Summary
この研究は、プログレッシブレシオコンピュータ支援アルコール注入システム(CAIS)パラダイムが、ヒトにおけるアルコール自己投与に関連する動機付け特性を調べるために使用できる信頼性が高く敏感な方法であることを示すことを目的としている。
Abstract
プログレッシブレシオ(PR)自己投与パラダイムは、渇望、報酬、または負の影響の軽減に起因する薬物の動機を調べるために使用される一般的な前臨床方法である。コンピュータ支援アルコール注入システム(CAIS)は、ヒトにおける静脈内アルコール自己投与行動を可能にする。このシステムは、各増分呼気アルコール濃度(BrAC)報酬の軌道と、セッションで許可される最大BrACを研究者に制御できるようにします。このパラダイムにより、参加者は、研究者によって指定された一連のボタン押下を使用して、これらのアルコール報酬を獲得することができます。このシステムは、生理学的に基づく薬物動態モデルベースのアルゴリズムを採用して、すべての参加者で同じ増分BrAC曝露を達成する。参加者(n = 11)は、テストと再テストの信頼性を調べるために2つの同一のセッションに参加し、追加のグループ(n = 73)は1つのセッションを完了しました。セッションは25分間のプライミングフェーズで始まり、参加者は報酬ごとにボタンを何回も押すように指示され、4つの標準化された増分BrAC軌道が蓄積されました。第2フェーズは、125分間続くアドリブのPRパラダイムで構成されていました。各報酬は、ボタンの押下回数を増やす必要がありました。自己投与の尺度には、平均およびピークBrAC、獲得した総報酬、総体水単位当たりに消費されたエタノールの合計グラム、ボタン押下の総回数、およびボタン押下の平均速度が含まれていた。自己管理措置は、セッション間およびセッション内の両方で高い相関関係にあり、テストと再テストの信頼性と内部の一貫性が実証されました。最近の飲酒歴は、自己管理措置と強く関連していた。より重い飲酒者は、より大きなアルコール自己管理を選んだ。これらの結果は、アルコールの動機付け特性を評価するためのこの漸進比静脈内アルコール自己投与方法の信頼性および感受性を示し、アルコールの消費を減少させると考えられる新しい薬物の有効性の試験を改善する可能性を有する。この方法は、ヒトにおけるアルコール自己投与の遺伝的および環境的決定要因を理解するために使用することができる。
Introduction
薬物の中毒性は、自己投与パラダイムを用いて評価することができる。自己投与パラダイムは、動物モデル1,2,3におけるアルコール依存症の発症、ならびに個体の飲酒を減らすことによってアルコール依存症を治療するために使用される薬物の有効性を研究するために使用されてきた4,5,6。アルコールの動機付け特性を評価するために、静脈内アルコールを用いて進行比(PR)スケジュールパラダイムが開発された。PR スケジュールでは、次の報酬を得るために、事前に定義された、増加する作業量が必要です。報酬(獲得した合計報酬)を得るための作業の最終完了レベルは、ブレークポイント(BP)と呼ばれます。したがって、BPはその補強剤に対する動機の尺度である。
前臨床研究では、PRスケジュールパラダイムを使用して、シグマ受容体7,8、グルココルチコイド受容体9、遺伝的決定因子10、ならびに医薬品開発のための分子標的のスクリーニング11など、エタノールのために働く動機に関与する様々な要因を評価している。ヒトの研究は、アルコールを求める動機を特徴付けるためのPRパラダイムの使用においてそれほど広範ではないが、ヘロインやコカインなどの他の乱用薬物を研究するために使用されてきた12,13。
PRスケジュールを採用したヒトアルコール研究は、主に経口アルコール自己投与法を使用し、ナルトレキソン14の効果、ならびにアルコール自己投与におけるドーパミン15およびニコチン16の役割を調べてきた。これらの研究では、アルコールは通常、様々なビヒクル中の様々な濃度のアルコールの混合物の摂取によって投与され、しばしば「実験室のバー設定」で実施される。彼らは、ドリンクあたり一定量のアルコールを含む「標準化された飲み物」またはドリンクあたり体重調整された量のアルコール4,5,6,17,18のいずれかを提供し、一般的に最大の曝露を設定します。摂取PRパラダイムは、投薬に関連するいくつかの困難に遭遇する。参加者間でのアルコールの吸収の実質的な変動と、アルコールの分布と代謝の量が少ないということは、各報酬の消費に続く漸進的なBrAC軌道を制御または標準化できないことを意味します。提供されるアルコールの量は、最速の吸収体の累積BrACが安全限界19を超えないように制限されなければならない。アルコールを求める動機は、使用される飲料特性に関する参加者の期待と経験のばらつきにも左右されます。
代替アプローチには、アルコールの静脈内(IV)投与が含まれる。ここで説明する静脈内アルコール自己投与システム法は、生理学的に基づく薬物動態(PBPK)モデルを使用して、特定のBrACを製造するために必要な正確な注入速度を継続的に計算する。PBPK モデルのパラメーターは、年齢、性別、身長、体重の既知の値に基づいて個別化されます。アルコールの薬物動態における個人差の補償、および吸収の変動性の回避は、その投薬を通してむしろ二次的にアルコールへの漸進的曝露の直接制御を可能にする。このリアルタイム調整により、実験者は、人の増分BrACの時間経過を、所望の速度、レベル、およびばく露期間まで制御することができます20,21。漸進的な曝露はすべての参加者で同じであり、全体的な軌道の変動が薬物動態学的変動ではなく参加者のモチベーションの変化を反映するパラダイムをもたらす。この静脈内アルコール自己管理システムは、BrACの将来の時間経過をリアルタイムで計算するので、予め設定された安全限界を超える報酬の開始を排除することができる22。したがって、すべての参加者は、実験に設計された全範囲の曝露への安全なアクセスを享受する。IV投与では、参加者はまた、アルコールの効果以外の飲酒の結果の期待を基礎とする経験もない。
フリーアクセスパラダイムを用いた以前の静脈内アルコール自己投与研究は、自己投与行動23における個人間の高い変動性および健康な非依存飲酒者24における反復セッションにおける高い試験再試験信頼性を実証した。静脈内アルコール自己投与は、必要な作業の形態として注意タスクを採用したパイロット研究で使用された。この研究は、このパラダイムが、アルコールを求める動機における遺伝子型とロラゼパム治療との間の相互作用を検出するのに有効であると結論付けた25。その後の研究で、禁欲に対する性差が特定された26。このモデルは、前臨床の「欲しい」行動27に対するヒト並進並列モデルであることが示されている。このシステムを用いた別の研究では、ネガティブな気分状態で誘発された人のうち、より高い負の緊急性スコアを示した人は、より高いブレークポイントとより高い累積的仕事を有し、性別特異的な効果を有することが実証された28,29。
現在の研究では、BrAC報酬は、肘30の前肋骨窩の静脈を通して6%V/Vエタノール溶液を注入することによってもたらされた。作業は、BrAC の漸進的な増加を受け取るために必要なボタンの押下回数によって定義されました。ボタンの押下回数は、その後の報酬ごとに増加しました。参加者が10回目の 報酬のために働いていた時までに、ボタンを1,600回、15回目にはほぼ10,000回押す必要がありました。各報酬は、現在のBrACに対して7.5 mg/dL増加し、毎分3.0 mg/dLの割合で2.5分間上昇し、次の報酬が開始されるまで毎分-1.0 mg/dLの割合で下降しました。最初の25分間は4回のプライミング露光で構成され、2.5分間隔、すなわち最初の10分以内に4回のプライミング露光をすべて受け、ピークBrACは30mg/dLに近くなった。この手順により、参加者はアルコール報酬を体験し、ボタンを使用して練習することができました。その後、参加者は15分間休んだ。この25分間のプライミングインターバルの後、2時間続く アドリブ PR期間が始まりました。自己投与の尺度には、平均およびピークBrAC、獲得した総報酬、総体水単位当たりに消費されたEtOHの合計グラム、ボタン押下の総回数、およびボタン押下の平均速度が含まれていた。
今日まで、ヒトにおけるアルコールを用いたPRスケジュールに関する研究は少数であり、IVアルコールの使用は少なかった。そこで、本研究では、人間が反応するコンピュータ支援型自己管理システムを用いて、PRスケジュールのモデルを開発することを目指した。第2の目的は、非依存的な健康な参加者におけるアルコール自己投与行動および応答に起因するBrAC曝露などのPRアルコール測定の試験再試験信頼性を評価することであった。第3の目的は、このアルコールの自己管理行動に対する最近の飲酒歴と性別の影響を調べることでした。漸進的なBrACばく露は参加者間で同じであったため、これらの要因の影響、ならびにアルコールに対する個々の反応を評価することができた。関心のある他の要因は、性格と期待の尺度でした。
PRスケジュールに対する個人の反応の再現性と、さまざまな決定要因(最近の飲酒歴など)に対する感受性を実証することにより、このパラダイムは、アルコール使用障害の動機に対する薬物の有効性、およびアルコール使用障害における遺伝学の役割を評価する資格を得ることができる。この実験室でのアプローチは、アルコールの自己投与行動とアルコールを消費する動機の遺伝的決定要因と環境的決定要因の両方の理解を向上させるでしょう。
Protocol
このプロトコルは、国立衛生研究所の人間研究倫理委員会のガイドラインに従っています。
1. 初期看護対策とセットアップ
- 飲酒分析器テストを実行して、BrAC がゼロであることを確認します。
- 体温、呼吸数、血圧、心拍数など、興味のあるバイタルを取ります。年齢と性別を確認します。身長(cm)と体重(kg)を取ります。
- すべての参加者の尿薬スクリーニングのための尿サンプルを収集します。女性のための尿β-hCG妊娠検査を実行します。研究を続けるために両方が陰性であることを確認してください。
- 参加者に標準化された350kcalの代謝食を提供する。
- 簡単な病歴を記入して、スクリーニング訪問後の最近の病院訪問、病気、新薬について、研究中の安全性と収集されたデータの質に重大な影響を与える可能性のある変更について判断します。
- 最近の飲酒歴アンケートを実施して、スクリーニング訪問後のアルコール消費の変化を評価します。
- 臨床的に重要な医学的所見がある場合は、看護および研究スタッフに警告してください。
- アルコール注入のために、非利き腕の肛門前窩の静脈に20G IVカテーテルを挿入する。位置決めを固定し、5 mLの予め充填された生理食塩水フラッシュで留置カテーテルをフラッシュし、カテーテルをキャップします。
- 参加者の名前、年齢、性別、有効期限など、アルコール注入液の配達を確認します。
- 両方のIVバッグからアリコートを取得し、屈折計を使用して溶液の正しいアルコール濃度量を試験します。
- 参加者に膀胱を無効にするように指示します。
- 関心のあるベースライン メジャーを管理します。
2. IVポンプのセットアップ
- IVポンプがコンセントに差し込まれていることを確認します。
- 標準のIVチューブを輸液バッグに接続します。IVポンプを使用してIVチューブの全長に注入液を通し、チューブ内の表面積を飽和させ、重要な気泡を洗い流します。
- 参加者がIVポンプに接続したままトイレを使用できるように、浴室への近さに基づいて、注入する参加者の腕とIVポンプとの間に十分なチューブセットを選択する。
- イーサネットケーブルをコンピュータからポンプに接続します。
- 右上の灰色の 電源ONボタンを押して 、ポンプの電源を入れます。
- 左側の 音量注入 ボタンを押します。数字がゼロであることを確認してください。
- 数字がゼロで読み取れない場合は、 クリア ボタンを押します。
- オプション/編集ボタンを押します。数字4を押して、コンピュータ制御オプションを選択します。
- ポンプの一番上の行にある矢印ボタンを使用して「 はい 」を選択し、 Enter キーを押します。
- ポンプ画面の上部にある コンピュータコントロール が点滅していることを確認します。
3. ラップトップをセットアップします(図1)。
メモ: 以下のセクションは、CAIS システムに関連するソフトウェアとアクセサリを使用して実行されます。
- 参加者がドリンクのクリックに使用する [ ドリンク ] ボタンを、参加者に最も近い USB ポータルに接続します。
- ソフトウェアを開く前に Drink ボタンが接続されていることを確認してください。接続しないと、ソフトウェアがボタンを検出しません。
- ドングルを挿入します。
- ドライブを選択してパスワードを入力します。
- パスワードが受け入れられたら、 SecuDrive というタイトルのドライブを開いてソフトウェアにアクセスします。
- ソフトウェアアイコンをダブルクリックします。
- [ファイル]をクリックして新しいセッション>します。
- 目的の参加者番号を使用してファイル名を作成します。
- ソフトウェアがドングルに過負荷をかけてクラッシュする可能性があるため、ドングルではなくデスクトップにデータを保存します。
- [実験の選択] というラベルの付いたドロップダウン メニューから PR 実験を選択します。
- 参加者に関する詳細情報を要求する設定画面が表示されたら、参加者識別番号を要求するフィールドに入力し、試験タイプとして「標準」を選択してから、適切なラベルの付いたフィールドに性別と年齢を入力します。
- 訪問の前半に収集されたデータを使用して、必須フィールドに身長(cm)と体重(kg)を入力します。
- [ 送信] ボタンをクリックします。
注:グラフパネルと参加者の「ようこそ」ウィンドウが画面に表示されます。 - ウィンドウを参加者のモニターに移動するには、画面上をクリックしてドラッグします。参加者が見ることができるように全画面に拡大します。
4. プログレッシブ・レシオ(PR)自己管理セッション(図2)
- 開始する前に参加者にトイレ休憩を提供する。その後、輸液バッグからIVチューブを参加者に接続します。参加者への指示を読む。
注:指示には、参加者が許可されていないこと(すなわち、読書、作業、電話の使用)、収集された連続措置などの実験中に何が起こるか、および飲み物を受け取るための作業規模の増加に関する情報を含める必要があります。 - ラップトップで、画面上部の [スタート/実行 ]ボタンをクリックします。
注: 参加者のモニターにプロンプトが表示され、プライミング報酬を受け取るために [ ドリンク] ボタンをクリックするように指示されます。 - 参加者に、モニターが個別に標準化された4回のプライミング用量を要求するとすぐに Drink ボタンを押すように指示します。10分以内に予想される BrAC に達するように、画面プロンプトが表示されるたびにDrinkボタンを押し始めるように参加者に思い出させます。
注:プライミングフェーズ全体は10分続く必要があります。用量は、約30mg / dL(0.030g / dL)に達するために、それぞれ2、4、7、および10回のボタン押下を必要とする。 - 10分マーク(最後のプライミングドリンクの直後)で、BrACと血圧を収集します。主観的な対応策を管理します。
- Ctrl + Bを押し、値(すなわち、0.030)を入力して、ソフトウェアにBrACを入力します。これにより、必要に応じてアルゴリズムが調整されます。BrAC が収集されるたびにこのステップを繰り返します。
- 参加者に10分間休ませます。
注:輸液システムは、BrACで線形降下を達成するレートプロファイルで注入液を送達し続け、アドリブフェーズが始まるまでボタンの押下をカウントしません。 - 20分マークで、BrACと血圧を収集します。主観的な対応策を管理します。
- 25分後に、バーが開いていることを参加者に通知し、実験に必要な追加の指示を含めます。参加者から対策を講じる際には、作業の労力を中断しないでください。
注:この指示は、プライミング段階から自発的な自己管理段階への移行を示しています。参加者は現在、いつでも報酬を獲得し、希望するレート、一時停止または停止するよう努めています。各ドリンクは、報酬が開始される前にボタンの押下回数を増やす必要があります。 - 45分マークで、BrAC、血圧、および主観的反応尺度を収集します。
- 主観的反応尺度、血圧、およびBrACを165分マークまで15分ごとに収集し続ける。
- BrAC メジャーをすぐにシステムに入力して、モデリングエラーに適応します。
5. セッションの終了
- ソフトウェアの[ データ ]タブをクリックし、[ エクスポート]を選択します。
メモ: システムは を作成します。参加者番号、日付、形態測定データ、PBPKパラメータ、BrAC軌道、輸液速度プロファイル、BrAC測定値、ボタンプッシュ履歴、使用されたアルコール、バスルームの休憩、およびセッション中に入力された技術者のコメントなど、実験に関連するすべてのタイムスタンプ付きデータのCASファイル。ザ。CASファイルは書き込み保護されていますが、将来いつでもセッションを再生するために使用できます。 - IVカテーテルを取り外します。
- ポンプの左側にある 音量注入 ボタンを押して、値を確認します。
- フローシートに使用された注入物の総体積を記録します。
- IVカテーテルを取り外します。
- BrACが20mg/dL(0.02)を下回るまで、または試験固有の排出基準が満たされるまで、15〜30分ごとにBrACを収集し続けます。
メモ: プロトコルはここで終了します。次の手順は、潜在的なトラブルシューティングの問題とデータ分析用です。
6. ドリンクボタンのトラブルシューティング
- Drinkボタンがソフトウェアとの接続を失い、押下に応答しなくなった場合は、セッションを停止しないでください。
- ポートから [ドリンク] ボタンを取り外し、コンピューターの別のポートに配置します。
メモ:元のポートはソフトウェアによって認識されなくなりました。 - ソフトウェア画面で [ 表示 ] をクリックし、一番下までスクロールして、[ ドリンク ボタンのマップ] を選択します。
- ポップアップウィンドウが画面に表示されたら、[ ドリンク] ボタン (ソフトウェアに新しい場所を通知する) を選択して、ボタンの新しい場所のアドレスを [ドリンク] ボタンに入力します。
- コンピュータ画面のポップアップウィンドウで[ OK ]を選択します。
- もう一度 [ドリンク] ボタンを押し、参加者にドリンクを受け入れさせます。
Representative Results
ボランティアは電話インタビューで事前にスクリーニングされ、最初のスクリーニング訪問のために連れてこられました。身体検査と病歴、肝機能と日常的な血液化学の血液検査、違法薬物の尿検査を実施しました。最近の飲酒歴は、90日間のタイムラインフォローバック(TLFB)31 およびアルコール使用障害識別テスト(AUDIT)32を使用して評価されました。
参加者は、臨床的に重大な医学的問題、過去2〜4週間にアルコールと相互作用することが知られている処方箋または店頭(OTC)薬の使用、生涯または物質またはアルコール依存の現在の診断がある場合、除外された。現在、アルコール使用障害の治療を求めている。臨床的に有意な離脱症状の存在(臨床研究所離脱評価(CIWA)のスコア>8)33、または女性の妊娠。他のIVアルコール投与研究には、アルコール依存症の生涯診断を受けた参加者、ならびに参加者が非治療を求めている場合には現在の参加者が含まれていた。
アルコール報酬のモチベーションに対するアルコール期待値の役割をよりよく理解するために、アルコール効果アンケート(AEFQ)34 が投与されました。さらに、主観的回答尺度をベースライン時および段階的に研究セッション中に収集し、CAIS経験アンケート(CEQ)、アルコール衝動アンケート(AUQ)35 および薬物効果アンケート(DEQ)36を使用したアルコールの影響を調べた。プログレッシブ・レシオ・ワークの尺度には、すべての報酬にわたるボタン押下の総数、偽ボタン押下の総数(ボタンを押すための不完全な試み/または最大率よりも速く押す)、総報酬時間(アルコールのためにボタンを押すのに費やした時間)、ボタン押下の平均速度、および偽ボタン押下率が含まれる。その他の措置には、ピークBrAC、平均BrAC、獲得した総報酬、および消費された総エタノールが含まれていました。これらの措置には、セッションのプライミング部分は含まれません。
データは、一般線形モデル単変量を使用して分析され、男性と女性のIV-ASA測定値(表1)と低応答者と高応答者(表2)を比較しました。ピアソンのr相関分析は、セッション1およびセッション2のIV-ASA測定値(図3)およびIV-ASA測定値を最近の飲酒歴測定値(図4)と比較するために実施された。最後に、一般線形モデル単変量解析を実施して、プライミング段階におけるアルコール期待値(図5)と主観的応答尺度(図6)およびピーク主観応答スコア(図7)について、低応答者と高応答者を比較しました。
115人の健康な非アルコール依存の参加者がこの研究のために募集された。16人の参加者は、可用性の問題のために除外され、8人は2回目の 注入来院中のシステムクラッシュのために、6人は医学的理由(すなわち、低血圧、失神など)、および1人は包含基準を満たしていない(すなわち、アルコール依存症診断)。したがって、合計84人の参加者が最終分析に使用された。サンプルは54.8%が男性(n = 46)、67.9%が白人/白人(n = 57)と同定された。 表3 は、分析サンプルの人口統計をまとめたものである。
性差の影響は、飲酒歴測定とセッション結果の両方について評価された(表1)。女性と男性は、AUDITおよびTLFB 90 Daysによって報告された最近の飲酒歴測定において有意差はなかった。セッション尺度に関しては、統計的に有意な唯一の性差は、消費されたEtOHの総量であった。この有意差は、男性の方が女性よりもアルコール分布の総体水分量が多いことを考えると予想され、これらの薬物動態学的差異はプログラムによって調整される。セックスは、その後のすべての分析において共変であった。
参加者のサブセット (N = 11) が 2 つの同一のセッションを完了しました。ピアソンのr相関係数は、ピークBrACのセッション1とセッション2の自己管理変数、獲得した総報酬、ボタン押下の総数、およびボタン押下の平均速度を比較して計算された。ピアソンのrの範囲は0.81から0.96(P ≤0.002)であった。すべての自己投与測定について、プログレッシブ比法について高い試験 - 再試験信頼性があった(図3)。相関係数は、自己管理尺度間の内部一貫性を調べるためにも使用された。ピアソンのrの範囲は0.71から0.96(p<0.01)であった。予想通り、報酬の総数は、注入されたピークBrAC、平均BrAC、および総EtOHと強く相関していた(データは示さず)。
予想通り、自己管理行動にはかなりのばらつきがあった(図8)。セッションデータと最近の飲酒履歴を比較することで、過去90日間の飲酒日数が実験室での飲酒行動と密接に関連していることがわかりました(図4)。これらの関連には、ピークBrAC、平均BrAC(図には示されていない)、および総EtOHなどの定期的な測定値が含まれる。平均率や偽ボタン押下率などのシステム固有の測定も、最近の飲酒履歴測定と関連していました。ピアソンのrの範囲は0.257から0.314(p≤0.025)であった。
セッション全体を通してアルコールを求める行動と主観的反応との関係を評価するために、獲得した総報酬に対して中央値分割(中央値= 5)を実施し、低応答者と高応答者とラベル付けされた2つのグループを得た。ハイレスポンダーは、過去90日間の総飲酒量と過去90日間の大量飲酒日数の飲酒履歴測定値が有意に高かった(表2)。予想通り、高応答者は、低応答者よりもセッション中に注入のために有意に多くの回数を押され、それらの報酬のために働くのにより多くの時間を費やした(すべてのpの<0.001)。主観的応答は、PRプライミング段階の間とPR自己投与段階の間のベースラインにおけるグループ平均を比較することによって分析された。低応答者は、認知障害および身体障害(p = 0.022)の期待を含む、ベースライン時のアルコールの全体的な負の期待(p = 0.023)をより多く報告した(図5)。
プライミング段階では、低応答者と高応答者はCEQとDEQの両方の測定値で有意に異なっていました(図6)。高応答者は、次の飲み物にもっとお金を払っても構わないと思っていたでしょう(p = 0.038)。低応答者はプライミング後にアルコールをより多く感じ(p = 0.001)、プライミング後により酔いしれ<感じた(p 0.001)。
オープンバーPRフェーズでは、アルコールの「好き」(p = 0.014)と「欲しい」(p = 0.001)というDEQ尺度で、高応答者と低応答者が有意に異なっていました(図7)。高応答者は、AUQ合計スコア(p = 0.003)に見られるように、アルコールに対するより高い渇望を有していた。彼らはまた、オープンバーのPRフェーズの終わりに次の飲み物にもっとお金を払うことをいとわなかった(p < 0.001)。
図1:材料のテストセッションのセットアップ IVポンプ、作業ボタン、ラップトップ、およびソフトウェアからのデータ入力画面のセットアップの概略図。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図 2: イベントのタイムライン プライミングセッションのタイムライン、アドリブセッション、および収集されたメジャー。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図3:n = 11人の被験者が2つの同一セッションを実施する際のテスト-再テストの信頼性。 セッション 1 は x 軸上にあり、セッション 2 は Y 軸上にあります。セッション1とセッション2の飲酒測定の間には、ピークBrAC、獲得した総報酬、ボタンの総押下回数、およびボタンの平均押下率について統計的に有意な相関がありました。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図4:最近の飲酒歴とセッション対策 90日間のタイムラインフォローバック(TLFB)を使用した過去の飲酒履歴と自己管理セッション中の飲酒測定との間の統計的に有意な関係のグラフィカル表現。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図5:アルコールの期待値 ベースライン時のアルコール期待値は、低応答者と高応答者の間で有意に異なっていた。低応答者は、ベースライン時のアルコールによる全体的な悪影響、特にアルコールの結果としての認知的および身体的障害の増加を期待していた。*p < 0.05 この図の拡大版を見るにはここをクリックしてください。
図6:プライミング段階後の主観的反応 20分マークでの主観的応答は、低応答者と高応答者の間で有意に異なっていた。ハイレスポンダーは、CEQが示すように、プライミング後の次の飲み物にもっとお金を払うことをいとわなかった。低応答者は、DEQによって示されるように、プライミング直後にアルコールをより直接的に感じ、より酔っていると感じた。*p < 0.05;**p < 0.01;p < 0.001 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図7:プログレッシブ比オープンバーフェーズ中の主観的反応 オープンバーフェーズ中の主観的反応は、低応答者と高応答者の間で有意に異なっていた。高いレスポンダーは、DEQでアルコールが好きでアルコールを欲しがっているというより高いピークスコアを報告しました。彼らはまた、AUQでアルコールに対するより高いピーク渇望または衝動を報告した。ハイレスポンダーは、CEQが示すように、オープンバーフェーズの終わりに次の飲み物にもっとお金を払うことをいとわなかった。*p < 0.05;**p < 0.01;p < 0.001 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図8:BrAC軌道 グラフは、セッション全体(プライミングフェーズを含む)中に予測されたBrAC軌道を文書化します。10分時点で、ほとんどの参加者はプライミング段階に望ましいBrACであった30mg/dL BrACを達成した。自己管理段階における変動性は、参加者間の違いに対するパラダイムの感受性を反映している。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
| 女性 (N = 38) | 男性 (N = 46) | |
| 飲酒歴: | ||
| 総ドリンク | 92.8 ± 120.7 | 93.9 ± 72.9 |
| 飲酒日 | 25.1 ± 12.9 | 27.7 ± 14.3 |
| 1日あたりの飲み物 | 3.3 ± 2.3 | 3.4 ± 1.6 |
| 大酒飲みの日 | 8.9 ± 11.5 | 6.4 ± 9.1 |
| セッション対策: | ||
| ピークブラアック | 34.6 ± 17.7 | 37.9± 21.0歳 |
| 平均ブラアック | 21.4 ± 15.6 | 23.3 ± 18.7 |
| 獲得した報酬の合計 | 5.4 ± 3.3 | 5.5 ± 3.8 |
| 消費された総EtOH(グラム)** | 16.8 ± 7.6 | 25.6 ± 15.0 |
| ボタンの押下回数 | 2035.2 ± 2657.1 | 2940.7 ± 5179.5 |
| 誤ボタンの押下回数 | 445.7 ± 828.2 | 585.0 ± 1112.4 |
| 合計報酬時間 | 1146.9 ± 1277.3 | 1460.0 ± 1643.3 |
| ボタンの平均押下率 | 1.9 ± 1.1 | 2.3 ± 1.6 |
| 偽ボタンが小数部を押す | 0.12 ± 0.12 | 0.16 ± 0.14 |
| 偽ボタンが小数部を押す | 0.12 ± 0.12 | 0.16 ± 0.14 |
表1:飲酒対策における性差 最初のパネルは、90日間のタイムラインフォローバック(TLFB)測定を報告します。男性と女性は、飲酒歴の尺度に関して有意差はなく(p > 0.05)、実験室の外でも同様に飲酒したことを示している。2 番目のパネルには、セッション消費メジャーが表示されます。男性と女性は、消費されたエタノールの総量(**p = 0.005)でのみ有意に異なっていた。この差は、全身水の性差に見合ったものであり、おそらく同等のピークBrACsを達成するために必要な消費量の違いを反映している。
| 低レスポンダー (N = 45) | 高応答者 (N = 39) | |
| 飲酒歴: | ||
| 合計ドリンク数* | 73.5 ± 48.4 | 116.4 ± 129.4 |
| 飲酒日 | 24.8 ± 13.6 | 28.7 ± 13.7 |
| 1日あたりの飲み物 | 3.2 ± 1.6 | 3.7 ± 2.3 |
| 大酒飲みの日* | 5.7 ± 7.4 | 9.6 ± 12.6 |
| セッション対策: | ||
| ピーク ブラアック** | 26.4 ± 12.4 | 47.9 ± 20.0 |
| 平均 BrAC** | 12.6 ± 9.5 | 33.8 ± 17.4 |
| 獲得した報酬の合計** | 2.5 ± 1.6 | 8.7 ± 1.9 |
| 消費された総EtOH(g)** | 15.2 ± 6.6 | 29.1 ± 14.4 |
| ボタンの押下回数** | 225.1 ± 242.1 | 5191.8 ± 5046.0 |
| 偽ボタンの押下回数** | 37.9 ± 75.3 | 1080.5 ± 1240.9 |
| 合計報酬時間** | 386.4 ± 961.3 | 2393.7 ± 1246.9 |
| ボタンの平均押下率** | 1.7 ± 1.4 | 2.6 ± 1.4 |
| 偽ボタンが分数を押す** | 0.09 ± 0.11 | 0.20 ± 0.13 |
表2:飲酒履歴測定における低応答者と高応答者の違い。 この表は、90日間のタイムラインフォローバック(TLFB)測定と静脈内自己管理措置(IV-ASA)を報告しています。低応答者と高応答者は、総飲酒日数と大量飲酒日数で有意に異なっていた(すべてのpの<0.05)。これらの違いは、これらの参加者が実験室でのPR行動にも反映された異なる飲酒歴を持っていることを示しています。低レスポンダーは、ハイレスポンダーよりもIV-ASA測定値が有意に低かった(すべてのpの<0.001)。
| 建てる | 平均± S.D. (パーセント) | |
| 性 | 女性 | 38 (45.2%) |
| 男性 | 46 (54.8%) | |
| 競走 | 白い | 57 (67.9%) |
| アフリカ系アメリカ人/黒人 | 12 (14.3%) | |
| アジア人 | 9 (10.7%) | |
| 混血 | 5 (6.0%) | |
| 不明 | 1 (1.2%) | |
| 年齢 | 24.8 ± 3.0 | |
| 教育の年 | 15.9 ± 3.0 | |
| 世帯収入 | 中央値 | $30,000–$39,999 |
表3:分析サンプルの人口統計。 この表は、サンプルの特性の内訳を示しています。
Discussion
このプロトコルは、プログレッシブ比静脈内アルコール自己投与手順がヒトのアルコール消費の動機を首尾よく測定するという証拠を提供する。この方法論は、元の前臨床進行比モデルをヒトに拡張する37。テスト再テストの結果は、このパラダイムが、繰り返しの訪問にわたってアルコールを求める動機をテストするための信頼できるプロトコルを提供することを示しています。このプロトコルはまた、セッション中のアルコール消費行動の変動性、アルコールの期待値などのアルコールのモチベーションに影響を与え、最近の飲酒歴の違いを関連付ける可能性のある尺度にも敏感であり、アルコールに対するセッション内の主観的反応を反映し得る。この手順の有効性に対する支持は、他の場所でも公開されており、より多くのアルコール27、28、29、38およびアルコールのより大きな消費39に対する欲求の点でより大きな主観的反応を示している。
アルコールの静脈内投与は、注入速度の個別化されたPBPKベースの計算と組み合わされているため、経口アルコール法(3〜4倍の差を有する可能性がある)の有意な改善が達成される19。CAISは、胃腸吸収をバイパスすることによって、アルコールの分布および排除におけるこれらの個人間差を有意に減少させる。前述のPBPKモデルベースのアルゴリズム20を使用して、システムは次に、BrACの増分軌道を規定し、次いで、研究者がそれらの特定のプロトコル22、23、27について調整することができる。
このプロトコルは、参加者グループで研究されている特性に合わせて簡単に変更でき、関心のある質問を反映するように調整できるアルコール消費のプラットフォームを提供します。例えば、プライミング段階を含めることは、この研究に特有であった。他の選択肢は、プライミングフェーズを除去するか、または特定の標的レベルまたは曝露を提供することである。そのような修正は、報酬特性への調整、報酬を達成するために必要な作業、アルコール送達のタイミング、研究の長さ、安全性カットオフ、および代替報酬、一般的にプラセボ(例えば、生理食塩水)を含む能力を含む。
アルコールの摂取を用いた実験では、安全性の懸念への注意は、研究の過程で参加者が送達するために利用可能なアルコールの量を制限する。結果として生じるピークBrACは、通常、参加者が実験室の外で消費するよりもはるかに低い。静脈内注入と、BrACの将来の軌道の個別化されたリアルタイムPBPKモデリングを組み合わせて使用して、システムは曝露を制御します。安全限界を規定することができ、すべての参加者は、彼らが選択すれば、過度な飲酒に典型的なピークBrACにアクセスすることができます。現在推奨されている安全限界は、中等度の飲酒者で120 mg/dL、大酒飲みで150 mg/dL、依存飲酒者で180 mg/dLです。フリーアクセスのパラダイムでは、一部の飲酒者は依然としてこれらの制限に達し、維持します。PRパラダイムでは、選択した増分報酬エクスポージャーを前提に、ワークセット要件のシーケンスを指定することによって、ピークBrACエクスポージャーを制限できます。プログレッシブ比法を使用することにより、アルコールに対する欲求を測定するために使用される結果は、その欲求を満たすアルコールへの曝露を受けるために生産された仕事の量である。さらに、誤ったボタンの押下が制限となる場合があります。その他の要因は、疲労、使用されるボタンの種類(ボタンとマウスのクリック)、アルコール中毒など、誤ったボタンの押下回数に影響を与える可能性があります。Plaweckiらによって適用されたこのアプローチの変形は、定数アテンションタスク(CAT)25,26と呼ばれる修正PRタスクを使用してこの制限を克服するために使用されてきた。
最も重要な制限は、この手順は通常、病院または実験室の設定で行われ、参加者の経験の外でアルコール投与の方法を使用するため、自然主義的な設定の欠如です。より有益なことに、アルコール消費の環境的手がかりを排除することによって、これらの制約は、実験者がそれらの要素を実験に再び導入する柔軟性を可能にする。例えば、コンピュータ画面をバー設定を含むようにフォーマットすることができ、実験が行われる部屋をバーのように見えるように変更することができ、アルコールの嗅覚合図またはアルコールの視覚的合図も導入することができる。
この方法の重要性は、増分BrAC曝露を直接制御し、経口アルコール法では提供できないアルコール送達の範囲と柔軟性をもたらすことです。重要なことに、この漸進比静脈内アルコール自己投与パラダイムは、作業努力を参加者内および参加者間で一貫しており、容易に測定可能な結果を生み出す曝露に変換する。作業シーケンスと増分報酬エクスポージャーを定義するセットアップファイルは、簡単に変更でき、実験に合わせて調整できます。IVアルコールおよび進行性比を使用する作業を処方するための代替方法は、注意成分25、26を含む。この方法は、参加者がアルコールのために働くことを必要とする - 正常に実行するために絶え間ない注意を必要とするタスクを実行することに基づいて。この方法は、アルコールの影響と疲労の両方を補うために適応します。
この方法の最も重要な用途の1つは、実験室環境での医薬品開発です。関連する臨床集団へのこのシステムの適用は、アルコール報酬の動機に対する薬物の有効性を決定するための非常に有望で重要な方向である。このプロトコルのテスト再テストは、アルコールを求める動機に直接対処する尺度を維持しながら、プログレッシブレシオがBrACの天井に達する重い飲酒者の懸念を緩和しながら、測定の信頼性をサポートします。さらに、このプロトコルの使用は、アルコールシークの遺伝的および環境的決定要因を調べるためのより良い機会を提供し得る。
Disclosures
ソフトウェアを自分の研究に適応させることに興味がある研究者は、対応する著者とMartin Plawecki博士に連絡する必要があります。CAISはフリーソフトウェアではありません。著者らは、競合する金銭的利益はないと宣言している。
Acknowledgments
この研究は、国立アルコール乱用・アルコール依存症研究所の臨床・生物学的研究部門(Z1A AA 000466)の支援を受けた。CAISソフトウェアは、インディアナ州アルコール研究センター(P60 AA 07611)のショーン・オコナー、マーティン・プラウェッキ、ジェームズ・ヘイズ、ビクター・ヴィトヴィツキーの支援を受けて開発されました。Martin Plawecki は NIAAA R01 AA027236 によってもサポートされています。CAIS-PRパラダイムは、ウルリッヒ・ツィンマーマンとヴィジェイ・ラムチャンダニのさらなる支援を受けて開発されました。著者らは、メアリー・リー博士、ナンシー・ディアスグラナドス博士、デイビッド・T・ジョージ博士、ナースプラクティショナーのラトーヤ・シーウェル博士に、参加者の医療支援と安全性の監視、および運用支援についてレザ・モメナン博士に感謝しています。著者らはまた、NIHクリニカルセンターの5-SWデイ病院と1-HALCアルコールクリニックのスタッフに感謝したいと思います。著者らは、Molly Zametkin、Jonathan Westman、Kristin Corey、Lauren Blau、Courtney Vaughanを含む研究助手の運用支援に感謝している。最後に、著者らは、故ダニエル・ホマー博士による臨床的監督と指導に感謝し、感謝している。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Alcohol Infusate | AKORN Pharmaceuticals | https://www.akorn.com/ | 95% ethanol solution can be purchased and diluted to 6% V/V ethanol solution. Must contact company for a quote |
| Breath Alcohol Meter Draeger models 6820 or 5820 | Draeger Safety Diagnostics | https://www.draeger.com/en-us_us/Applications/Products/Breath-Alcohol-and-Drug-Testing/Alcohol-Screening-Devices/Alcotest-6820; https://www.draeger.com/en-us_us/Applications/Products/Breath-Alcohol-and-Drug-Testing/Alcohol-Screening-Devices/Draeger-Alcotest-5820 | To collect breathalyzer readings |
| Computer-assisted Alcohol Infusion System (CAIS) | Indiana University | To adapt CAIS for one's own research aims, contact the corresponding author Dr. Bethany Stangl and Dr. Martin Plawecki | |
| Digital Refractometer | Atago | PR-32α (atago-usa.com) | To test the alcohol concentration of the infusate |
| Griffin Powermate buttons | CDW Government Inc. | Item was discontinued 2018; currently working on a replacement | |
| iMed Gemini PC-2TX Infusion Pump | Soma Technology, Inc. or DiaMedical USA | http://www.somatechnology.com/ OR https://diamedicalusa.com/medical-equipment/on-site-repairs-preventive-maintenance/infusion-pump-repair-service/alaris-infusion-pumps/alaris-imed-gemini-pc-2tx-infusion-pump-2/ | Infusion pump. Must contact company for a quote as product is not shown on the website. |
| Laptop/Computer | CDW Government Inc. | https://www.cdwg.com/search/computers/laptops-2-in-1s/laptops/?w=CB2&filter=af_system_notebook _type_cb2_ss%3a(%22Notebook%22) |
OS, Windows 7 or newer (with updates installed); Administrative privileges; MS Office (including Excel); At least 3 usb ports on PC, and a port multiplier depending on actual experiment. |
| Secure Dongle | SecuTech | https://esecutech.com/store/unikey/unikey-drive/unikey-drive-2gb | For CAIS software and data storage |
| StarTech.com 1 Port USB to RS232 DB9 Serial Adapter Cable - M/M | CDW Government Inc. | StarTech.com 1 Port USB to RS232 DB9 Serial Adapter Cable - M/M - ICUSB232V2 - - (cdwg.com) | To connect laptop to IV pump |
| StarTech.com 2 Port USB to RS-232 Serial DB9 Adapter Cable - Serial Adapter | CDW Government Inc. | StarTech.com 2 Port USB to RS-232 Serial DB9 Adapter Cable - Serial Adapter - ICUSB232C2 - - (cdwg.com) | To connect laptop to IV pump |
| StarTech.com DB9 to RJ45 Modular Adapter F F serial adaptor | CDW Government Inc. | https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-DB9-to-RJ45-Modular-Serial-Adapter-Black/386543.aspx?pfm=srh | To connect laptop to IV pump |
| StarTech.com DB9 to RJ45 Modular Adapter M F serial adaptor | CDW Government Inc. | https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-DB9-to-RJ45-Modular-Serial-Adapter-Black/386544.aspx?enkwrd=StarTech%20com%20DB9%20to%20RJ45%20Modular%20Adapter%20M%20F%20serial%20adapter&pfm=srh | To connect laptop to IV pump |
| USB extension cable 12' | CDW Government Inc. | https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-10ft-USB-2.0-Extension-Cable-A-to-A-Cable-Black/2274398.aspx?pfm=srh | To connect and extend the button in reach of the participant |
| VGA Cable 12' | BestBuy | https://www.bestbuy.com/site/insignia-12-vga-cable-black/5884115.p?skuId=5884115 | To connect monitor to laptop |
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