多功能 CO2转化为复杂产品:单罐两步战略
November 9th, 2019
CO2变换在单罐两步过程中进行，用于合成复杂分子。选择性 4 e-使用氢硼还原剂减少 CO2提供了一种反应性和多功能的乙醛中间体，随后参与冷凝反应或碳介C-C耦合生成。
该协议意义重大，因为我们可以控制二氧化碳的全电子还原，并且我们可以在单锅级联反应中将产品形式用作反应性和多功能中间体。得益于关键的CO2减排步骤和级联策略，该技术和中间反应性反向探测导致第一步从CO2中合成碳化合物。反应混合物制备是一个细致的过程，涉及在手套箱内的反应容器中增加多个，CO2 加压，以及严格的时间和温度控制。
这种级联策略需要后续的反应步骤、手套箱的使用和气体处理，所有这些都更容易通过视觉演示理解。对于化合物二的合成，用15.9毫克的9BBN、130微升的10%六甲基苯作为内部标准，以及100微升1%摩尔铁催化剂溶液在脱氢四氢黄素中充电。在关闭管子并将其连接到手套箱外的气体系统之前，向管子中加入0.37毫升额外的四氢化物。
将 NMR 管放在 25 摄氏度的浴缸中 15 分钟。然后加入一个二氧化碳大气三分钟，然后关闭管子，在25摄氏度下孵育45分钟。在平衡期间，通过混合189微升新鲜蒸馏的2、6-二异丙乙胺和811微升新鲜脱白四氢黄素，准备库存溶液。
当化合物一产生时，打开手套箱内的 NMR 管，并在管中加入 55 微升的已准备的 2、6-二异丙乙胺溶液。然后关闭并摇动管子 10 秒钟。20分钟后，通过质子 NMR 分析确认 imine 2 的形成，通过将信号与内部标准进行比较，确定 NMR 产量。
对于化合物三的合成，用9.4毫克铁催化剂、320毫克9-BBN和10毫升四氢黄酮在手套箱内向含有磁性搅拌棒的反应容器充电。关闭反应容器后，将其从手套箱中拆下，以连接到气体系统。向容器中加入一个二氧化碳大气三分钟，然后关闭容器，在摄氏25度下搅拌45分钟。
在反应结束时，打开手套箱中的反应容器，在混合物中加入380毫克三甲醇-5-二苯胺溶液。然后用三个大气中的二氧化碳对反应进行充电，并在60摄氏度下搅拌60分钟。反应结束时，当溶液冷却至室温时，去除真空下的挥发物，并在零摄氏度下用两毫升二乙醚洗涤残留物三次，获得二氧化碳三作为白色粉末。
对于手套箱中的化合物四合成，为含有159毫克9-BBN、10%六甲基苯和4.7毫克铁催化剂的新反应容器充电，然后加入5毫升四氢黄素。将封闭容器放在手套箱外，在 25 摄氏度下平衡 15 分钟，然后将容器连接到气体系统 3 分钟，在一个大气二氧化碳的动态压力下。在加压结束时，在25摄氏度下关闭容器进行45分钟的搅拌孵育。
当化合物一产生时，打开手套箱中的反应容器，并加入54毫克三甲醇-5-二苯乙烯。在手套箱外，在80摄氏度下搅拌溶液40分钟，产生含有化合物四的化合物混合物，并在真空下去除溶剂。然后将部分残留物溶解在0.6毫升脱盐四氢素中，并通过装有0.2微米聚四氟乙烯过滤器的注射器将溶液应变成NR管进行分析。
根据质子 NMR 分析评估，成功生成双（玻利二）乙酰化合物一，结果在去氧化四氢黄中，其典型甲基安非他明峰值为百万分之 5.4。化合物二的成功生成为两种不相义的三氢子胺质子的特征 AB 峰值设定为百万分之 7.30。在成功生成化合物三中，最显著的信号是与碳化物相连的甲苯峰，其含量为百万分之5.34，BBN片段的甲苯峰为0.26，负0.65分为百万分之一。
成功合成由二氧化碳产生的化合物四原位，其特点是伪三胞胎的二氧化碳含量为百万分之四点六四，为百万分之三点三。从DL-甘油醛分离的化合物4的分体C3链在质子核磁共振中以四个质子信号为特征，在碳13 NMR中，以三个碳信号为特征。减少步骤对协议的变化很敏感，必须特别通过化合物二的生殖合成来探究可重复性。
请务必检查安全表，了解是否有危险材料和气体，以在气体处理时采取预防措施，并避免造成过压。
概述
本协议描述了通过CO2转化合成复杂分子的一锅两步程序。该方法涉及使用硼烷还原剂选择性地4电子还原CO2生成反应性双硼基乙二醛中间体，然后在后续反应中利用该中间体。
关键研究组成部分
科学领域
- 化学
- 有机合成
- 二氧化碳利用
背景
- CO2还原对于合成碳化合物至关重要。
- 该方法允许生成多功能中间体。
- 视觉演示增强了对复杂程序的理解。
- 由于处理气体，安全预防措施至关重要。
研究目的
- 控制CO2的完全电子还原。
- 利用生成的产物作为反应性中间体。
- 展示化合物合成的串联反应策略。
使用的方法
- 在手套箱内准备反应混合物。
- 用CO2加压和严格温度控制。
- 依次加入试剂并通过NMR分析监测。
- 通过真空移除挥发物来分离产物。
主要结果
- 成功生成双硼基乙二醛化合物。
- 通过质子NMR分析对化合物进行表征。
- 确认化合物合成的产率可重复性。
- 确定每种化合物的关键NMR信号。
结论
- 该方法为CO2转化提供了可靠的方法。
- 可以有效探究中间体反应性。
- 处理危险材料时，安全措施至关重要。
常见问题
Executive Industry Relevance
This method enables the transformation of CO2 into complex chiral molecules through a one-pot two-step strategy, offering a sustainable route to value-added chemical intermediates. The ability to generate stereodefined products from a single carbon source supports early-stage target validation by providing access to diverse, enantiomerically enriched scaffolds. The mild reaction conditions and short overall reaction time enhance practicality for discovery workflows focused on mechanistic de-risking and lead identification.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Scientific Value: Enables interrogation of therapeutic hypotheses through generation of chiral carbon centers from CO2 as a sole carbon source.
- Operational Value: Provides a versatile bis(boryl)acetal intermediate that supports functional target validation via diverse downstream derivatization.
- Predictive Value: Facilitates portfolio triage by allowing rapid exploration of stereochemical space from a sustainable feedstock.
Screening & Assay Development
- Scientific Value: Generates analytically tractable compounds with distinct NMR signatures for reliable compound evaluation.
- Operational Value: Supports assay standardization through reproducible formation of intermediate 1 under controlled CO2 pressure and temperature.
- Scalability: Enables platform reuse via a cascade strategy that converts a single intermediate into multiple complex products.
Translational & Preclinical Research
- Translational Continuity: Produces compounds with defined stereochemistry relevant to biomarker alignment and disease-relevant systems.
- Mechanistic De-risking: The role of the boryl fragment in stereocontrol offers insights for predictive modeling of chiral outcomes.
- Predictive Confidence: Diastereoselective formation of compound 4 enables risk-adjusted advancement decisions in preclinical workflows.
Pipeline & Workflow Integration
The method fits within the discovery continuum from early hypothesis testing to lead identification, leveraging CO2 as a renewable carbon source for scaffold generation.
- Discovery Biology: Supports hypothesis testing by enabling selective 4 e- reduction of CO2 to generate a reactive intermediate for pathway exploration.
- Screening: Delivers assay-ready compounds with quantitative NMR-based readouts for reliable structure-activity assessment.
- Analytics: Provides characteristic proton NMR signals (e.g., methylamine peak at 5.4 ppm for compound 1) that enable intermediate confirmation and yield determination.
- Translational Research: Connects to preclinical continuity through generation of chiral centers from CO2, supporting biomarker-aligned compound design.
- Enterprise Reuse: Frames the one-pot two-step cascade as a reusable capability for generating diverse complex molecules from a single sustainable intermediate.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Predictive confidence in stereochemical outcomes, reduction of mechanistic ambiguity in chiral synthesis.
- Operational Value: Standardization, reproducibility, and scalability of CO2-derived intermediate formation under mild conditions (25–80 °C, 1–3 atm).
- Strategic Value: Better go/no-go decisions, capital efficiency, and reduced late-stage biological risk via early access to enantiomerically enriched compounds.
- Portfolio Impact: Risk-adjusted prioritization and advancement decisions enabled by rapid generation of diastereomerically pure compounds like 4.
Implementation Considerations
- Required expertise in glove box techniques, gas handling, and anaerobic synthesis.
- Instrumentation needs include pressure-rated vessels, NMR analysis capability, and vacuum removal systems.
- Cross-team standardization requires consistent CO2 pressurization protocols and temperature control across synthesis batches.
- Adaptation considerations involve sensitivity of reduction steps to protocol variations, necessitating reproducibility checks via compound 2 yield.
- Practical limitations include the need for strict exclusion of moisture and oxygen, as highlighted by sensitivity to procedural changes.
