VIH-1 sont maintenant reconnus comme critiques déterminants de l'évolution de la maladie ultérieure. Réactions innées constituent la première ligne de défense contre les agents pathogènes et jouent également un rôle clé dans le déclenchement de la réponse adaptative au début ; par conséquent, les réponses innées activées dans aiguë infection à VIH-1 et leur contribution au contrôle de la réplication virale ou de la pathogenèse de la maladie font l'objet de nombreuses recherches actuelles. Nous passons en revue les avancées récentes dans ce domaine.

Efficace Expansion in Vitro De JC Virus Spécifique Lymphocytes CD8 Réponses Par Des Cellules Dendritiques Stimulée Par Le Peptide JCV De Patients Atteints De Leucoencéphalopathie Multifocale Progressive Virology. Jan, 2009 | Pubmed ID: 19062062 Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est une maladie démyélinisante du cerveau causée par le virus JC (JCV) pour lequel il n'y a pas de remède. Les patients de LMP qui ont JCV spécifiques CD8 T cytotoxiques (CTL) dans leur sang ont un meilleur résultat clinique. Nous avons comparé les réponses CTL spécifiques JCV in vitro induites par la stimulation directe de peptide de lymphocytes de 20 témoins sains de HLA-A0201(+), soit par les cellules dendritiques chargées peptide JCV (DC) patients HIV(+) et PML. JCV chargés en peptide DC a suscité une plus forte expansion de CTL en 13/15 intervenants. DC peut induire une réponse CTL spécifiques JCV puissante in vitro et peut-être constituer une approche prometteuse pour l'immunothérapie de la PML.

HLA Classe I - Associé à L'immunodominance Affecte La Réactivité CTL Pour Un Vaccin Contre L'antigène De Tumeur Protéine Recombinante ESO Clinical Cancer Research : an Official Journal of the American Association for Cancer Research. Jan, 2009 | Pubmed ID: 19118058 Vaccination avec des antigènes de tumeur humaine pleine longueur vise à induire ou augmentant des réponses immunitaires antitumorales, y compris CD8 CTL chez les patients cancéreux à travers la barrière HLA. Nous avons récemment rapporté que la vaccination avec une protéine recombinante de NY-ESO-1 (ESO) spécifique, administrée avec Montanide et CpG conduit à l'induction d'anticorps intégré spécifique et réponses des cellules T CD4 chez tous les patients vaccinés examinés et réponses CTL significatives dans la moitié d'entre eux. CTL induite par le vaccin pour la plupart reconnu une région immunodominante unique (ESO 81-110). La présente étude visait à identifier les facteurs génétiques distinguant les intervenants CTL de non-répondants.

Amorçage in Vitro Récapitule Les Réponses Des Lymphocytes T Spécifiques Du VIH-1 in Vivo, Révélant Une Perte Rapide De Cellules T CD4 Réactives De Virus Dans Aiguë Infection à VIH-1 PloS One. 2009 | Pubmed ID: 19165342 Les exigences pour l'amorçage des réponses des cellules T spécifiques au VIH considérées au départ chez les individus infectés restent à définir. Activation des lymphocytes T dans les ganglions lymphatiques nécessite des cellules de contact entre lymphocytes T et les contrôleurs de domaine, ce qui peuvent donner une activation simultanée des lymphocytes T et de la transmission du VIH.

Aberrante MiR-182 Expression Favorise Les Métastases De Mélanome En Réprimant FOXO3 Et Facteur De Transcription Associée à Une Microphtalmie Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Feb, 2009 | Pubmed ID: 19188590 Le caractère très agressif de mélanome en fait un excellent modèle pour sonder les mécanismes qui sous-tendent les métastases, qui reste l'un des défis plus difficiles dans le traitement du cancer. Nous constatons que miR-182, membre d'un cluster de miRNA dans un locus chromosomique (7q31-34) fréquemment amplifié dans le mélanome, est souvent régulée dans les lignées de cellules de mélanome humain et des échantillons de tissus ; Cette régulation est en corrélation avec le nombre de copies de gènes dans un sous-ensemble de lignées de cellules de mélanome. En outre, l'expression ectopique de miR-182 stimule la migration des cellules de mélanome in vitro et in vivo, le leur potentiel métastatique tandis que miR-182 down-regulation entrave invasion et déclenche l'apoptose. De plus, nous montrons que la surexpression de miR-182 favorise la migration et survie en directement réprimant associée à une microphtalmie transcription factor-M et FOXO3, tandis qu'amélioré l'expression du facteur de transcription associée à une microphtalmie-M ou FOXO3 bloque les effets de proinvasive de miR-182. Dans les tissus humains, expression de miR-182 augmente avec la progression du primaire au mélanome métastatique et inversement est en corrélation avec les FOXO3 et les niveaux de facteur de transcription associée à une microphtalmie. Nos données fournissent un mécanisme pour l'invasion et la survie dans le mélanome qui pourrait s'avérer applicables aux métastases d'autres cancers et suggèrent que miRNA silencieux peut être une stratégie thérapeutique utile.

Vaccination Avec Une Protéine Recombinante Codant La Tumeur Spécifique Antigène NY-ESO-1 Provoque Tout Un Répertoire De A2/157-165-specific CTL Structurellement Distinct Et De Réactivité De La Tumeur Réduite à Celle Provoquée Par Les Réponses Immunitaires Spontanées Aux Tumeurs Exprimant Le NY-ESO-1 Journal of Immunotherapy (Hagerstown, Md. : 1997). Feb-Mar, 2009 | Pubmed ID: 19238015 Dans un récent essai de vaccination évaluer l'immunogénicité d'une protéine recombinante de NY-ESO-1 (ESO) administrée avec Montanide et CpG, nous avons obtenu la preuve que ce vaccin induit spécifiques lymphocytes T cytotoxiques (CTL) dans la moitié des patients. Plupart des CTL induite par le vaccin étaient dirigés contre les épitopes situés dans la partie centrale de la protéine, entre acides aminés 81 et 110. Cette région immunodominante, cependant, se distingue par une autre région ESO CTL, 157-165, qui est une cible fréquente des réponses CTL spontanées A2 + patients porteurs de tumeurs de l'ESO. Dans cette étude, nous avons étudié les réponses CTL au BES 157-165 A2 + patients vaccinés avec la protéine recombinante. Nos données indiquent que, après la vaccination avec la protéine, réponses CTL au BES 157-165 sont induites chez certains, mais pas tous, A2 +. ESO 157-165-specific CTL induits par la vaccination avec la protéine de l'ESO étaient fonctionnellement hétérogènes en termes de reconnaissance de la tumeur et souvent affichent une diminution tumorale réactivité contre ESO-157-165-specific CTL isolées de patients avec spontanée des réponses immunitaires à l'ESO. Remarquablement, CTL induite par la protéine utilisé les récepteurs T-similaires à celles précédemment isolées de patients vaccinés avec des peptides synthétiques de ESO (Vbeta4.1) et distincts de ceux utilisés par CTL hautement réactifs tumeur isolement de patients avec des réponses immunitaires spontanées (Vbeta1.1, Vbeta8.1 et Vbeta13.1). Ensemble, ces résultats démontrent que la vaccination avec la protéine de l'ESO suscite un répertoire de ESO 157-165-specific CTL portant des récepteurs des lymphocytes T qui sont structurellement différente de celles des CTLs dans spontanée des réponses immunitaires à l'antigène et qui sont hétérogènes en termes de réactivité de la tumeur, étant souvent mal tumeur réactive.

4E-BP1 Phosphorylées Est Associé à Faible Taux De Survie Dans Le Mélanome Clinical Cancer Research : an Official Journal of the American Association for Cancer Research. Apr, 2009 | Pubmed ID: 19336517 Les phosphatidylinositol 3-kinase/AKT et RAS/mitogène-kinase signal transduction pathways médiate 4E-BP1 phosphorylation de protéines, libérant 4E-BP1 de la PAC de l'ARNm et permettant l'initiation de la traduction. Compte tenu de la prévalence des mutations PTEN et BRAF dans le mélanome, nous avons tout d'abord examiné initiation de la traduction, telle que mesurée par phosphorylés 4E-BP1 (p-4E-BP1), dans les lignées de cellules et de tissus de mélanome métastatique. Ensuite, nous avons testé l'association entre les montants du total et survie p-4E-BP1 et patiente.

La Kinase 1 De Cellules Souches Hématopoïétiques Est Un Régulateur Négatif De L'activation Des Cellules Dendritiques Journal of Immunology (Baltimore, Md. : 1950). May, 2009 | Pubmed ID: 19414772 La kinase 1 (HPK1) de cellules souches hématopoïétiques est hématopoïétique cellulaire restreint membre des kinases Ste20 qui agit comme un régulateur négatif des fonctions des lymphocytes T par l'AP-1 et NFAT por les voies. À l'aide de HPK1-deficient (HPK1(-/-)) souris, nous présentons dans cette étude, un nouveau rôle pour HPK1 dans les cellules dendritiques (CD). Plus précisément, nous avons observé que DCs ayant subi une maturation de moelle osseuse HPK1(-/-) (BMDCs) sont supérieurs à leur homologue sauvage (WT) stimulante la prolifération des lymphocytes T in vivo et in vitro. Plusieurs caractéristiques de HPK1(-/-) BMDCs peuvent expliquer cette augmentation de l'activité : mûri HPK1(-/-) BMDCs exprimer des niveaux plus élevés des molécules de costimulation CD80, CD86 et I-A(b) ainsi que de produire plusieurs cytokines pro-inflammatoires IL-12, IL-1beta, TNF-alpha et IL-6 que leur portée WT. Le rôle de HPK1 comme une molécule de pro-apoptotique a été évalué après l'activation avec le LPS, et les résultats ont indiqué que HPK1(-/-) BMDCs sont significativement résistants à l'apoptose induite par LPS. Nos résultats nous a conduit à étudier le rôle de HPK1(-/-) BMDCs dans l'immunothérapie des tumeurs. À l'aide d'un modèle murin de l.c. de carcinome pulmonaire de Lewis, nous avons trouvé que HPK1(-/-) BMDCs éliminer l.c. établis carcinome pulmonaire de Lewis plus efficacement que leurs homologues WT. Nos données révèlent un nouveau rôle pour HPK1 comme un régulateur négatif de fonctions DC, identifier son potentiel comme cible moléculaire pour base DC immunothérapie contre le cancer.

Un Essai De Vaccin Thérapeutique Randomisé Des Cellules Dendritiques Canarypox-VIH-pulsé Vs Canarypox-VIH Seul Chez Les Patients Infectés Par Le VIH-1 Sur Le Traitement Antirétroviral Vaccine. Oct, 2009 | Pubmed ID: 19450647 Ciblage canarypox (CP)-vaccin contre le VIH aux cellules dendritiques (DCs) suscite des réponses immunitaires anti-VIH-1 in vitro. Nous avons mené une phase I / essai clinique II afin de déterminer si l'ajout de DC à un vaccin anti-VIH-CP meilleur contrôle virologique au cours de l'interruption du traitement analytique (ATI) chez les sujets infectés par le VIH-1. Vingt-neuf sujets sous traitement antirétroviral suppresseurs ont été randomisés à la vaccination avec DCs autologues infectés par le VIH-CP + keyhole hémocyanine de patelle (KLH) (bras A, n = 14) ou CP-VIH + KLH seul (bras B, n = 15). La consigne de la charge virale moyenne (VL) au cours de l'ATI ne différait pas de sujets dans les bras A et B. Un pourcentage plus élevé de sujets du groupe DC avait un VL setpoint < c 5 000 / mL au cours de l'ATI (4/13 ou 31 % dans le bras A comparativement à 0/13 bras B, p = 0,096), mais le contrôle virologique était transitoire. Sujets dans le bras A eu une augmentation plus forte réponse lymphoproliférative KLH que les sujets du groupe B ; Toutefois, les réponses d'ELISPOT additionnées aux antigènes du VIH-1 ne diffèrent pas par bras de traitement. Nous concluons qu'un vaccin anti-VIH-CP-DC est bien toléré chez les patients infectés par le VIH-1, mais n'abaisse pas la consigne VL durant ATI par rapport aux CP-VIH seul. Nouvelles méthodes pour améliorer l'efficacité d'immunogénicité et antivirale des vaccins DC pour l'infection à VIH-1 sont nécessaires.

Vaccination Avec La Protéine Recombinante De NY-ESO-1 Suscite Des Réponses Des Cellules T CD4 + Restriction HLA-DR52b Immunodominant Avec Un Répertoire De Récepteurs Des Lymphocytes T Conservée Clinical Cancer Research : an Official Journal of the American Association for Cancer Research. Jul, 2009 | Pubmed ID: 19531622 ESO est un antigène spécifique avec une expression large dans les tumeurs humaines de différents types histologiques et immunogénicité spontanée remarquable. Nous avons déjà montré que spécifique T (H) 1 et les réponses d'anticorps peuvent être déclenchés chez les patients avec non détectables préexistantes des réponses immunitaires grâce à la vaccination avec rESO avec Montanide ISA-51 et les CpG ODN 7909. Le but de cette étude était de caractériser les réponses des cellules T CD4 + ESO spécifique induite par le vaccin.

Cellules Dendritiques En Tant Que Cibles Pour Le Traitement Dans La Polyarthrite Rhumatoïde Nature Reviews. Rheumatology. Oct, 2009 | Pubmed ID: 19798032 Les cellules dendritiques (CD) sont essentielles à induire une immunité et dans la médiation de tolérance immunitaire en tant que professionnels cellules présentatrices d'antigène. En l'absence de contrôleurs de domaine, une auto-immunité fatale se développe dans des modèles animaux. Bien que le rôle des contrôleurs de domaine a été largement étudié dans la pathogénie de la polyarthrite rhumatoïde (PR), on ignore si la DCs initier auto-immunité dans cette maladie. Néanmoins, preuve pointe vers un rôle significatif pour les contrôleurs de domaine dans la progression et l'entretien de la maladie. Produits de cytokine cible des thérapies biologiques actuels d'antigène-présentation des cellules, telles que le facteur de nécrose tumorale, interleukine-1 et l'interleukine-6. Nouvelles thérapies pour exploit RA la capacité tolérogène des DCs. « Tolérogène » DCs peut être générée à partir des précurseurs myéloïdes ex vivo, chargé avec l'antigène et manipulée de manière à supprimer les réponses auto-immunes in vivo, par l'induction de l'apoptose induite par l'activation, anergie et/ou des lymphocytes T régulateurs. Les cellules qui sont amorcées par les contrôleurs de domaine, telles que les cellules B, type 1 et type 17 cellules T auxiliaires, et qui ont été impliqués dans certains modèles d'auto-immunité, sont également considérées comme des cibles supplémentaires pour la thérapie immunitaire. Études pour valider ces approches afin d'améliorer l'auto-immunité sera nécessaires avant leur application dans la clinique.

Profil Immunitaire Et L'index Mitotique De Lésions Mélanome Métastatique Améliorent Clinique Mise En Scène Pour Prédire La Survie Des Patients Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Dec, 2009 | Pubmed ID: 19915147 Bien que le taux de rémission de mélanome métastatique sont généralement très pauvres, certains patients peuvent survivre pendant des périodes prolongées après métastase. Nous avons utilisé le profil d'expression génique, l'index mitotique (MI) et la quantification de tumeur infiltrant les leucocytes (TILs) et des cellules CD3 + dans les lésions métastatiques à chercher une base moléculaire pour cette observation et à développer les meilleures méthodes pour prédire la survie des patients. Nous avons identifié un groupe de 266 gènes liés à la survie postrecurrence. Gènes associés positivement de survie étaient surtout réponse immunitaire associé (p. ex., ICOS, CD3d, ZAP70, TRAT1, bâche, GZMK, LCK, CD2, CXCL13, CCL19, CCR7, VCAM1) tout en gènes négative associées à la survie étaient associée la prolifération des cellules (par exemple, PDE4D, CDK2, GREF1, NUSAP1, SPC24). En outre, un des 4 paramètres (signature d'expression de gène pré-validés, TILs, CD3 et en particulier MI) a amélioré la capacité de la tumeur, nœud, métastase (TNM) mise en scène pour prédire la survie postrecurrence ; MI a été le plus important contributeur (HR = 2.13, P = 0,0008). Une réponse immunitaire gene expression signature et la présence de TILs et CD3 + cellules signifier surveillance immunitaire comme un mécanisme pour une survie prolongée chez ces patients et indiquent améliorée sous-catégorisation patiente au-delà actuelle stadification TNM.

Résolution De L'activation Immunitaire Définit Non Pathogène Infection SIV The Journal of Clinical Investigation. Dec, 2009 | Pubmed ID: 19959871 Hôtes de primates non humains naturels de SIV ne succombent pas au sida malgré la réplication virale importante, un phénomène attribué à des niveaux réduits de chronique et délétère « activation immunitaire. » Deux études portant sur cette question de la JCI, par Bosinger et coll. et Jacquelin et al., montre maintenant que SIV induit une activation immunitaire vigoureuse et stimulation de l'expression des gènes stimulée par l'IFN chez les hôtes naturels et sensibles, mais étonnamment, les réponses se résoudre que dans l'ancien (voir les articles connexes, commencent aux pages 3556 et 3544, respectivement). Ainsi, les hôtes naturels de SIV activement des mécanismes pour annuler l'activation immunitaire soutenue et ses effets nocifs associés.

Réponses Immunitaires Cellulaires Contre CT7 (MAGE-C1) Et Humorale Contre D'autres Antigènes Cancer Du Testicule Chez Des Patients De Myélome Multiple Cancer Immunity. 2010 | Pubmed ID: 20108890 Le type j'ai protéines de gène (MAGE) mélanome antigène CT7 (MAGE-C1) et MAGE-A3 sont communément exprimées dans le myélome multiple (MM) et leur expression correspond à la prolifération accrue des cellules de plasma et de mauvais pronostic clinique. Ils appartiennent au groupe du cancer des testicules antigène (GACT) de protéines associées aux tumeurs, dont certains suscitent spontanées des réponses immunitaires chez les cancéreux. CT7 et MAGE-A3 promettent des cibles antigéniques pour de vaccins anti-tumoraux thérapeutique dans le myélome multiple ; Il est donc essentiel de déterminer si elles sont immunogènes chez les patients MM. Nous avons analysé les réponses immunitaires cellulaires et humorales contre CTAgs chez les patients avec les dyscrasies plasmocyte: MM, anticorps monoclonal monoclonale de signification indéterminée (MGUS) et Waldenström maladie de (WM). Moelle osseuse lymphocytes provenant de deux des quatre patients MM non traités présentaient CT7 spécifique des réponses immunitaires cellulaires telle que mesurée par un test d'immunité cellulaire autologue, le premier telle réponse immunitaire CT7 à être rapportés chez les patients cancéreux. Sérums de 24 patients ont été examinés par ELISA pour l'immunité humorale à CTAgs. Deux patients atteints de MM a démontré des titres positifs, un pour MAGE-A1 et l'autre pour les SSX1. Ces résultats démontrent que CTAgs, particulièrement CT7, sont immunogènes de patients MM et une étude plus poussée du mérite comme cibles de thérapie immunologique en MM.

VIH-1 Altère Un Amorçage in Vitro Des Cellules Naïves T Et Donne Naissance Aux Cellules De T Suppresseur Contact-dépendante European Journal of Immunology. Aug, 2010 | Pubmed ID: 20455275 Amorçage des cellules T dans les tissus lymphoïdes des personnes infectées par le VIH se produit en présence du VIH-1. DC dans ce milieu activent les cellules T et diffuser le VIH-1 pour les lymphocytes T nouvellement activés, dont le résultat peut avoir de graves conséquences dans le développement de réponses antivirales optimales. Nous avons étudié les effets du VIH-1 sur les interactions de lymphocytes T naïfs DC à l'aide d'un système in vitro allogénique. Nos résultats démontrent une diminution dramatique de l'expansion principale de cellules de T naïf lorsqu'il est cultivé avec DC exposés au VIH-1. CD4 + et des cellules T CD8 a montré amélioré expression de PD-1 et de la piste, alors que l'expression de CTLA-4 a été observée sur les cellules T CD4 +. Il est à noter que des lymphocytes T sensibilisés en présence du VIH-1 supprimé d'amorçage d'autres cellules naïves T en une fonction de contact. Nous avons identifié PD-1, CTLA-4, et sentier des voies comme responsable de cette suppression, comme le blocage de ces molécules négatifs restauré la prolifération des lymphocytes T à un degré plus élevé. En conclusion, la présence du VIH-1 au cours de l'amorçage DC produit des cellules avec des effets inhibiteurs sur l'activation des lymphocytes T et de prolifération, c'est-à-dire des cellules T suppressives, un mécanisme qui pourrait contribuer à l'amélioration de la pathogénèse du VIH-1.

Mise En Scène Immunothérapie Cellulaire Dendritique Vers Le Traitement Du Cancer Avec Succès Immunotherapy. Jan, 2010 | Pubmed ID: 20473346 L'utilisation des cellules dendritiques (CD) pour l'immunothérapie des tumeurs représente une approche puissante pour exploiter le système immunitaire du patient afin d'éliminer les cellules tumorales. Toutefois, des conditions sous-optimales pour générer DCs immunostimulantes puissantes, ainsi que l'induction de la tolérance et répression médiée par les tumeurs et son microenvironnement ont contribué à un succès limité. Combinant les vaccins DC avec de nouvelles méthodes qui améliorent l'immunogénicité et de surmonter les mécanismes régulateurs tolérance périphérique sous-jacent peut être la clé pour réaliser des réponses efficaces et durables anti-tumorale immunitaire qui traduisent au mieux les résultats cliniques.

CD8 + T Cell Amorçage Par Un Vaccin De Cellules Dendritiques Nécessite Transfert D'antigène Aux Cellules Présentatrices D'antigène Endogène PloS One. 2010 | Pubmed ID: 20585396 Immunothérapeutiques stratégies visant à stimuler l'immunité anti-tumorale sont des approches prometteuses pour le traitement du cancer. Un obstacle majeur à leur succès est le microenvironnement immunosuppresseur des tumeurs, qui inhibe les fonctions des cellules dendritiques endogènes (DCs) qui sont nécessaires à la génération des cellules de T CD8 + anti-tumorale. Pour contourner ce problème, DCs autologues sont générées ex vivo, chargés avec des antigènes de la tumeur et activées dans cet environnement non suppressif avant d'administrer aux patients. Toutefois, les vaccins DC induisent rarement une régression tumorale.

Une Aiguille Dans Une Botte De Foin « Vaccin Contre Le Cancer » Nature Medicine. Aug, 2010 | Pubmed ID: 20689546

Preuve Du Dérèglement Des Cellules Dendritiques Dans Primary HIV Infection Blood. Nov, 2010 | Pubmed ID: 20693428 Myéloïde et plasmacytoides les cellules dendritiques (CD) sont des médiateurs importants de l'innée et l'immunité contre les agents pathogènes comme le VIH. Au cours de l'infection par le VIH, sang DC nombres tombent sensiblement. Dans la présente étude, nous avons cherché à déterminer comment au début de l'infection par le VIH, que la réduction se produit et si les autres sous-ensembles de DC maintiennent la capacité fonctionnelle. Nous trouvons que les plasmacytoides DC niveau tant de la DC myéloïde diminue très tôt au cours de l'infection à VIH aiguë. Malgré la réduction du nombre initiale, ces contrôleurs de domaine qui restent en circulation conservent leur fonction et sont capables de susciter des réponses de lymphocytes allogéniques et de la régulation des marqueurs de maturation plus produire des cytokines/chimiokines en réponse à une stimulation par agonistes TLR7/8. Notamment, DCs de sujets infectés par le VIH a produit des niveaux significativement plus élevées de cytokines/chimiokines en réponse à une stimulation par agonistes TLR7/8 que DCs de contrôles sains. Un examen plus poussé des profils d'expression génique a indiqué activation in vivo, directement ou indirectement, des contrôleurs de domaine au cours de l'infection par le VIH. Globalement, nos données démontrent que, malgré la réduction en nombre de DC en circulation, ceux qui restent dans le sang afficher hyperfunctionality et implique un rôle possible pour les contrôleurs de domaine dans la promotion de l'activation immunitaire chronique.

Agonistes Des Récepteurs Toll-like : Ils Sont De Bons Adjuvants ? Cancer Journal (Sudbury, Mass.). Jul-Aug, 2010 | Pubmed ID: 20693851 Vaccination thérapeutique conduisant à une régression du cancer reste un défi important. Vaccination réussie nécessite l'activation de l'immunité adaptative, y compris les cellules T CD4 spécifiques de tumeur et les cellules T CD8. En règle générale, l'activation des cellules T est compromise chez les patients atteints de cancer à cause d'immunodépression, perte d'expression de l'antigène tumoral et le dysfonctionnement des présentatrices d'antigène des cellules. Les cellules présentatrices d'antigène comme les cellules dendritiques (CD) sont la clé pour l'induction de la réponse immunitaire anti-tumorale adaptative. Récemment, l'attention a mis l'accent sur nouveaux adjuvants qui améliorent la fonction des cellules dendritiques et leur capacité à amorcer des lymphocytes T. Agonistes qui ciblent des récepteurs toll-like sont cliniquement utilisés seuls ou en combinaison avec les antigènes de la tumeur et montrant le succès initial tant en termes de renforcement des réponses immunitaires et suscitant une activité antitumorale. Cette revue résume l'application de ces adjuvants pour traiter le cancer et le potentiel de stimuler les réponses in vivo.

LXR Favorise L'évacuation Maximale Des Cellules Macrophages Dérivés De Monocytes De Plaques Aortiques Souris Durant La Régression De L'athérosclérose The Journal of Clinical Investigation. Dec, 2010 | Pubmed ID: 21041949 Nous avons déjà montré que la régression de l'athérosclérose souris implique des macrophages dérivés de monocytes (CD68 +) cellule émigration de plaques et repose sur le récepteur de chimiokine CCR7. Parallèlement à la régression, l'ARNm du gène codant pour LXRalpha est augmentés dans les cellules CD68 + plaque, évocateurs d'une relation fonctionnelle entre LXR et CCR7. Pour étendre ces résultats, athérosclérose Apoe-/-souris suffisantes ou déficientes en CCR7 ont été traitées avec un agoniste LXR, résultant en une diminution de CCR7 dépendant en cellules CD68 + plaque. Pour tester l'inscription de LXR pour régression CCR7 dépendant, nous transplantés arcs aortiques partir athéroscléreuses Apoe-/-souris ou souris Apoe-/ avec carence en BM LXRalpha ou LXRbeta, en destinataires WT. Plaques de LXRalpha et de LXRbeta-deficient Apoe-/-souris exposées régression avec facultés affaiblies. De plus, les cellules CD68 + affichent l'émigration réduite et CCR7 expression. En utilisant une ligne DC immature, nous avons trouvé que le traitement agoniste LXR augmenté Ccr7 ARNm. Cette augmentation a été affaiblie lorsque les niveaux de LXRalpha et LXRbeta ont été réduites de siARN. En outre, traitement agoniste LXR de primaires DCs immatures humains a fonctionnellement importante upregulation de CCR7. Nous concluons que les LXR est requis pour des effets maximaux sur plaque CD68 + expression de cellules CCR7 et évacuation des cellules macrophages dérivés de monocytes durant la régression de l'athérosclérose chez les souris.

Motifs D'oligonucléotide Qui Disparaissent Au Cours De L'évolution Du Virus De La Grippe Chez L'homme Augmentent La Sécrétion Par Les Cellules Dendritiques Plasmacytoides Interféron Alpha Journal of Virology. Apr, 2011 | Pubmed ID: 21307198 CpG motifs dans un contexte de A/U ont été éliminées préférentiellement de classiques génomes de virus de la grippe H1N1 au cours de l'évolution du virus chez les humains. L'hypothèse de l'ouvrage actuel est que les CpG motifs dans un contexte d'uracile représentent les modèles de la séquence avec la capacité d'induire une réponse immunitaire, et éviter ce signal immunostimulantes est la raison de la baisse observée préférentielle. Pour analyser l'immunogénicité de ces domaines, nous avons utilisé les cellules dendritiques plasmacytoides (PDC). PDC exprimant des récepteurs de reconnaissance de modèle, y compris les Toll-like receptor 7 (TLR7), qui reconnaît les riches en guanosine et uridine virale ARN simple brin (ssRNA), y compris l'influenza virus ARN simple brin. La signalisation par le biais de TLR7 résulte en l'induction de cytokines inflammatoires et l'interféron de type I (IFN-I), un élément essentiel du processus pour l'induction de la réponse immunitaire adaptative spécifique et pour le montage une solide réponse antivirale médiée par IFN-α. Sécrétion d'IFN-α est également liée à l'activation des autres cellules immunitaires, potentiellement amplifier l'effet d'une sécrétion initiale d'IFN-α. Nous avons donc examiné aussi le rôle de l'IFN-α-conduit d'activation des cellules NK comme autre source de pression sélective sur le génome viral. Nous avons trouvé une preuve directe que des motifs CpG RNA dans un U-riche contexte contrôle pDC activation et pilotée par l'IFN-α activation des cellules NK, probables par TLR7. Ces données fournissent une explication potentielle pour la perte de motifs CpG de virus de la grippe aviaire car ils s'adaptent aux hôtes mammifères. La diminution sélective des motifs CpG entouré d'U/A peut être une stratégie virale pour éviter la reconnaissance immunitaire, une stratégie sans doute partagée par hautement exprimé des gènes immunitaires humaines.

Trafic Spatio-temporelle Du VIH Dans Les Cellules Dendritiques Humaines Plasmacytoides Définit Un Phénotype Constamment IFN-α-production Et Partiellement Mûri The Journal of Clinical Investigation. Mar, 2011 | Pubmed ID: 21339641 Plasmacytoides DCs (PDC) sont des cellules immunitaires innées qui sont spécialisés pour produire l'IFN-α et activer les réponses immunitaires adaptatives. Bien que l'IFN-α inhibe la réplication du VIH-1 in vitro, la production d'IFN-α par PDC activés par le VIH in vivo peut-être contribuer davantage à la pathogénèse du VIH que de protection. Maintenant, nous avons montré que stimulée par le VIH humain PDC permettant la production d'IFN-α persistante lors de la stimulation répétée, expriment des niveaux bas des molécules de maturation et stimuler les lymphocytes T faible. Production d'IFN-α persistante par PDC stimulée par le VIH en corrélation avec l'augmentation des niveaux de IRF7 et dépendait de la boucle de rétroaction autocrine IFN-α/β du récepteur. Parce qu'il a été démontré que le début endosomale traite des agonistes TLR9 cause forte activation de la voie de l'IFN-α mais faible activation de la voie NF-κB, nous avons cherché à enquêter si précoce endosomale traite du VIH, un agoniste TLR7, conduit au phénotype productrices de IFN-α, nous avons observé. Nous avons démontré que le VIH préférentiellement trafique de l'endosome précoce aux humains PDC et incline donc PDC vers un phénotype partiellement échu, obstinément IFN-α-sécrétant.

Contrôleurs De Domaine Et Les Cellules NK : Critiques Effecteurs De La Réponse Immunitaire Au VIH-1 Nature Reviews. Immunology. Mar, 2011 | Pubmed ID: 21350578 Les cellules dendritiques (CD) et les cellules tueuses naturelles de (NK) ont des rôles centraux dans l'immunité antivirale par la qualité de la réponse immunitaire adaptative aux virus de façonnage et de médiation de l'activité antivirale directe. Infection à VIH-1 est caractérisée par un grave dérèglement de la réponse immunitaire antivirale qui commence au cours de l'infection précoce. Cette revue décrit un aperçu récent comment HIV-1 infection affecte la fonction des cellules NK et de DC et les rôles de ces cellules immunitaires innées dans la pathogénèse du VIH-1. On discute aussi de l'importance de comprendre DC et NK cellules diaphonie au cours de l'infection par le VIH pour le développement de stratégies antivirales efficaces.

Matrix Metalloproteinase-2 Conditions De Cellules Dendritiques Humaines Pour Amorcer Des Cellules Inflammatoires De T (H) 2 Via Une Voie De IL-12 Et OX40L-dépendante Cancer Cell. Mar, 2011 | Pubmed ID: 21397857 Matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) est une enzyme protéolytique, dégradant la matrice extracellulaire et surexprimés par plusieurs tumeurs. Ici, nous avons observé la présence de cellules T CD4 + MMP-2-spécifique dans les lymphocytes infiltrant de tumeur (TILs) de patients atteints de mélanome. Étonnamment, MMP-2-specific CD4 + T cells affichent un profil inflammatoire de T (H) 2, c.-à-d., sécrétant essentiellement TNF-α, IL-4 et IL-13 et exprimant GATA-3. En outre, conditionné MMP-2 les cellules dendritiques (CD) apprêté naïve des cellules T CD4 + à se différencier en un phénotype T (H) 2 inflammatoire par inhibition de la production d'IL - 12p 70 et OX40L expression. MMP-2 dégrade le type j'ai IFN récepteur, ce qui empêche la phosphorylation STAT1, qui est nécessaire pour la production d'IL - 12p 35. Active MMP-2, par conséquent, actes comme un endogène tapez 2 « conditionneur » et peut jouer un rôle dans la prévalence observée de nuisibles type 2 réponses dans le mélanome.

Blocus De CTLA-4 Augmente Les Cellules CD8 T Antigène-spécifiques Dans Prevaccinated Patients Atteints De Mélanome : Trois Cas Cancer Immunology, Immunotherapy : CII. Aug, 2011 | Pubmed ID: 21465316 Anti-cytotoxic anticorps (CTLA-4) de lymphocytes T antigène-4, tels que l'ipilimumab, ont généré des réponses immunitaires mesurables gp100 antigènes et Melan-A, NY-ESO-1 dans le mélanome métastatique. Vaccination contre ces cibles a le potentiel d'immunogénicité et peut produire une réaction de lymphocytes effecteurs mémoire.

Virus De L'immunodéficience Humaine De Type 1 Modifié Au Virus De L'immunodéficience Simienne Paquet Vpx Efficacement Infecte Macrophages Et Les Cellules Dendritiques Journal of Virology. Jul, 2011 | Pubmed ID: 21507971 La protéine accessoire des gènes que vpx est pensé pour faciliter l'infection des macrophages et des cellules dendritiques en compensant un facteur de restriction d'hôte non identifiés. Bien que le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) n'encode pas Vpx, la protéine peut être fournie aux macrophages dérivés de monocytes (MDM) et les cellules dendritiques macrophages dérivés de monocytes (CDMD) dans les Pseudo-particules virales, améliorant considérablement leur vulnérabilité au VIH-1. VPX et la protéine Vpr connexe sont empaquetées dans des virions à travers une interaction spécifique au virus avec le domaine carboxy-terminal de p6 de Gag. Nous avons localisé le motif d'emballage Vpx minimal du virus de l'immunodéficience simienne SIVmac(239) p6 à un motif de 10 acides aminés et introduit cette séquence dans un provirus infectieuses de VIH-1. Virus chimérique emballés Vpx fournie en trans et était largement plus infectieux sur CDMD et MDM que le virus de type sauvage. Plus loin, nous avons modifié le virus en introduisant le Vpx codage séquence à la place de la nef. Le virus qui en résulte produit Vpx et reproduit efficacement au CDMD et virus MDM. The induit également une puissante réponse interféron de type I au CDMD. Dans un système de co-culture, le Vpx contenant le VIH-1 était plus efficacement transmis de CDMD aux cellules T. Ces résultats suggèrent qu'in vivo, Vpx peut-être favoriser la transmission du virus des cellules dendritiques aux cellules T. En outre, le virus chimérique pourraient servir à concevoir des vaccins de cellules dendritiques qui induisent une réponse accrue d'immunitaire innée. Cette approche pourrait également être utile dans la conception de vecteurs LENTIVIRAUX qui transmettre ces cellules relativement résistants.

MAGE-A Inhibe L'apoptose Dans Les Cellules De Myélome Proliférantes De Répression De Bax / Entretien De Survivine Clinical Cancer Research : an Official Journal of the American Association for Cancer Research. Jul, 2011 | Pubmed ID: 21565982 Le type j'ai les gènes de l'antigène de mélanome (MAGEs) sont communément exprimée dans les cancers, alimentant des spéculations qu'ils pourraient être des cibles thérapeutiques avec potentiel oncogène. Ils forment des complexes avec les protéines du domaine anneau qui ont une E3 ubiquitine ligase activité et promouvoir la dégradation de la p53. MAGE-A3 a été détecté dans des échantillons de tumeur de patients atteints de myélome multiple et son expression en corrélation avec des fréquences plus élevées de Ki-67(+) des cellules malignes. Dans le présent rapport, nous examinons le rôle mécaniste de MAGE-A dans la promotion de la survie des cellules de myélome multiple prolifération.

Engagement De TLR4 Lors Pro-inflammatoires TLR3 Induite Par La Signalisation Dans Les Cellules Dendritiques Favorise Induite Par L'IL-10 Suppression De L'immunité Antitumorale Cancer Research. Aug, 2011 | Pubmed ID: 21730023 Agonistes des récepteurs Toll-like (TLR) sont prometteurs d'adjuvants pour immunothérapie du cancer, mais leur efficacité potentielle simples ou combinatoires des agents n'ayant pas encore d'être pleinement évalué. Nous rapportons ici que parmi tous les agonistes des TLR testés, les cellules dendritiques (DC) stimulés par les TLR3 agoniste c affichent la plus forte activité en stimulant les réponses pro-inflammatoires et la production de cellules T CD8 spécifiques de l'antigène. Un traitement simultané avec des agonistes TLR7/8 encore amélioré ces réponses, mais l'inclusion de bactérien lipopolysaccharides (LPS), un agoniste TLR4, supprimé la production de cytokines pro-inflammatoires. Cette inhibition est subordonnée à une induction rapide du cytokines suppressives interleukine (IL) -10 par LPS, conduisant à des réponses immunitaires dysrégulation et il pourrait être annulée par des transducteurs de signal et d'activateurs de knockdown transcription 3, p38 blocus ou des anticorps à l'IL-10 et son récepteur. Nos résultats montrent comment certaines combinaisons d'agoniste TLR peuvent améliorer ou limiter les réponses DC associées à une immunité antitumorale, grâce à leur capacité à induire des voies de IL-10 qui sont à l'abri suppressive.

MiR - 30 B / 30d Règlement Des Transférases GalNAc Améliore L'invasion Et L'immunosuppression Lors De Métastases Cancer Cell. Jul, 2011 | Pubmed ID: 21741600 Pour métastaser, une cellule tumorale doit acquérir des capacités telles que la capacité de coloniser de nouveaux tissus et échapper à la surveillance immunitaire. Récentes indiquent que les microARN peuvent favoriser l'évolution des comportements malignes en réglementant les cibles multiples. Nous avons effectué une analyse micro-ARN de mélanome humain, un cancer très invasif et trouvé qu'upregulation de miR - 30 b/30D est en corrélation avec le stade, métastatique temps potentiel, plus court de récurrence et réduction de la survie globale. L'expression ectopique de miR - 30 b/30D promu le comportement métastatique des cellules du mélanome en ciblant directement la GalNAc transférase GALNT7, a donné lieu à une synthèse accrue de la cytokine immunosuppressive IL-10 et réduit le recrutement et l'activation de cellules immunitaires. Ces données confirment un rôle clé de miR - 30 b/30D et GalNAc transférases dans les métastases, en encourageant en même temps une immunosuppression et invasion cellulaire.

Les Cellules Dendritiques Plasmacytoides Mener La Charge Contre Les Tumeurs The Journal of Clinical Investigation. Feb, 2012 | Pubmed ID: 22251700 Imiquimod est un agoniste TLR qui est utilisé comme agent antitumoral, principalement contre des tumeurs de la peau. Ses bénéfices cliniques sont bien décrits dans plusieurs études ; Cependant, les mécanismes derrière ses effets antitumoraux ne sont pas complètement compris. Dans ce numéro de la JCI, Drobits et ses collègues démontrent que l'application topique d'imiquimod supprime le mélanome cutané par recrutement TLR7-dépendante et de la transformation des cellules dendritiques plasmacytoides en cellules tueuses ; Cela se produit indépendamment des mécanismes immunitaires adaptatives classiques.

Dérèglement De L'immunité Anti-tumorale Par La Métalloprotéinase Matricielle-2 Oncoimmunology. Jan, 2012 | Pubmed ID: 22720227 Le matrix metalloproteinase-2 (MMP-2), surexprimé dans la plupart des cancers, induit la polarisation TH2 par des cellules dendritiques surexpression OX40L et atténuent IL - 12p 70 par la dégradation du type de conditionnement-j'ai IFN récepteur IFNAR1. Élucider les mécanismes sous-jacents néfastes associées aux tumeurs type 2 réponses représentent une étape cruciale dans la conception des thérapies immunisées efficaces pour traiter les patients atteints de cancer.

Topique TLR7 Agoniste Imiquimod Peut Induire De Rejet Immunitaire Des Métastases Cutanées Chez Les Patients Atteints De Cancer Du Sein Clinical Cancer Research : an Official Journal of the American Association for Cancer Research. Dec, 2012 | Pubmed ID: 22767669 Peau de métastases du cancer du sein restent un défi thérapeutique. Toll-like receptor 7 agoniste imiquimod est un modificateur de la réponse immunitaire et peut provoquer le rejet immunitaire des cancers de la peau primaire lorsqu'il est appliqué par voie topique. Ici, nous avons testé l'hypothèse qu'imiquimod topique stimule l'immunité antitumorale locale et induit la régression des métastases de peau du cancer du sein.

Activation De La Voie NF-κB Non Canonique Par Le VIH Contrôle Un Phénotype De Cellules Dendritiques Immunorégulatrices Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Aug, 2012 | Pubmed ID: 22879398 VIH module activation des cellules dendritiques (pDC) plasmacytoides via Toll-like receptor 7, induisant de type I NIA et cytokines inflammatoires. Simultanément, PDC haut-réguler l'expression d'indoleamine 2,3 dioxygenase (IDO), qui est essentiel pour l'induction des cellules T régulatrices (Tregs), qui fonctionne à bas-moduler l'activation immunitaire. Nous démontrons l'importance cruciale de la voie NF-κB non canonique dans la mise en place de ce phénotype immunorégulatrices dans le PDC. En réponse au VIH, la voie NF-κB non canonique directement induit IDO et implique le recrutement de TNF receptor-associated facteur-3 pour le Toll-like receptor/MyD88 complexe, NF-κB induisant de kinase dépendante IκB kinase-α activation et translocation nucléaire p52/RelB. Nous montrons également que Tregs induite par le pDC peut inhiber la maturation classique de DC (cDC) partiellement par le biais de l'antigène des lymphocytes T cytotoxique (CTLA) -4 engagement. En outre, CTLA-4 induit IDO de CDC de manière dépendante kinase induisant NF-κB. Ces cDCs CTLA-4-conditionné peut induire à son tour Treg différenciation d'une façon dépendante de IDO. Ainsi, la voie NF-κB non canonique est intégrée dans le contrôle des phénotypes immunorégulatrices du PDC et CDC.

Facteurs Plasmatiques Au Cours De L'infection à VIH-1 Chronique Altérer La Sécrétion D'IL-12 Par Des Cellules Dendritiques Myéloïdes Via Une Voie Indépendante Du Virus Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes (1999). Dec, 2012 | Pubmed ID: 22902724 La dysfonction des cellules dendritiques myéloïdes (mDC) au cours de l'infection par le VIH peut entraver la formation de la réponse immunitaire innée et adaptative et contribuer au pathogénie. Notre objectif était de déterminer si des facteurs circulants au cours de l'infection par le VIH des chroniques altérer la fonction de mDC en ce qui concerne la sécrétion d'IL-12, un pro-Th1 cytokine et capacité de stimulateur de T-cellules. L'accent a été mis sur l'effet de la polythérapie antirétrovirale (charrette) et le rôle du VIH elle-même sur la fonction du mDC.

Microparticules De L'apoptose Induite Par L'infection De VIH-1 Inhibent DCs Humains Via CD44 The Journal of Clinical Investigation. Dec, 2012 | Pubmed ID: 23160198 Aiguë HIV-1 infection se traduit par dysrégulation immunité, ce qui contribue à la mauvaise maîtrise de l'infection virale. Contrôleurs de domaine sont des régulateurs clés des réponses immunitaires innées et adaptatives nécessaires pour contrôler le VIH-1, et nous avons supposé que les facteurs a suscité au cours de l'infection aiguë de HIV-1 pourraient entraver fonction DC. Nous DCs immatures dérivé de monocytes du sang périphérique de donneur sain et traités avec le plasma provenant de donneurs de contrôle non infectés et de donateurs avec les infections aiguës de VIH-1. Nous avons trouvé que le plasma de patients atteints de VIH inhibe spécifiquement fonction DC. Cette suppression a été véhiculée par apoptotic élevées microparticules issues de cellules mourants au cours de l'infection aiguë de VIH-1. Apoptotiques microparticules dépendant et inhibent DCs par le hyaluronate récepteur CD44. Ces données suggèrent que le ciblant cette inhibition par CD44 de microparticules apoptotic serait une stratégie novatrice pour potentialiser l'activation DC d'immunité spécifique du VIH.

Cellules Dendritiques Plasmacytoides Dans L'infection Par Le VIH Advances in Experimental Medicine and Biology. 2013 | Pubmed ID: 22975872 Les cellules dendritiques plasmacytoides (PDC) sont des cellules immunitaires innées qui sont spécialisés pour produire l'interféron-alpha (IFNα) et de participer à l'activation des réponses immunes adaptatives. Bien qu'IFNα inhibe la réplication du VIH-1 (VIH) in vitro, PDC peut agir comme inflammatoires et immunosuppressives les cellules dendritiques (CD) plutôt que des cellules présentatrices d'antigène classiques au cours de la chronique infection VIH in vivo, contribuer davantage à la pathogénèse du VIH que de protection. Une meilleure compréhension des interactions VIH-pDC peut donner de nouvelles possibilités de découverte pour prévenir la transmission du VIH, d'émousser l'épuisement et l'activation immunitaire chronique et d'améliorer des réponses immunitaires adaptatives bénéfiques. Dans ce chapitre, nous discutons pDC biologie, y compris le développement de pDC de progéniteurs, le trafic et la localisation du PDC dans le corps et signalisation des voies impliquées dans l'activation de la pDC. Nous nous concentrons sur le rôle du PDC dans la transmission du VIH, activation immunitaire et de la progression de maladies chroniques et immunosuppression par le développement des lymphocytes T régulateurs. Enfin, nous discutons les orientations futures possibles pour le champ qui sont nécessaires pour renforcer notre compréhension actuelle du rôle du PDC dans la transmission du VIH et la pathogenèse.

Inhibition De BRAF Et MEK Dans Le Mélanome Mutant BRAF(V600E) Restaure La Fonction De Compromis Des Cellules Dendritiques (DC) Tout En Différentiel Leurs Effets Directs Sur Les Propriétés De DC Cancer Immunology, Immunotherapy : CII. Apr, 2013 | Pubmed ID: 23306863 Les cellules dendritiques (CD) peuvent induire de fortes réponses immunitaires de T-cellule spécifique. Upregulation constitutive du parcours mitogen-activated protein kinases (MAPK) par une mutation de BRAF(V600), qui est présente chez environ 50 % des mélanomes métastatiques, peut être liée à une fonction fragilisée des contrôleurs de domaine dans le microenvironnement tumoral. Ciblant les MEK et BRAF a montré son efficacité dans le mélanome mutant BRAF(V600).

L'aspirine Atténue L'Activation Plaquettaire Et L'Activation Immunitaire Chez Les Sujets Infectés Par Le VIH-1 Sur Le Traitement Antirétroviral : Une étude Pilote Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes (1999). Jul, 2013 | Pubmed ID: 23406976 FOND:: Modalités d'augmentation du risque cardiovasculaire chez les adultes infectés par le VIH-1 sont encore partiellement comprises, mais l'activation plaquettaire et l'activation immunitaire conduisant à un État prothrombotique ont été proposés comme des facteurs importants. L'aspirine a Propriétés antiplaquettaires et immunomodulatrices. Nous avons exploré si 1 semaine de faible dose d'aspirine atténue l'activation plaquettaire et l'activation immunitaire chez des adultes infectés par le VIH-1 et virologiquement dominés sous traitement antirétroviral. Méthodes:: Activation plaquettaire et l'activation immunitaire ont été mesurés chez les sujets infectés par le VIH-1 virologiquement supprimées le traitement antirétroviral et contrôles avant et après 1 semaine de faible dose d'aspirine. RÉSULTATS:: Comparés aux sujets témoins, les sujets infectés par le VIH-1 avaient augmenté l'activation plaquettaire, telle que mesurée par l'agrégation des plaquettes spontanée et agrégation en réponse à l'adénosine diphosphate, le collagène et l'acide arachidonique. Après la thérapie de l'aspirine, agrégation pourcentage a diminué de la même façon dans les deux infectés par le VIH-1 et les sujets témoins aux agonistes de plaquettes tous testés, sauf pour l'agrégation en réponse à l'acide arachidonique, qui est demeurée élevée dans le groupe infectés par le VIH-1. Les sujets infectés par le VIH-1 présentaient une augmentation des marqueurs d'activation des lymphocytes T (CD38 et HLA-DR) et activation de monocyte (sCD14), qui a diminué après une semaine d'aspirine. En outre, les réponses de leucocytes à la stimulation des récepteurs Toll-like ont été améliorés après 1 semaine d'aspirine. Des études in vitro ont montré que le VIH-1 plasmatique pourrait activer des plaquettes en bonne santé, qui à son tour déclenche des monocytes, impliquant un rôle direct pour plaquettes activées dans l'activation immunitaire. CONCLUSIONS:: Nos données démontrent que l'activation plaquettaire accrue et une activation immunitaire dans les maladies traitées de VIH-1 sont atténués par une semaine d'aspirine. L'aspirine devrait être approfondie pour ses bienfaits antithrombotiques et immunomodulatrices dans la maladie traitée de VIH-1.

La Grippe, Mais Pas Des épitopes Spécifiques Au VIH CTL, Suscite Des Réactions (SRD) Hypersensibilité Retardée Chez Les Patients Infectés Par Le VIH European Journal of Immunology. Jun, 2013 | Pubmed ID: 23504637 L'induction de lymphocytes T cytotoxiques (CTL) est censée être un important mécanisme de défense contre les infections virales. La disponibilité des tests in vivo simples, sensibles, spécifiques et physiologiquement informatives, applicables à l'homme, serait grandement élucider la nature des réponses immunitaires protectrices et faciliter la surveillance immunitaire dans les essais de vaccin grand. Ici, nous avons étudié la possibilité d'utiliser défini HLA - A * 02:01-restreint CTL épitopes de la protéine de matrice de grippe (GL9, GILGFVFTL) et le VIH Gag p17 (SL9, SLYNTVATL) pour déclencher une réaction (SRD) de l'hypersensibilité cutanée retardée. Nos résultats montrent que le GL9 mais pas l'épitope SL9 était capable d'induire une réaction par SRD. Le statut de l'infection VIH, niveau de charge virale et le nombre de lymphocytes T CD4 + n'était pas prédictif de l'ampleur des réactions par SRD. Toutefois, une expression fortement réduite de peau radioralliement marqueurs CD103 et cutanée lymphocytaire associé Ag (CLA) sur les populations de CTL épitope spécifique a été associée à un manque de réactivité de SL9 SRD. Ces résultats démontrent que les réactions SRD peuvent être déclenchées de façon optimale définies CTL épitopes en soi et point vers des marqueurs spécifiques de radioralliement requis pour ces réactions. Ces données peuvent offrir de nouvelles perspectives sur la pathogenèse immunitaire d'infection à VIH et fournissent la base du roman immunisé surveillance des approches pour les essais de vaccin VIH à grande échelle.

Caractéristiques Phénotypiques De Fondateur Transmis Le VIH-1 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Apr, 2013 | Pubmed ID: 23542380 Définir les interactions virus-hôte responsables de la transmission du VIH-1, y compris les exigences phénotypiques des virus capables d'établir de novo infections, pourrait être important pour le développement de vaccins sida. Les analyses antérieures n'ont pas réussi à identifier les propriétés phénotypiques, autre que le récepteur de chimiokine 5 (CCR5) et tropisme des lymphocytes CD4 + qui sont préférentiellement associées à la transmission du virus. Cependant, la plupart de ces études était limitée à examiner la fonction d'enveloppe (Env) dans le cadre de pseudoviruses. Ici, nous avons généré des clones infectieux moléculaires du fondateur transmis (TF; n = 27) et contrôle chronique (CC; n = 14) virus de sous-types B (n = 18) et C (n = 23) et par rapport à leurs propriétés phénotypiques lors d'essais spécifiquement conçus pour sonder les phases initiales de l'infection VIH-1. Nous avons trouvé que les virions TF sont 1,7 fois plus infectieuses (P = 0,049) et contenait 1.9-fold Env plus par particule (P = 0,048) par rapport aux virus CC. Virus TF sont également capturés par les cellules dendritiques macrophages dérivés de monocytes 1,7 fois plus efficacement (P = 0,035) et plus facilement transférées aux cellules T CD4 + (P = 0,025). Dans les cellules T CD4 + primaires, virus TF et CC a répliqué avec une cinétique comparable ; Toutefois, lorsque propagées en présence de l'IFN-α, virus TF répliquées vers des titres plus élevés que les virus CC. Cette différence était significative pour le sous-type B (P = 0.000013) mais pas de sous-type C (P = 0,53) virus, ce qui pourrait refléter des différences démographiques des cohortes de patients respectifs. Ensemble, ces résultats indiquent que les virus TF sont enrichis pour la teneur plus élevée en Env, améliorée infectiosité acellulaire, interaction améliorée des cellules dendritiques et la résistance relative de IFN-α. Ces propriétés virales, qui probablement agissent de concert, devraient être considéré dans le développement et les essais de vaccins contre le sida.

Dépôts De L'antigène : Cellules T Pièges ? Nature Medicine. Apr, 2013 | Pubmed ID: 23558621

Immunothérapie Cellulaire Dendritique Annals of the New York Academy of Sciences. May, 2013 | Pubmed ID: 23651191 Approbation de la Food and Drug Administration de l'immunothérapie à base de cellules première a rajeuni l'intérêt dans le domaine. Premiers essais cliniques ont mis en place la capacité de l'immunothérapie des cellules dendritiques (DC) d'exploiter un système d'immunitaire du patient pour induire des réponses immunitaires antitumorales. Toutefois, les conditions suboptimales pour générer DCs immunostimulantes puissantes, en plus de la répression médiée par le microenvironnement tumoral, ont contribué au succès de clinique limité in vivo. Par conséquent, combinant les vaccins DC avec de nouvelles méthodes qui améliorent l'immunogénicité et de surmonter les mécanismes régulateurs tolérance périphérique sous-jacent peut être clé pour réaliser des réponses immunitaires efficaces, durables et antitumorales qui traduisent au mieux les résultats cliniques.

Dérèglement Des Cellules Dendritiques Au Cours De L'infection à VIH-1 Immunological Reviews. Jul, 2013 | Pubmed ID: 23772620 Les cellules dendritiques (CD) sont un sous-ensemble de divers de cellules immunitaires innées sont des régulateurs clés de la réponse de l'hôte à l'infection de virus de l'immunodéficience humaine-1 (VIH-1). Le VIH-1 directement et indirectement module fonction DC pour empêcher la formation d'efficace activation immunitaire antivirale, immunité et carburant. Cet examen met l'accent sur la dérégulation différentielle de DCs myéloïdes (CAM) et plasmacytoides DCs (PDC) à différents stades de HIV-1 infection fournissant aperçus pathogenèse. Le VIH-1 échappe à toute détection immunitaire innée par Cam, ayant pour résultat la maturation sous-optimal, prêts aux pauvre génération de réponses adaptatives antivirales et contribuant au développement des cellules (Treg) T régulateurs. Selon le stade de l'infection VIH-1, fonction mDC est altérée en réponse aux ligands des récepteurs de type Toll, qui entrave l'immunité adaptative et limite la faisabilité des stratégies de vaccin thérapeutique. pDC interactions avec le VIH-1 sont pleotropic, modulant la réponse immunitaire sur un axe entre immunostimulantes et immunosuppresseurs. PDC favorisent l'activation immunitaire grâce à un phénotype altéré de persistant j'ai type interféron sécrétion et faibles antigène présentation capacité. À l'inverse, HIV-1 stimule la sécrétion d'indolemine 2,3 dioxygenase (IDO) par PDC entraînant Treg induction. Une meilleure compréhension des rôles et mécanismes sous-jacents de la dysfonction DC sera précieuses pour le développement d'agents thérapeutiques pour améliorer les réponses adaptatives spécifiques au VIH et à amortir l'activation immunitaire.

Actif Le Lupus érythémateux Disséminé Est Associé à Une Diminution Des Globules Dendritiques Conventionnelles Experimental and Molecular Pathology. Jun, 2013 | Pubmed ID: 23773850 L'étude vise à déterminer la fréquence et la fonctionnalité des cellules dendritiques conventionnelles de sang (cDCs) en ce qui concerne l'activité de la maladie dans le lupus érythémateux disséminé.

A Bloody Mess: Dendritic Cells Use Hemophagocytosis to Regulate Viral Inflammation Immunity. Sep, 2013 | Pubmed ID: 24054326 Previous studies have highlighted the immune-dampening effects of apoptotic cell uptake by phagocytes. Ohyagi et al. (2013) expose a unique mechanism of immune regulation during viral infection, which is mediated through phagocytosis of apoptotic red cells by dendritic cells.

Impact of MAPK Pathway Activation in BRAF(V600) Melanoma on T Cell and Dendritic Cell Function Frontiers in Immunology. 2013 | Pubmed ID: 24194739 Constitutive upregulation of the MAPK pathway by a BRAF(V600) mutation occurs in about half of melanomas. This leads to increased oncogenic properties such as tumor cell invasion, metastatic potential, and resistance to apoptosis. Blockade of the MAPK pathway with highly specific kinase inhibitors induces unprecedented tumor response rates in patients with advanced BRAF(V600) mutant melanoma. Immune checkpoint blockade with monoclonal antibodies targeting cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 and programed death-1/PD-L1 has also demonstrated striking anti-tumor activity in patients with advanced melanoma. Tumor responses are likely limited by multiple additional layers of immune suppression in the tumor microenvironment. There is emerging preclinical and clinical evidence suggesting that MAPK inhibition has a beneficial effect on the immunosuppressive tumor microenvironment, providing a strong rationale for combined immunotherapy and MAPK pathway inhibition in melanoma. The T cell response has been the main focus in the studies reported to date. Since dendritic cells (DCs) are important in the induction of tumor-specific T cell responses, the impact of MAPK pathway activation in melanoma on DC function is critical for the melanoma directed immune response. BRAF(V600E) melanoma cells modulate DCs through the MAPK pathway because its blockade in melanoma cells can reverse suppression of DC function. As both MEK/BRAF inhibition and immune checkpoint blockade have recently taken center stage in the treatment of melanoma, a deeper understanding of how MAPK pathway inhibition affects the tumor immune response is needed.

Dendritic Cell-Targeted Approaches to Modulate Immune Dysfunction in the Tumor Microenvironment Frontiers in Immunology. 2013 | Pubmed ID: 24339825 There has been enormous progress this past decade in the understanding of the biology of dendritic cells (DCs) along with increasing attention for the development of novel dendritic cell (DC)-based cancer therapies. However, the clinical impact of DC-based vaccines remains to be established. This limited success could be explained by suboptimal conditions for generating potent immunostimulatory DCs as well as immune suppression mediated by the tumor microenvironment (TME). Therefore, strategies that optimize the potency of DC vaccines along with newly described therapies that target the TME in order to overcome immune dysfunction may provide durable tumor-specific immunity. These novel interventions hold the most promise for successful cancer immunotherapies.

HIV Type 1 Infection of Plasmacytoid and Myeloid Dendritic Cells is Restricted by High Levels of SAMHD1 and Cannot Be Counteracted by Vpx AIDS Research and Human Retroviruses. Feb, 2014 | Pubmed ID: 23924154 Dendritic cells are professional antigen-presenting cells of the immune system and are major producers of type-I interferon. Their role in HIV-1 infection is not well understood. They express CD4 and CCR5 yet appear to be resistant to infection. In culture, infection of the cells with HIV-1 is inhibited by the host cell restriction factor SAMHD1. Lentiviruses such as HIV-2/SIVmac counteract the restriction by encoding Vpx, a virion-packaged accessory protein that induces the proteasomal degradation of SAMHD1. In this study we investigated SAMHD1-mediated restriction in the two major dendritic cell subsets: plasmacytoid dendritic cells (pDC) and myeloid dendritic cells (mDC). The cells were highly resistant to HIV-1 and expressed high levels of SAMHD1. SAMHD1 amino acid residue T592, a target of CDK1 phosphorylation, was unphosphorylated, corresponding to the antiviral form of the enzyme. The resistance to infection was not counteracted by Vpx and SAMHD1 was not degraded in these cells. Treatment of pDCs with a cocktail of antibodies that blocked type-I interferon signaling partially restored the ability of Vpx to induce SAMHD1 degradation and caused the cells to become partially permissive to infection. pDCs and mDCs responded to HIV-1 virions by inducing an innate immune response but did not appear to sense newly produced Gag protein. The findings suggest that in vivo, dendritic cells serve as sentinels to alert the immune system to the virus but do not themselves become infected by virtue of high levels of SAMHD1.

Dendritic Cells in Progression and Pathology of HIV Infection Trends in Immunology. Mar, 2014 | Pubmed ID: 24246474 Although the major targets of HIV infection are CD4⁺ T cells, dendritic cells (DCs) represent a crucial subset in HIV infection because they influence viral transmission and target cell infection and presentation of HIV antigens. DCs are potent antigen-presenting cells that can modulate antiviral immune responses. Through secretion of inflammatory cytokines and interferons (IFNs), DCs also alter T cell proliferation and differentiation, participating in the immune dysregulation characteristic of chronic HIV infection. Their wide distribution in close proximity with the mucosal epithelia makes them one of the first cell types to encounter HIV during sexual transmission. We discuss here the multiple roles that DCs play at different stages of HIV infection, emphasizing their relevance to HIV pathology and progression.

Dissection of Immune Gene Networks in Primary Melanoma Tumors Critical for Antitumor Surveillance of Patients with Stage II-III Resectable Disease The Journal of Investigative Dermatology. Feb, 2014 | Pubmed ID: 24522433 Patients with resected stage II-III cutaneous melanomas remain at high risk for metastasis and death. Biomarker development has been limited by the challenge of isolating high-quality RNA for transcriptome-wide profiling from formalin-fixed and paraffin-embedded (FFPE) primary tumor specimens. Using NanoString technology, RNA from 40 stage II-III FFPE primary melanomas was analyzed and a 53-immune-gene panel predictive of non-progression (area under the curve (AUC)=0.920) was defined. The signature predicted disease-specific survival (DSS P

Reversal of NK-Cell Exhaustion in Advanced Melanoma by Tim-3 Blockade Cancer Immunology Research. May, 2014 | Pubmed ID: 24795354 The immunoregulatory protein T-cell immunoglobulin- and mucin-domain-containing molecule-3 (Tim-3) mediates T-cell exhaustion and contributes to the suppression of immune responses in both viral infections and tumors. Tim-3 blockade reverses the exhausted phenotype of CD4(+) and CD8(+) T cells in several chronic diseases, including melanoma. Interestingly, natural killer (NK) cells constitutively express Tim-3; however, the role of Tim-3 in modulating the function of these innate effector cells remains unclear, particularly in human diseases. In this study, we compared the function of Tim-3 in NK cells from healthy donors and patients with metastatic melanoma. NK cells from the latter were functionally impaired/exhausted, and Tim-3 blockade reversed this exhausted phenotype. Moreover, Tim-3 expression levels were correlated with the stage of the disease and poor prognostic factors. These data indicate that Tim-3 can function as an NK-cell exhaustion marker in advanced melanoma and support the development of Tim-3-targeted therapies to restore antitumor immunity. Cancer Immunol Res; 2(5); 410-22. ©2014 AACR.

Therapeutic In-Situ Autovaccination Against Solid Cancers with Intratumoral Poly-ICLC: Case Report, Hypothesis, and Clinical Trial Cancer Immunology Research. May, 2014 | Pubmed ID: 24801836 Pathogen associated molecular patterns (PAMPs) are standalone innate and adaptive immunomodulators and critical vaccine components. We present a strategy of sequential intratumoral (IT) and intramuscular (IM) injections of the stabilized dsRNA viral mimic and PAMP, poly-inosinic-polycytidylic acid-poly-lysine-carboxymethylcellulose (poly-ICLC, Hiltonol®). We report the first treated patient, a young man with an exceptionally advanced facial embryonal rhabdomyosarcoma with extension to brain. The patient showed tumor inflammation consistent with immunotherapy, followed by gradual marked tumor regression, with extended survival. Sequential IT and IM Poly-ICLC injections mimicking a viral infection can induce an effective, in-situ, personalized systemic therapeutic 'autovaccination' against a patient's individual tumor antigens. We postulate a three-step immunomodulatory process: 1) innate-immune local tumor killing induced by IT poly-ICLC; 2) Activation of dendritic cells with Th1 and cytotoxic lymphocyte (CTL)-weighted priming against released tumor antigens; and 3) IM Poly-ICLC maintenance of the systemic anti-tumor immune response via chemokine induction, facilitation of CTL killing through induction of costimulators such as OX40, inflammasome activation, and increase in the T-effector/Treg ratio. Results support use of certain simple and inexpensive IT PAMPs to favorably stimulate effective immunity against solid cancers. A phase II clinical trial testing the hypothesis presented has begun accruals. (clinicaltrials.gov, NCT01984892).

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