Name: 反应执行使用连续流处理的实时监控：3 - 乙酰基香豆素的制备为例 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2015-11-18T13:00:00.000+00:00
Duration: 9 min 56 s
Description: 学习使用连续流处理技术对化学反应进行实时监控的方法，以3-乙酰基香豆素的合成为例。该方法通过原位拉曼光谱监测，帮助研究人员实时优化反应条件并确保产物质量稳定。

ai_agent_IP

ai_agent

maintenance

instantTrialDurationMinutes

isBiopharma

enableNewMyJoveSectionDesign

educationFeatures

seoMetaApi

ai_copilot_institution_blacklist

ai_chat_institution_blacklist

freeAccessWindow

ssoRoleCapture

scheduledMaintenanceBanner

joveLabsFeatures

disable_autoplay_for_bots

extended_trial_duration

5 minutes

本研究获得美国国家科学基金会（CAREER 奖项 CHE-0847262）的经费支持。我们感谢 Vapourtec 公司和 Enwave Optronics 公司在设备方面提供的支持，并感谢康涅狄格大学的 Daniel Daleb 在流动池装置构建过程中提供的帮助。

1. 寻找适合的反应监测信号
<ol>
	<li>获取所有起始原料和产物的拉曼光谱。</li>
	<li>叠加光谱并识别出仅在产物中出现的强峰。</li>
	<li>利用该拉曼峰监测反应进程。本实验中选择的是 1,608 cm-1 处的峰。</li>
</ol>
2. 设置流动池
<ol>
	<li>获取一个合适的流通池。此处使用尺寸如下：宽度为 6.5 mm，高度为 20 mm，光程为 5 mm（图 2A）。</li>
	<li>将流通池置于容器中，以提供一个无环境光的环境。</li>
	<li>将管路连接至流通池的入口和出口（本实验中使用内径为 1 mm 的 PFA 管路）。</li>
</ol>
3. 将拉曼光谱仪与流动池连接
<ol>
	<li>使用配备灵活光学组件的合适拉曼光谱仪，该组件可放置在流动池附近。</li>
	<li>将光学组件穿过容纳流动池组件的箱体上尺寸合适的开口（图2B）。</li>
	<li>滑动光学组件直至其接触流动池，然后轻轻回拉，留出约 2 mm 的间隙。</li>
	<li>用100%丙酮填充流动池。</li>
	<li>开启拉曼光谱仪，并以连续扫描模式采集光谱。</li>
	<li>通过每次轻微移动光导管来调节激光聚焦。持续调整光导管位置，直至信号强度最大，且峰形尖锐、清晰可辨。</li>
</ol>
<img alt="显示用于光测量的光谱仪和光纤连接的光吸收装置示意图。" src="/files/ftp_upload/52393/52393fig2.jpg" data-altupdatedat="1787630408000" data-alt="图 2"> 
图 2. （A）使用的流动池和（B）拉曼接口。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/52393/52393fig2large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
4. 准备试剂和溶剂溶液
<ol>
	<li>向一个 50 ml 容量瓶中加入水杨醛（6.106 g，50 mmol，1 当量）和乙酰乙酸乙酯（6.507 g，50 mmol，1 当量）。</li>
	<li>加入乙酸乙酯至总体积为 50 ml，然后充分混合内容物。</li>
	<li>将 10 ml 储备溶液转移至一个含有磁力搅拌子的 20 ml 玻璃小瓶中。将此小瓶标记为“试剂”。</li>
	<li>在一个 100 ml 瓶中加入 90 ml 乙酸乙酯，将此瓶标记为“溶剂”；在另一个 100 ml 瓶中加入 90 ml 丙酮，将此瓶标记为“溶剂拦截”。</li>
</ol>
5. 准备流式装置
<ol>
	<li>确保流路单元至少配备两个泵，并将其标记为“P1”和“P2”。确定每个泵的溶剂和试剂进样管线。将“收集”和“废液”出口管线分别放入两个标有“产物”和“废液”的100 ml瓶中。</li>
	<li>使用一个容量为10 ml、可加热的氟化乙烯丙烯共聚物（PFA）盘管作为反应器。</li>
	<li>将P1出口的管路连接至PFA反应器盘管的入口。</li>
	<li>在反应器盘管之后安装一个三通聚醚醚酮（PEEK）T型混合器。</li>
	<li>将P2出口的管路连接至T型混合器，与反应器盘管出口管路成180°角。将一段管路连接至T型混合器的第三端口，在该管路的另一端安装一个背压调节器。</li>
	<li>从背压调节器的出口引出一条管路连接至流动池的入口；再从流动池的出口引出一条管路连接至“废液/收集”切换阀。</li>
	<li>用溶剂对P1和P2的溶剂管线以及P1的试剂管线进行预冲洗。随后将P1的试剂管线从溶剂瓶转移至试剂瓶。</li>
	<li>使用P1以2 ml/min的流速将乙酸乙酯通入反应器盘管，直至填满；同时使用P2以2 ml/min的流速通入丙酮，持续2分钟。</li>
	<li>将P1和P2的溶剂流速均调节至1 ml/min。将背压调节器设定为7 bar的压力。将反应器盘管温度设定至所需温度。</li>
	<li>仔细检查设备是否按照图3所示示意图进行配置。</li>
	<li>待系统达到恒定温度和压力后，检查是否存在泄漏，然后开始运行反应。</li>
</ol>
<img alt="流动化学装置；用于反应监测的拉曼光谱；使用的试剂溶液和丙酮。" src="/files/ftp_upload/52393/52393fig3.jpg" data-altupdatedat="1787630408000" data-alt="图3"> 
图3. 反应监测实验所用设备配置示意图。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/52393/52393fig3large.jpg" target="_blank">请点击此处查看此图的放大版本。</a>
6. 监测反应
<ol>
	<li>让乙酸乙酯/丙酮溶剂系统流经流通池时，采集背景扫描谱图。该谱图将自动从后续所有扫描中扣除。</li>
	<li>设置光谱仪每15秒采集一次扫描（本实验中，拉曼光谱仪的积分时间设为10秒，boxcar = 3，平均次数 = 1）。</li>
	<li>一次性将哌啶（0.05 ml，0.05 mmol，0.1当量）注入标记为“试剂”的玻璃小瓶中。</li>
	<li>充分混合后，将泵P1从“溶剂”切换至“试剂”，并将出口流路设为“收集”。</li>
	<li>当所有物料完全加载后，将泵P1从“试剂”切换回“溶剂”，继续让溶剂流经反应管30分钟。此时间结束后，关闭加热。</li>
	<li>当反应管温度冷却至50 °C以下时，关闭泵P1和P2。</li>
</ol>
7. 分析数据
<ol>
	<li>将拉曼光谱仪数据导出至电子表格，并绘制 1,608 cm-1 处的拉曼强度随时间变化的曲线。</li>
	<li>为优化反应条件，需以迭代方式在多种流速和反应器温度下进行反应。</li>
	<li>叠加绘制 1,608 cm-1 处拉曼强度随时间变化的曲线。 
	注意：拉曼强度越高，表明产物转化率越高。</li>
</ol>
8. 使用优化条件进行反应
<ol>
	<li>在筛选了不同条件（改变流速/反应器温度）后，采用优化后的条件进行反应，以获得最高的产物转化率。</li>
</ol>
9. 分离产物
<ol>
	<li>将产品烧瓶中的内容物倒入含有 100 ml 冰和 20 ml 2 M HCl 的烧杯中。</li>
	<li>用少量乙酸乙酯（2 ml）冲洗产品烧瓶，并将冲洗液转移至烧杯中。</li>
	<li>搅拌冰冷的混合物，直至所有冰完全融化。</li>
	<li>使用 Hirsch 漏斗、侧臂烧瓶、橡胶接头和一段橡胶真空管建立过滤系统。</li>
	<li>在减压条件下过滤所得沉淀，用冷的乙醚（10 ml）冲洗，并在加热灯下干燥 2–3 小时，或在减压条件下过夜干燥。</li>
	<li>使用 CDCl3 作为溶剂，通过 1H 核磁共振（NMR）波谱法确认产物的结构。对于 500 MHz NMR 波谱仪，3-乙酰基香豆素的 1H NMR 数据如下：δ = 2.73 （s, 3 H） 7.31 - 7.40 （m, 2 H） 7.65 （ddd, J = 7.53, 4.37, 2.60 Hz, 2 H） 8.51 （s, 1 H） ppm；13C NMR 数据：δ = 30.84 （CH3） 117.00 （CH） 118.56 （C） 124.86 （CH） 125.27 （CH） 130.51 （CH） 134.68 （C） 147.74 （CH） 155.64 （C） 159.52 （C） 195.77 （C） ppm。</li>
</ol>

<ol><li>Wiles, C., Watts, P. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aWiles%2C+C+%22Micro+Reaction+Technology+in+Organic+Synthesis%22">Micro Reaction Technology in Organic Synthesis</a>. , CRC Press. Boca Raton, FL. (2011).</li>
<li>van den Broek, S. A. M. W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Continuous+Flow+Production+of+Thermally+Unstable+Intermediates+in+a+Microreactor+with+Inline+IR-Analysis%3A+Controlled+Vilsmeier%E2%80%93Haack+Formylation+of+Electron-Rich+Arenes%5BTitle%5D)+AND+%22Org.+Process+Res.+Dev%22%5BJournal%5D)">Continuous Flow Production of Thermally Unstable Intermediates in a Microreactor with Inline IR-Analysis: Controlled Vilsmeier–Haack Formylation of Electron-Rich Arenes.</a> Org. Process Res. Dev. 16 (5), 934-938 (2012).</li>
<li>Baxendale, I. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+integration+of+flow+reactors+into+synthetic+organic+chemistry%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Chem.+Technol.+Biotechnol%22%5BJournal%5D)">The integration of flow reactors into synthetic organic chemistry.</a> J. Chem. Technol. Biotechnol. 88 (4), 519-552 (2013).</li>
<li>Malet-Sanz, L., Susanne, F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Continuous+Flow+Synthesis%5BTitle%5D)+AND+%22A+Pharma+Perspective+J.+Med.+Chem%22%5BJournal%5D)">Continuous Flow Synthesis.</a> A Pharma Perspective J. Med. Chem. 55 (9), 4062-4098 (2012).</li>
<li>Hartwig, J., Metternich, J. B., Nikzad, N., Kirschning, A., Ley, S. V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Continuous+flow+chemistry%3A+a+discovery+tool+for+new+chemical+reactivity+patterns%5BTitle%5D)+AND+%22Org.+Biomol.+Chem%22%5BJournal%5D)">Continuous flow chemistry: a discovery tool for new chemical reactivity patterns.</a> Org. Biomol. Chem. 12 (22), 3611-3615 (2014).</li>
<li>De Beer, T., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Near+infrared+and+Raman+spectroscopy+for+the+in-process+monitoring+of+pharmaceutical+production+processes%5BTitle%5D)+AND+%22Int.+J.+Pharm%22%5BJournal%5D)">Near infrared and Raman spectroscopy for the in-process monitoring of pharmaceutical production processes.</a> Int. J. Pharm. 417, 32-47 (2001).</li>
<li>McMullen, J. P., Jensen, K. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Integrated+microreactors+for+reaction+automation%3A+New+approaches+to+reaction+development%5BTitle%5D)+AND+%22Annu.+Rev.+Anal.+Chem%22%5BJournal%5D)">Integrated microreactors for reaction automation: New approaches to reaction development.</a> Annu. Rev. Anal. Chem. 3, 19-42 (2010).</li>
<li>Moore, J. S., Jensen, K. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Automated+multitrajectory+method+for+reaction+optimization+in+a+microfluidic+system+using+online+IR+analysis%5BTitle%5D)+AND+%22Org.+Process+Res.+Dev%22%5BJournal%5D)">Automated multitrajectory method for reaction optimization in a microfluidic system using online IR analysis.</a> Org. Process Res. Dev. 16 (8), 1409-1415 (2012).</li>
<li>Carter, C. F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((ReactIR+Flow+Cell%3A+A+New+Analytical+Tool+for+Continuous+Flow+Chemical+Processing%5BTitle%5D)+AND+%22Org.+Process+Res.+Dev%22%5BJournal%5D)">ReactIR Flow Cell: A New Analytical Tool for Continuous Flow Chemical Processing.</a> Org. Process Res. Dev. 14 (2), 393-404 (2010).</li>
<li>Ferstl, W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Inline+Analysis+in+Microreaction+Technology%3A+A+Suitable+Tool+for+Process+Screening+and+Optimization%5BTitle%5D)+AND+%22Chem.+Eng.+Technol%22%5BJournal%5D)">Inline Analysis in Microreaction Technology: A Suitable Tool for Process Screening and Optimization.</a> Chem. Eng. Technol. 30 (3), 370-378 (2007).</li>
<li>Benito-Lopez, F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Optical+fiber-based+on-line+UV%2FVis+spectroscopic+monitoring+of+chemical+reaction+kinetics+under+high+pressure+in+a+capillary+microreactor%5BTitle%5D)+AND+%22Chem.+Commun%22%5BJournal%5D)">Optical fiber-based on-line UV/Vis spectroscopic monitoring of chemical reaction kinetics under high pressure in a capillary microreactor.</a> Chem. Commun. (22), 2857-2859 (2005).</li>
<li>Gökay, O., Albert, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((From+single+to+multiple+microcoil+flow+probe+NMR+and+related+capillary+techniques%3A+a+review%5BTitle%5D)+AND+%22Anal.+Bioanal.+Chem%22%5BJournal%5D)">From single to multiple microcoil flow probe NMR and related capillary techniques: a review.</a> Anal. Bioanal. Chem. 402 (2), 647-669 (2012).</li>
<li>Jones, C. J., Larive, C. K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Could+smaller+really+be+better%3F+Current+and+future+trends+in+high-resolution+microcoil+NMR+spectroscopy%5BTitle%5D)+AND+%22Anal.+Bioanal.+Chem%22%5BJournal%5D)">Could smaller really be better? Current and future trends in high-resolution microcoil NMR spectroscopy.</a> Anal. Bioanal. Chem. 402 (1), 61-68 (2012).</li>
<li>Mozharov, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Improved+Method+for+Kinetic+Studies+in+Microreactors+Using+Flow+Manipulation+and+Noninvasive+Raman+Spectrometry%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Am.+Chem.+Soc%22%5BJournal%5D)">Improved Method for Kinetic Studies in Microreactors Using Flow Manipulation and Noninvasive Raman Spectrometry.</a> J. Am. Chem. Soc. 133 (10), 3601-3608 (2011).</li>
<li>Chaplain, G., Haswell, S. J., Fletcher, P. D. I., Kelly, S. M., Mansfield, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Development+and+evaluation+of+a+Raman+flow+cell+for+monitoring+continuous+flow+reactions%5BTitle%5D)+AND+%22Aust.+J.+Chem%22%5BJournal%5D)">Development and evaluation of a Raman flow cell for monitoring continuous flow reactions.</a> Aust. J. Chem. 66 (2), 208-212 (2013).</li>
<li>Browne, D. L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Continuous+flow+reaction+monitoring+using+an+on-line+miniature+mass+spectrometer%5BTitle%5D)+AND+%22Rapid+Comm.+Mass.+Spectrosc%22%5BJournal%5D)">Continuous flow reaction monitoring using an on-line miniature mass spectrometer.</a> Rapid Comm. Mass. Spectrosc. 26 (17), (1999).</li>
<li>Koster, S., Verpoorte, E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+decade+of+microfluidic+analysis+coupled+with+electrospray+mass+spectrometry%3A+An+overview%5BTitle%5D)+AND+%22Lab+Chip%22%5BJournal%5D)">A decade of microfluidic analysis coupled with electrospray mass spectrometry: An overview.</a> Lab Chip. 7 (11), 1394-1412 (2007).</li>
<li>Leadbeater, N. E., Schmink, J. R., Hamlin, T. A. Tools for Monitoring Reactions Performed Using Microwave Heating. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aLeadbeater%2C+NE+%22Microwaves+in+Organic+Synthesis%22">Microwaves in Organic Synthesis</a>. de la Hoz, A., Loupy, A. 1, Third Edition, Wiley-VCH. Weinheim, Germany. 327-376 (2012).</li>
<li>Leadbeater, N. E., Schmink, J. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Use+of+Raman+spectroscopy+as+a+tool+for+in+situ.+monitoring+of+microwave-promoted+reactions%5BTitle%5D)+AND+%22Nature+Protoc%22%5BJournal%5D)">Use of Raman spectroscopy as a tool for in situ. monitoring of microwave-promoted reactions.</a> Nature Protoc. 3 (1), 1-7 (2008).</li>
<li>Schmink, J. R., Holcomb, J. L., Leadbeater, N. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Use+of+Raman+spectroscopy+as+an+In+Situ.+Tool+to+Obtain+Kinetic+Data+for+Organic+Transformations%5BTitle%5D)+AND+%22Chem.+Eur.+J%22%5BJournal%5D)">Use of Raman spectroscopy as an In Situ. Tool to Obtain Kinetic Data for Organic Transformations.</a> Chem. Eur. J. 14 (32), 9943-9950 (2008).</li>
<li>Hamlin, T. A., Leadbeater, N. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Raman+spectroscopy+as+a+tool+for+monitoring+mesoscale+continuous-flow+organic+synthesis%3A+Equipment+interface+and+assessment+in+four+medicinally-relevant+reactions%5BTitle%5D)+AND+%22Beilstein+J.+Org.+Chem%22%5BJournal%5D)">Raman spectroscopy as a tool for monitoring mesoscale continuous-flow organic synthesis: Equipment interface and assessment in four medicinally-relevant reactions.</a> Beilstein J. Org. Chem. 9, 1843-1852 (2013).</li>
<li>Kelly, C. B., Lee, C., Leadbeater, N. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((An+approach+for+continuous-flow+processing+of+reactions+that+involve+the+in+situ.+formation+of+organic+products%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron+Lett%22%5BJournal%5D)">An approach for continuous-flow processing of reactions that involve the in situ. formation of organic products.</a> Tetrahedron Lett. 52 (2), 263-265 (2011).</li>
<li>Frisch, M. J., et al. Gaussian 09, Revision A.02. , Gaussian, Inc.. Wallingford, CT. Available from:
 <a target="_blank" href="http://www.gaussian.com/">http://www.gaussian.com/</a> (2009).</li>
<li>Wren, S. N., Donaldson, D. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Glancing-angle+Raman+spectroscopic+probe+for+reaction+kinetics+at+water+surfaces%5BTitle%5D)+AND+%22Phys.+Chem.+Chem.+Phys%22%5BJournal%5D)">Glancing-angle Raman spectroscopic probe for reaction kinetics at water surfaces.</a> Phys. Chem. Chem. Phys. 12, 2648-2654 (2010).</li>
<li>Leadbeater, N. E., Smith, R. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Real-Time+Monitoring+of+Microwave-Promoted+Suzuki+Coupling+Reactions+Using+in+Situ.+Raman+Spectroscopy%5BTitle%5D)+AND+%22Org.+Lett%22%5BJournal%5D)">Real-Time Monitoring of Microwave-Promoted Suzuki Coupling Reactions Using in Situ. Raman Spectroscopy.</a> Org. Lett. 8 (20), 4589-4591 (2006).</li>
</ol>

作者声明无利益冲突。

拉曼光谱仪与流动单元之间的便捷连接使得这种在线技术在反应监测中具有重要价值。许多反应变量可以被快速探测，使用户能够比使用离线方法更快地确定最优反应条件。只要能找到合适的特征峰，本文所述技术还可用于监测副产物的生成。可通过筛选并选择既能实现最高产物转化率、又能将杂质含量降至最低的反应条件。此外，该技术也支持对反应进行定量监测。由于拉曼信号强度与浓度成正比，因此可通过记录已知产物浓度样品的拉曼光谱来建立校准曲线。基于此校准曲线，可将拉曼强度单位转换为标准意义上的浓度单位。
该方案中的关键步骤包括反应器管路的正确组装以及拉曼池的连接。建议在进行反应前，先用水或丙酮对系统进行检漏测试。此外，通过准确定位石英导光管来聚焦拉曼激光，对实验成功至关重要。信号强度过弱通常表明激光未正确聚焦，或反应混合物中存在颗粒物。
此处描述的装置已成功用于监测另外三种反应，这些反应均涉及生成含有α,β-不饱和羰基片段的产物，即Knovenagel缩合、Claisen-Schmidt缩合和Biginelli反应。20拉曼光谱仪可作为其他...

通过使用连续流处理，化学家发现能够安全、高效且便捷地进行多种化学反应1,2。因此，流动化学设备正成为工业领域以及高校科研实验室中开展反应的重要工具。大量合成化学转化已在流动反应器中实现3,4。在某些特定情况下，无法在间歇反应中进行的反应，在连续流动条件下却能够顺利进行5。对于反应优化和质量控制而言，将在线反应监测与流动处理相结合具有显著优势。在线监测可提供连续分析，并对实际样品状态作出实时响应，这比相应的离线技术更快，且在某些情况下更为可靠。多种在线分析技术已与流动反应器实现联用7，包括红外光谱8,9、紫外-可见光谱10,11、核磁共振12,13、拉曼光谱14,15以及质谱16,17。
本研究小组已将一台拉曼光谱仪与科学级微波装置相连18。利用该系统，已从定性19和定量20两个角度对一系列反应进行了监测。在此基础上，我们近期进一步将拉曼光谱仪与连续流动反应装置之一相连接，并将其用于多种具有重要药物化学意义的有机转化反应的在线反应监测21。在各个案例中，均成功实现了对反应进程的监测；其中一例还通过校准曲线，利用拉曼光谱数据确定了产物的转化率。本文将介绍该装置的搭建方法及其在反应监测中的应用。我们以哌啶催化下水杨醛与乙酰乙酸乙酯合成3-乙酰基香豆素（1）的反应（图1）作为模型反应进行说明。
<img alt="化学反应示意图；使用哌啶在乙酸乙酯中进行流动合成以生成芳香族化合物1。" src="/files/ftp_upload/52393/52393fig1.jpg" data-altupdatedat="1787630408000" data-alt="图1"> 
图1. 水杨醛与乙酰乙酸乙酯在碱催化下缩合生成3-乙酰基香豆素（1）的反应。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/52393/52393fig1large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>

<table><tbody><tr><td>水杨醛</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>S356</td><td>试剂级，98%</td></tr><tr><td>乙酰乙酸乙酯</td><td>Acros Organics</td><td>117970010</td><td>99%</td></tr><tr><td>哌啶</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>104094</td><td>试剂级，99%</td></tr><tr><td>盐酸</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>320331</td><td>ACS 试剂，37%</td></tr><tr><td>乙酸乙酯</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>34858</td><td>CHROMASOLV，用于 HPLC，&gt;99.7%</td></tr><tr><td>丙酮</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>650501</td><td>CHROMASOLV，用于 HPLC，&gt;99.9%</td></tr><tr><td>流通池</td><td>Starna Cells</td><td></td><td>583.65.65-Q-5/Z20</td></tr><tr><td>流动单元</td><td>Vapourtec</td><td></td><td>E系列系统</td></tr><tr><td>拉曼光谱仪</td><td>Enwave Optronics Inc</td><td></td><td>型号 EZRaman-L</td></tr></tbody></table>

连续流反应过程中的实时监测：以3-乙酰基香豆素的合成为例

Real-time Monitoring of Reactions Performed Using Continuous-flow Processing: The Preparation of 3-Acetylcoumarin as an Example

通过在线监测，可以以简单且快速的方式优化连续流动反应过程中的化学反应。同时，该技术还能确保产品在长时间内的质量一致性。本文展示了如何将市售的流动反应装置与拉曼光谱仪联用。拉曼流动池位于背压调节器之后，因此可在常压下运行。此外，产物流在进入流动池前需经过一段管路，从而确保物料处于室温（RT）状态。由于拉曼信号强度受温度影响，因此在等温条件下采集光谱至关重要。在完成仪器组装后，我们以哌啶催化水杨醛与乙酰乙酸乙酯合成3-乙酰基香豆素的反应为例，演示如何对化学反应进行实时监测。该反应可在不同流速和温度条件下进行， 原位 用于简单、便捷地优化条件的监测工具。

选择3-乙酰基香豆素的连续流动合成作为在线监测的代表性反应。在间歇反应中，使用乙酸乙酯作为溶剂时，该反应进行良好。然而，产物（1）在室温下不能完全溶解。为防止背压调节器发生潜在堵塞，并降低流动池中出现固体颗粒而干扰信号采集的风险，我们采用了此前为该反应及其他反应开发的技术22。在反应盘管之后，用丙酮截取产物流，以溶解产物，使其能够无阻碍地通过流动池和背压调节器。
为了确定一个合适的拉曼信号用于监测，我们使用计算机程序 Gaussian 09 预测了化合物1以及两种起始原料（水杨醛和乙酰乙酸乙酯）的拉曼光谱（图4A、B 和 C）23。需要注意的是，若无法使用 Gaussian 09，也可采用实验测得的起始原料和产物的拉曼光谱。三者光谱的叠加图（图4D）表明，化合物1在 1,608 cm-1</su...

实时监测可实现对连续流动反应过程的快速优化。本文以3-乙酰基香豆素的制备为例。用于进行该反应的装置 原位 描述了拉曼监测以及优化反应所需的步骤。

通过使用在线监测，可以以简单且快速的方式优化连续流动工艺中的反应。此外，还可以……

本实验的总体目标是利用连续流反应技术实时监测化学反应。该方法有助于优化采用连续流反应工艺进行的化学反应条件，同时使操作者能够确保整个反应过程中产物质量保持一致。该技术的主要优势在于能够实时监测反应过程，并可即时观察参数变化对反应的影响。此处展示的实验流程源于我们先前为监测科学微波仪中进行的化学反应所开发的一种方法。我们采用胡椒碱催化环己醛与乙酰乙酸乙酯反应合成三种乙酰香豆素作为模型反应。首先，获取所有起始原料和产物的拉曼光谱，将光谱叠加后，找出仅在产物中出现的强特征峰。利用该拉曼峰监测反应进程。本实验中选择位于 1,608 波数处的峰，用于设置流动池。使用一个合适的流通池，其宽度为6.5毫米，高度为20毫米，光程为5毫米。将流通池置于能够提供无环境光环境的容器中。然后将管路连接至流通池的入口和出口。获取一台合适的拉曼光谱仪，并配备可灵活调节的遮挡组件，该组件可放置在流动池附近。然后将光学组件穿过装有流动池组件的箱体上的合适尺寸的开口。推动光学组件直至其接触流动池，随后将其向后拉动，留下约两毫米的间隙。用100%丙酮填充流动池后，打开拉曼光谱仪并采集光谱。在连续扫描模式下，通过轻微逐次移动光导管来聚焦激光。持续调整光导管位置，直至信号强度达到最大，且峰形尖锐、清晰可辨。将水杨醛和乙酰乙酸乙酯加入50毫升容量瓶中。然后加入乙酸乙酯至总体积为50毫升，并充分混合溶液。取10毫升该储备溶液，转移至含有磁力搅拌子的20毫升玻璃小瓶中，并将此小瓶标记为试剂，存于250毫升瓶中。取150毫升乙酸乙酯，标记此瓶为溶剂。最后，取150毫升丙酮置于标记为溶剂截留的250毫升瓶中。确保流路单元至少有两个泵，并明确标记它们。此处我们使用 B 和 C 清晰地标记并识别每台泵。将收集和废液管路的出口分别放入两个单独的 100 毫升瓶子中，分别标记为产物和废液。作为反应器，使用一个容量为 10 毫升、可加热的 PFA 管 coil。将B出口的管路连接至PFA反应器线圈的入口。安装一个三通聚醚醚酮（PEEK）或PEEK T型混合器。在反应器线圈之后，将C出口的管路以90度角连接至T型混合器，与反应器线圈出口管路对齐，并将一段管路连接至T型混合器的第三个端口。在该管路的另一端安装一个背压调节器。将背压调节器出口端的管路连接至流动池的入口。然后，将流动池出口端的管路连接至废液收集切换阀。用溶剂对B和C的溶剂管路以及B的试剂管路进行预冲洗。然后将B的试剂管路从溶剂瓶转移至试剂瓶。尽管以植酸为溶剂时反应可顺利进行，但产物在室温下不能完全溶解。为防止背压调节器可能发生的堵塞，并避免固体颗粒进入流通池，我们在反应器盘管后用丙酮截取产物流，以使产物完全溶解。首先以每分钟2毫升的流速将乙酸乙酯通过反应器盘管，直至充满。接着以每分钟2毫升的流速将丙酮通过C通道。持续两分钟，将B和C通道的溶剂流速均调整至每分钟1毫升，并将背压调节器压力设定为7 bar。在仔细确认设备已正确配置后，将反应器盘管温度设定至所需温度。待系统达到恒定的温度和压力后，检查是否存在泄漏，然后开始反应。在乙酸乙酯-丙酮溶剂体系流经流通池时，采集其背景扫描图谱。此步骤将自动从所有后续扫描中扣除。将光谱仪设置为每15秒扫描一次后，将管道包膜试剂一次性注入标记为“reagent”的玻璃小瓶中，充分混合后，将B管路从溶剂切换至试剂。当所有物料完全加载后，将出口流路设为收集状态，再将B管路从试剂切换回溶剂。继续让溶剂流经反应器盘管30分钟。此时间结束后，关闭加热。关闭泵B和泵C。当反应器线圈温度冷却至50摄氏度以下时，分析数据，将拉曼光谱仪数据导出至电子表格，并绘制1,608波数处的拉曼强度随时间变化的曲线，以优化反应条件。以不同的流速和反应器温度进行多次反应，并迭代叠加1,608波数处拉曼强度随时间变化的曲线。在筛选多种条件后，采用优化的条件进行反应，以获得最高的产物转化率。拉曼强度越高，产物转化率也越高。选择三种乙酰香豆素的连续流动制备作为代表反应，用于开展在线监测。初始反应在25摄氏度、试剂流速为每分钟1毫升的条件下进行，记录1,608波数处的拉曼强度，以期获得尽可能高的转化率。随后，在流速保持每分钟1毫升不变的情况下，逐步提高反应温度至65摄氏度，再升至130摄氏度，进行反应。在反应器线圈中，1,608 波数处拉曼强度的持续增加表明产物转化率提高。温度为130摄氏度。将流速从每分钟1.0毫升降低至每分钟0.5毫升，并未显著增加1,608波数处的拉曼强度。在确定优化条件后，再次进行了反应，产物收率为72%。在尝试该实验步骤时，重要的是要记住在拉曼光谱中找到一个合适的信号，以便随时间监测反应进程。该方案中的关键步骤包括反应器管路的正确组装以及拉曼池的连接。尽管初学时可能存在较大的学习难度，但一旦掌握，该方法便可用于监测多种化学反应。

real-time-monitoring-reactions-performed-using-continuous-flow

Research

科研

JoVE Journal

Chemistry

化学

反应执行使用连续流处理的实时监控：3  - 乙酰基香豆素的制备为例

Ugi反应已被证明是快速构建多样化合物库的一种便捷方法。该反应通常在室温下于甲醇中进行，涉及胺、醛、羧酸和异腈的反应。在本视频中，我们使用配备过滤管的48孔Mettler-Toledo MiniBlock，以及Mettler-Toledo...

利用平行合成与自动液体处理优化 Ugi 反应

提供了一种简单的方法，可从小份植物组织样品中快速提取并分析多种植物激素。该方法以气相萃取作为唯一的纯化步骤，样品通过化学电离的气相色谱-质谱联用技术（GC/MS）进行分析，化学电离主要产生 (M+1)+...

监测植物在胁迫响应过程中的激素变化

毫流控装置被用于纳米材料的可控合成、反应机理的时间分辨分析以及连续流动催化。...

用于化学合成与时间分辨机理研究的毫流体技术

本文介绍了活性依赖性探针（ARN14686，十一碳-10-炔基-N-[(3S)-2-氧杂氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸酯）的制备与使用方法，该探针可用于体外（in vitro）和离体（ex...

制备与 在体实验 使用基于活性的探针 N酰基乙醇胺酸性酰胺酶

本文介绍了一种微型程序升温反应器的操作方案，用于评估碳化钼在乙酸脱氧反应中的催化性能。...

程序升温脱氧条件下乙酸在碳化钼催化剂上的脱氧反应

流动化学凭借其优异的混合效果、热传导性能和成本优势，在环境和经济方面具有显著优点。本文提供了一种将化学反应从间歇式反应模式转移至流动反应模式的实施方案。以二苯基重氮甲烷（DDM）与...

连续流动化学：二苯基重氮甲烷的反应 p硝基苯甲酸

本文介绍了一种利用停止-流动微管（SFMT）反应器进行有机反应筛选的实验方案，该方案适用于使用气态反应物和/或可见光介导的反应。...

利用停流微管反应器开发有机转化反应

本文详细介绍了用于系统表征胶体半导体纳米晶体合成的模块化微流控筛选平台的操作与组装方案。通过完全可调的系统配置，可在传质控制的取样空间内，跨越四个数量级的反应时间尺度，高效地完成光谱数据采集。...

一种用于胶体半导体纳米晶体系统性研究的模块化微流控技术

黄酮醇的衍生化对其在医疗保健和食品工业中的应用至关重要。本文提供了一种由黄烷酮生物合成黄酮醇的详细实验方案，并讨论了其中的关键步骤及其相较于其他方法的优势。...

通过构建一锅法双酶级联反应实现黄烷酮向黄酮醇的生物合成

本文介绍了一种可放大的连续流动反应详细方案，通过Balz-Schiemann反应由芳胺合成芳基氟化物。...

一种在连续流动反应器中可放大的Balz-Schiemann反应方案

学习使用连续流处理技术对化学反应进行实时监控的方法，以3-乙酰基香豆素的合成为例。该方法通过原位拉曼光谱监测，帮助研究人员实时优化反应条件并确保产物质量稳定。

连续流反应过程中的实时监测：以3-乙酰基香豆素的合成为例

探索更多视频