Summary
Aqui, apresentamos um protocolo para estabelecer o modelo de depressivos do rato, observar as mudanças de comportamento associadas com estresse crônico suave imprevisível (CUMS) e avaliar o efeito de antidepressão de Xiaoyaosan.
Abstract
Além do uso padronizado de medicamentos antidepressivos e psicoterapia, o uso da medicina tradicional chinesa tem levado a uma melhoria global dos pacientes com transtorno depressivo maior (MDD). Portanto, o objetivo deste estudo foi estabelecer o modelo de depressivos do rato, observar as mudanças de comportamento associadas com estresse crônico suave imprevisível (CUMS), e então avaliar o efeito de antidepressão de Xiaoyaosan. Ratos foram divididos aleatoriamente em quatro grupos: um grupo de controle, um grupo de modelo, um grupo de tratamento com Xiaoyaosan e um grupo de tratamento com fluoxetina. Todos os mouses individualmente foram mantidos em gaiolas, e depressão foi induzida em ratos, expondo-lhes várias manipulações projetadas de CUMS durante 21 dias, conforme descrito no protocolo. Ratos no grupo controle e grupo modelo receberam 0,5 mL de água destilada, enquanto ratos nos grupos de tratamento receberam qualquer Xiaoyaosan (0,25 g/kg/dia) ou fluoxetina (2,6 mg/kg/dia). Os fármacos utilizados no estudo foram dadas intragastrically diariamente durante as três semanas inteiras. Para estimar os comportamentos depressivos, como, uma série de parâmetros, incluindo o estado de casaco, peso corporal, abra a nota do teste de campo e pontuação de teste de preferência de sacarose foram gravadas. A análise dos dados mostrou que comportamentos do modelo de ratos foram alterados significativamente em comparação com comportamentos dos ratos no grupo de controle, que foram melhorados pelo tratamento de Xiaoyaosan e fluoxetina. As descobertas atuais demonstraram os efeitos de antidepressão de Xiaoyaosan sobre os comportamentos de ratos induzida por CUMS e revelaram que compostos a partir da prescrição de Xiaoyaosan podem ser útil para o tratamento da depressão, considerando seus efeitos benéficos na comportamentos depressivos, como.
Introduction
MDD é uma doença mental crônica, altamente recorrente, que apresenta com persistente mau humor, depressão, baixa auto-estima, retardo mental, perda de interesse, distúrbios do sono, profundamente pessimistas ou suicidas tendencies; causou grandes danos à saúde humana e estabilização social1. Tornou-se uma das causas mais primária do mundo da deficiência, e pode ser uma das principais causas principais de fardo de doença até 2030, de acordo com a Organização Mundial de saúde2,3. Atualmente, a psicoterapia e medicamentos antidepressivos são considerados para ser a primeira escolha para tratar MDD. No entanto, um enorme número de pacientes diagnosticados com MDD não respondem à terapia ou medicação contínua, e eles são listados como tendo depressão resistente ao tratamento4.
Xiaoyaosan é um clássico chinês composto5 que tem sido amplamente utilizada para tratar doenças psicológicas por milhares de anos desde a dinastia Sung na China6. É composto de 8 ervas chinesas: Radix Bupleuri Radix Paeoniae Alba, Radix Angelicae Sinensis, Poria, Rhizoma Atractylodis Macrocephalae, Radix Glycyrrhizae, Rhizoma Zingiberis Recens e Herba Menthae. Xiaoyaosan contém vários constituintes, tem múltiplos alvos e utiliza múltiplos caminhos7. Xiaoyaosan comumente mostrou ser uma fórmula segura e eficaz para o tratamento de várias doenças relacionadas a mental transtornos, e estudos modernos também têm-se centrado sobre o mecanismo antidepressão deste composto de8,9, 10. A patogênese da MDD ainda é incerto, embora existam hipóteses variadas, incluindo a hipótese de monoamina, a hipótese de receptores de neurotransmissores, a hipótese de mudança de função neuroendócrina, a hipótese de anormalidade do sistema imunológico, etc. Vários estudos têm mostrado que o efeito antidepressivo do Xiaoyaosan tem uma conexão com as bases materiais de hipóteses acima11,12e seus manifestos de ação terapêutica como uma melhoria a depressiva-como comportamentos13.
Além disso, com a prevalência de depressão, sociedade moderna sofreu reduções na força de trabalho, antecipadas e tratamentos caros14. Tratamento caro precisa de atenção médica, que significa uma gama de aumento dos custos médico e precisa antecipação de resultados indesejados precisos, bem como efeitos colaterais15. A erva chinesa Xiaoyaosan tem componentes acessíveis, efeitos únicos e leves efeitos colaterais. Sua aplicação pode desempenhar um papel na redução da carga de tratamento médico moderno. Portanto, para fornecer uma base mais teórica para a aplicação da Xiaoyaosan, uma terapia alternativa clínica deve ser oferecida para o tratamento da depressão, a incidência de que aumenta ano a ano e deve melhorar a saúde humana ao mesmo tempo. Este artigo descreve um protocolo envolvendo o uso de Xiaoyaosan para evitar os comportamentos depressivos, como estabelecendo o modelo depressivo do mouse. O teste de campo aberto e o teste de preferência de sacarose foram usados para verificar os efeitos do antidepressivo de Xiaoyaosan.
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Protocol
Este protocolo foi aprovado pelo Comitê de ética Animal da Universidade de Beijing de medicina chinesa e estava de acordo com todas as orientações para o cuidado e o uso de animais de laboratório da China. Não havia nenhuma situação de morte acidental durante o procedimento experimental, e nenhum animal precisou ser sacrificado neste estudo.
1. preparar drogas para o experimento
Nota: As ervas chinesas foram compradas e então autenticadas pelo Dr. B. Liu da Universidade Beijing de medicina chinesa. Xiaoyaosan contém as seguintes oito drogas chinês tradicionais em uma relação de 6:6:6:6:3:6:2:2: Radix Angelicae Sinensis, Radix Paeoniae Alba, Poria, Radix Bupleuri, Radix Glycyrrhizae, Rhizoma Atractylodis Macrocephalae, Herba Menthae e Rhizoma Zingiberis Recens.
- Prepare Xiaoyaosan como descrito anteriormente,16.
Nota: Nós extraímos estes compostos na sala de preparação de medicina chinesa do Hospital amizade China-Japão, e o rendimento de extração foi de 18,8%. - Verificar a qualidade do Xiaoyaosan pelo alto desempenho líquido cromatografia / espectrometria de massa análise (LC-MS/MS)17.
2. preparar os ratos para o procedimento Experimental
Nota: Para o procedimento experimental, 60 camundongos C57BL/6J masculinos saudáveis com 12 semanas de idade foram selecionados, com cada mouse pesando entre 18 e 22 g.
- Manter os ratos individualmente em gaiolas, em um típico quarto de animal específico patógeno Free (SPF) laboratório (22 ± 1 ° C, o ciclo claro/escuro de 12 h/12 h, umidade relativa: 30 – 40%) para uma semana antes do procedimento CUMS.
- Aleatoriamente, divida todos os mouses em um grupo de controle, um grupo de modelo, um grupo de tratamento de Xiaoyaosan ou um grupo de tratamento de fluoxetina de acordo com seu peso corporal. Cada grupo tem 15 ratos.
- Antes do início do experimento, o número de ratos de cada grupo na sua cauda, usando uma caneta.
- Teste todos os ratos usando um teste de preferência de cinco dias de sacarose (consulte a etapa 5) e um teste de campo aberto (consulte a etapa 6).
3. indução de depressão em camundongos
Nota: Para induzir a depressão, os ratos do grupo modelo e dois grupos de tratamento foram submetidos a CUMS para 21 dias18. O plano pode ser alterado de acordo com a situação prática, mas deve ser seguido o princípio de que o mesmo fator de stress não pode ser usado continuamente.
-
Expor os ratos diariamente para qualquer dois as seguintes sete estressores por 21 dias consecutivos19. Nosso plano de modelagem é projetado como segue:
- Na segunda-feira, expor os ratos a privação alimentar (vazio o feed de cada gaiola para 24h, 08:00 a 08:00) e privação de água (remover o frasco bebendo de cada gaiola para 24h, 08:00 a 08:00).
- Na terça-feira, expor os ratos ao esforço de contenção (conter ratos em uma banheira de plástico pequena para 3 h, 08:00 a 11:00) e jaulas vazias (remover o preenchimento em cada gaiola para h 11, 08:00 às 19:00 horas).
- Na quarta-feira, expor os ratos para gaiolas molhadas e sujas (despeje água em cada gaiola e mantenha molhado por 24 h, 08:00 a 08:00) e cheias de gaiolas (colocar cinco ratos em uma gaiola por 24 h, 08:00 às 08:00: 00h).
- Na quinta-feira, expor os ratos ao esforço de contenção e piscina gelada20,21 (força cada um mouse para nadar em um aquário de vidro transparente com água gelada por 5 min).
- Na sexta-feira, expor ratos para gaiolas molhadas e sujas e privação de comida.
- No sábado, expor os ratos ao esforço de contenção e gaiolas lotadas.
- No domingo, expor ratos para jaulas vazias e piscina gelada.
- Grave o casaco estado e peso corporal semanal até o final da modelagem (dia 21). Calcular a pontuação total do estado casaco como a soma das pontuações de sete diferentes partes do corpo: cabeça, pescoço, casaco dorsal, ventral casaco, dianteiras, cauda e patas traseiras. Um escore de um indica um casaco bem preparado, e uma pontuação de zero indica um casaco despenteado22.
- Executar um teste de preferência de cinco dias de sacarose (consulte a etapa 5) e um teste de campo aberto (consulte a etapa 6) no final do experimento.
4. administração de Xiaoyaosan
Nota: A dose de Xiaoyaosan (0,25 g/kg/dia) foi selecionado com base na sua eficácia satisfatória como descrito anteriormente,9.
- Durante o experimento, use água destilada para preparar as suspensões Xiaoyaosan e fluoxetina e certifique-se de usá-lo imediatamente.
- Dê 0,5 mL de água destilada para os ratos no grupo controle e grupo de modelo pela administração intragástrico todo dia antes de modelagem. Enquanto isso, dê Xiaoyaosan (0,25 g/kg/dia) ou fluoxetina (2,6 mg/kg/dia) para os ratos nos dois grupos.
5. sacarose teste de preferência
Nota: Não há privação de água ou alimento foi aplicada antes do teste. O protocolo foi realizado como relatado anteriormente,23.
- Sobre os dois primeiros dias, casa os ratos individualmente com duas garrafas cheias com água da torneira.
- Nos próximos dois dias, dar os ratos duas garrafas cheias com solução de sacarose 1%.
- No último dia, os ratos dar duas garrafas por 24 h, um com água da torneira e o outro com solução de sacarose 1%. Para eliminar uma preferência de lado dos ratos no comportamento de beber, trocar a posição das duas garrafas após 12 h.
- Registre o volume (mL) da solução de sacarose consumida e água da torneira. Calcular a preferência de sacarose como segue: preferência de sacarose (%) = consumo de sacarose/total consumo líquido × 100%.
6. abrir campo de teste
- Realize o teste de campo aberto numa sala palidamente iluminada e tranquila com uma quatro lados de madeira da caixa preta. Divida o floor em 25 casas iguais por linhas azuis.
- Limpe a caixa de campo aberto com 5% de álcool antes do acesso de cada rato. Em seguida, posicione o mouse no centro do campo abrir suavemente.
- Suspender uma alta definição câmera digital aproximadamente 200 cm, bem acima do campo e registrar o comportamento de cada rato por 5 min.
- Avalie o vídeo comportamental de ratos pelo software do sistema de controle de vídeo e gravar os dados do total executando a distância e o número de entradas na zona centro.
- Analise os dados do número de entradas na zona centro e distância total movida pelo software estatístico.
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Representative Results
Observe que os resultados tenham sido publicados anteriormente pelo Dr. Xiu-Fang Ding, et al 18
Os dados foram expressos como média ± erro padrão da média (SEM). Uma ANOVA One-Way ou um teste não-paramétrico foi usado para dados gerais baseados o teste de normalidade e o teste de homogeneidade da variância. Para as comparações entre os grupos, foi utilizado o teste de LSD. Além disso, o processo de medição repetida do modelo linear geral (GLM) foi utilizado para realizar análise ANOVA one-way para dados medidos repetidos (casaco Pontuação e peso corporal), e um processo de análise multivariada de variância foi adotado para fazer comparações entre os grupos em cada ponto (método de LSD).
O estado físico de ratos induzida por CUMS
Depois de expor os ratos para três semanas de CUMS para indução de depressão, foi induzida uma distrofia progressiva de estado casaco no grupo modelo; a distrofia não apresentava após duas semanas de estresse, mas se agravou no final do procedimento de CUMS (três semanas), e o placar de casaco diminuiu significativamente em relação do grupo controle (F (3, 56) = 25.08, p = 0.000). Estado de casaco de ratos foi melhorado notavelmente após tratamento contínuo com Xiaoyaosan ou fluoxetina, comparado com o grupo de modelo (F (3, 56) = 25.08, ambos p = 0,001, Figura 1a). De acordo com os dados de peso de corpo semanal de cada grupo, uma redução significativa no peso corporal foi manifestada pela terceira semana (F (3, 56) = 16.149, p = 0.000, Figura 1b), enquanto o tratamento Xiaoyaosan ou fluoxetina aumentou significativamente o corpo peso em comparação com o grupo de modelo (F (3, 56) = 16.149, ambos p = 0,001).
O teste de preferência de sacarose
Antes da exposição ao estresse, os ratos em todos os grupos tiveram uma preferência similar de sacarose (condição de base, Figura 2a). No entanto, observou-se uma queda significativa na preferência de sacarose após três semanas de procedimento de stress no grupo modelo (F (3, 56) = 41.379, p = 0.000, Figura 2b). Tratamento Xiaoyaosan e fluoxetina efetivamente revertido essas alterações e aumentou significativamente a preferência de sacarose em comparação com o grupo modelo (F (3, 56) = 41.379, ambos p = 0.000).
O teste de campo aberto
Antes da exposição ao estresse, todos os mouses exibiram um estado comportamental similar (condições de linha de base. Figura 2C e 2d). No entanto, após exposição de estresse durante três semanas, a distância total se mudou significativamente em cinco minutos diferiu entre os grupos. A distância total movida por ratos no grupo de modelo foi significativamente menor (F (3, 56) = 4.216, p = 0,003, Figura 2f) do que a do grupo controle. Além disso, o número de entradas na zona central também foi significativamente diferente entre os grupos. O número de entradas na zona central do grupo modelo diminuiu significativamente (F (3, 56) = 2.809, p = 0,013, Figura 2e) comparado com o grupo de controle. Fluoxetine tratamento impediu essas mudanças na tendência de locomoção e melhorou significativamente a distância total e o número de entradas na zona central (F (3, 56) = 4.216, p = 0,029; F (3, 56) = 2.809, p = 0,004). Um fenômeno similar também foi observado no grupo de tratamento Xiaoyaosan (F (3, 56) = 4.216, p = 0,014; F (3, 56) = 2.809, p = 0,029).
Figura 1 : Efeitos de Xiaoyaosan sobre CUMS-induziu mudanças no estado físico de ratos. Os ratos casaco estado (a) e peso corporal (b) foram medidos semanalmente durante o período de estresse. Os dados foram expressos como a média ± SEM, n = 15 por grupo. ** p < 0,001 versus controle; ΔΔ p < 0,001 versus o modelo. Esta figura foi modificada de Ding, et al 18 Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 2 : Efeitos de Xiaoyaosan sobre induzida por CUMS depressiva como comportamentos. Realizou-se uma bateria de testes comportamentais, e foram medidos os seguintes parâmetros: preferência de sacarose (a, b), o número de entradas na zona centro (c, e) e a distância total (atividade locomotora) mudou-se (d, f). Os dados foram expressos como a média ± SEM, n = 15 por grupo. * p < 0,05, *p < 0,01 e *p < 0,001 versus controle; Δ p < 0,05, ΔΔp < 0,01 e ΔΔΔp < 0,001 versus modelo. Esta figura foi modificada de Ding, et al 18 Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
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Discussion
O modelo CUMS utilizado neste estudo é um método comum para estabelecer o modelo de estresse diátese de depressão24. A maioria das manifestações de CUMS podem ser restauradas por drogas antidepressivas, que indicou que este método de modelo tem uma validade preditiva forte25. Por esse método, animais recebem estímulos estressantes imprevisíveis crônicos e desenvolvem núcleo sintomas de depressão maior, incluindo a diminuição da lugar preferência condicionado, anedonia e comportamentos de emoção, como prejudicada26. Aqui, neste protocolo, o uso contínuo de Xiaoyaosan ou fluoxetina pode melhorar os comportamentos depressivos, como de ratos induzida por CUMS modelo de acordo com os resultados obtidos no experimento; a fluoxetina é como uma droga de controle positivo para provar o efeito de intervenção do Xiaoyaosan.
A avaliação de um casaco de partitura, ao contrário do campo aberto teste, forçou o teste de natação, ou novidade suprimida alimentação teste, é uma medida que não está associada com depressão nos seres humanos, mas é o método mais prevalente, confiável e bem validado para o modelo depressivo de rato,27. No presente estudo, uma distrofia gradual do estado no grupo modelo de casaco foi induzida e não apresentava após duas semanas de estresse, mas se agravou no final do procedimento de CUMS (três semanas), enquanto o peso do corpo não foi significativamente diferente entre os grupos após uma semana de exposição de estresse. No entanto, a diferença de peso corporal em cada grupo começou a emergir após a modelagem para duas semanas, conduzindo assim a uma diminuição posterior até ao final de três semanas. Os resultados indicam que estas mudanças no estado físico de ratos induzida por CUMS podem ser revertidas por tratamento tanto Xiaoyaosan e fluoxetina, sugerindo que a Xiaoyaosan poderia melhorar os Estados físicos dos ratos deprimidos.
Para ainda mais validar o modelo CUMS e verificar o efeito do composto utilizado no presente protocolo, um teste de preferência de sacarose e um teste de campo aberto foram usados para avaliar os possíveis comportamentos depressivos em camundongos induzida por CUMS. A redução de anhedonia em preferência de sacarose foi utilizado para avaliar o estado depressivo em roedores, enquanto o teste de campo aberto, como um animal teste psicológico, é comumente usado para avaliar a função motora e a emotividade de roedores28. O resultado mostrou que 3 semanas de exposição de estresse tiveram uma influência óbvia sobre a preferência de sacarose de ratos, e a anedonia foi revertida através de tratamentos a Xiaoyaosan e a fluoxetina. O teste de campo aberto é comumente usado para avaliar a função motora e emotividade em animais de laboratório29. Neste estudo, foi usado para analisar comportamentos depressivos. Os resultados do teste de campo aberto mostraram que a distância total movida pelos ratos no grupo de modelo foi significativamente menor do que o grupo controle. Além disso, o número de entradas na zona central do grupo de modelo de ratos foi significativamente menor do que o grupo de tratamento de ratos, que sugeriu que os ratos induzida por CUMS exibido comportamentos depressivos, como. O estudo também mostrou que a Xiaoyaosan e a fluoxetina podem amenizar as alterações apresentadas no teste de campo aberto.
De acordo com os resultados de semelhantes discutidos em estudos anteriores, este jornal mostrou que CUMS provoca uma diminuição no consumo de sacarose e atividade locomotora. O uso contínuo de Xiaoyaosan foi eficaz para a prevenção e o tratamento da depressão induzida por CUMS em camundongos. Muitos estudos examinaram a depressão, uma compreensão avançada de um modelo animal pode ser a chave para esclarecer o mecanismo de depressão de30. O método CUMS descrito neste protocolo efetivamente pode exibir o estado de depressão de ratos. Ao contrário do estresse crônico suave (CMS) ou imobilização crônica estresse (CIS) método31,32, o ponto chave de CUMS situa-se na selecção de estressores imprevisíveis e a aplicação racional da avaliação do modelo. Para confirmar ainda mais o método e o resultado mostrado no presente protocolo, futuros trabalhos devem incluir a seleção dos mais estressores e métodos de avaliação de método CUMS e a detecção dos efeitos de longo prazo de Xiaoyaosan 28-48 dias de CUMS.
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Disclosures
Os autores não têm nada para divulgar.
Acknowledgments
Esta pesquisa foi apoiada por concessões do Nacional Natural Science Foundation da China (n. º 81630104; n. º 81473597) e os fundos de pesquisa Fundamental para as universidades Central (n º 2018-JYBZZ-XS005). O protocolo e os resultados demonstrados neste trabalho origina-se o artigo Envolvimento de normalizado Glial fibrilar ácida expressão da proteína no hipocampo em efeitos Antidepressant-Like de Xiaoyaosan em ratos cronicamente estressado pelo Dr. Xiu-Fang Ding, et al
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Chinese Herbs | Tongrentang (Bozhou, AnHui) Decoction Pieces Limited Company | - | The drugs were extracted by the Chinese medicine preparation room of the China-Japan Friendship Hospital, distilled water was used to prepare the suspension of Xiaoyaosan, and the dose was 0.25 g/kg/d. |
| Fluoxetine | PATHEON FRANCE | 5545A | The distilled water was used to prepare the suspension of fluoxetine, and the dose 2.6 mg/kg/d. |
| C57BL/6j mice | Beijing Vital River of the Charles River Company | SCXK 2011-0004 | 60 healthy male C57BL/6J mice aged 12 weeks were purchased from Beijing Vital River of the Charles River Company. |
| Mouse cage | Styling Biotechnology | 34853016 | 318×202×135 mm |
| Distilled Water | - | - | The water was used througout the experiment. |
| Sucrose | Sigma | - | The sucrose was used in the sucrose preference test to prepare 1% sucrose solution. |
| ACS-2EAS Electronic Balance | Beijing Hengzhongheng Electronic Technology Co., Ltd. | - | It was used to weigh the avoirdupois of mice at different stages. |
| Wooden Black Lusterless Box | - | - | (40 cm x 40 cm x 15 cm), divided into 25 equal squares by blue lines. |
| WV-CP470 Camera | Panasonic, Japan | - | A HD digital camera which was used for recording the whole process of the open field test. |
| Etho Vision 3.0 Software | Noldus, Wageningen, Holland | - | A video-tracking system which was used to evaluate the locomotor function and emotionality of mice. |
| SPSS Statistics 21.0 Software | IBM | - | SPSS 21.0 software was used to analyze the data, one-way ANOVA or non-parametric test was used for general data based on normality test and homogeneity test for variance, and LSD method was adopted for the comparisons between groups. |
| Graphpad Prism 6.0 Software | Graphpad Software,Inc.USA | - | Graphpad Prism 6.0 software was used to draw statistical graphs. |
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