Summary
Ein detailliertes, skalierbares kontinuierliches Durchflussprotokoll wird vorgestellt, um ein Arylfluorid aus einem Arylamin durch die Balz-Schiemann-Reaktion zu synthetisieren.
Abstract
Die Nachfrage nach aromatischen Fluoriden in der pharmazeutischen und feinchemischen Industrie steigt stetig. Die Balz-Schiemann-Reaktion ist eine einfache Strategie zur Herstellung von Arylfluoriden aus Arylaminen durch die Herstellung und Umwandlung von Diazoniumtetrafluoroborat-Zwischenprodukten. Bei der Handhabung der Aryldiazoniumsalze beim Scale-up bestehen jedoch erhebliche Sicherheitsrisiken. Um die Gefahr zu minimieren, präsentieren wir ein kontinuierliches Durchflussprotokoll, das erfolgreich im Kilogramm-Maßstab durchgeführt wurde, das die Isolierung von Aryldiazoniumsalzen eliminiert und gleichzeitig eine effiziente Fluorierung ermöglicht. Der Diazotisierungsprozess wurde bei 10 °C mit einer Verweilzeit von 10 min durchgeführt, gefolgt von einem Fluorierungsprozess bei 60 °C mit einer Verweilzeit von 5,4 s bei ca. 70% Ausbeute. Die Reaktionszeit wurde durch die Einführung dieses mehrstufigen kontinuierlichen Durchflusssystems drastisch reduziert.
Introduction
Die Balz−Schiemann-Reaktion ist eine klassische Methode, um die Diazoniumgruppe durch Fluor durch Erhitzen vonArN2+BF4− ohne Lösungsmittel 1,2 zu ersetzen. Die Reaktion kann auf eine Vielzahl von Arylaminsubstraten angewendet werden, was sie zu einem allgemein anwendbaren Ansatz zur Synthese von Arylaminen macht, die häufig für fortgeschrittene Zwischenprodukte in der pharmazeutischen oder feinchemischen Industrie verwendet werden 2,3. Leider werden bei der Balz-Schiemann-Reaktion häufig raue Reaktionsbedingungen verwendet, bei denen potentiell explosive Aryldiazoniumsalze 4,5,6,7,8 entstehen. Weitere Herausforderungen bei der Balz-Schiemann-Reaktion sind die Bildung von Nebenprodukten während des thermischen Zersetzungsprozesses und deren geringe Ausbeute. Um die Nebenproduktbildung zu minimieren, kann die thermische Dediazotisierung in unpolaren Lösungsmitteln oder unter Verwendung von reinen Diazoniumsalzen 9,10 durchgeführt werden, was bedeutet, dass die Aryldizaniumsalze isoliert werden sollten. Die Diazotisierung von aromatischen Aminen ist jedoch in der Regel exotherm und schnell, was ein Risiko darstellt, das mit der Isolierung des explosiven Diazoniumsalzes verbunden ist, insbesondere in der Großproduktion.
In den letzten Jahren haben kontinuierliche Strömungssynthesetechnologien dazu beigetragen, die Sicherheitsprobleme im Zusammenhang mit den Balz-Schiemann-Reaktionenzu überwinden 11,12. Obwohl es einige Beispiele für die Diazotisierung von aromatischen Aminen unter Verwendung kontinuierlicher Mikroreaktoren zur Desaminierung an Positionen para zu Arylchloriden, 5-Azofarbes und Chlorsulfonylierung gibt, wurden diese Beiträge nur im Labormaßstab 13,14,15,16,17 berichtet. Yu und seine Mitarbeiter entwickelten ein kontinuierliches Verfahren im Kilomaßstab zur Synthese von Arylfluoriden18. Sie haben gezeigt, dass die verbesserte Wärme- und Stoffübertragung eines Strömungssystems sowohl dem Diazotisierungsprozess als auch dem Fluorierungsprozess zugute kommen würde. Sie verwendeten jedoch zwei getrennte Durchlaufreaktoren; Daher wurden die Diazotisierungs- und thermischen Zersetzungsprozesse getrennt untersucht. Ein weiterer Beitrag wurde von Buchwald und Mitarbeitern19 veröffentlicht, in dem sie die Hypothese aufstellten, dass, wenn die Produktbildung durch den SN2Ar- oder SN1-Mechanismus verläuft, die Ausbeute durch eine Erhöhung der Konzentration der Fluoridquelle verbessert werden kann. Sie entwickelten einen Flow-to-Continuous-Rührkesselreaktor (CSTR) Hybridprozess, bei dem die Diazoniumsalze kontinuierlich und kontrolliert erzeugt und verbraucht werden. Die Wärme- und Stoffübertragungseffizienz eines CSTR ist jedoch nicht gut genug als ein Rohrdurchflussreaktor, und es ist nicht zu erwarten, dass ein großer CSTR mit explosiven Diazoniumsalzen in der Großproduktion eingesetzt wird. Anschließend entwickelten Naber und Mitarbeiter ein vollständig kontinuierliches Fließverfahren zur Synthese von 2-Fluoradenin aus 2,6-Diaminopurin20. Sie fanden heraus, dass die exotherme Balz-Schiemann-Reaktion im kontinuierlichen Durchfluss leichter zu kontrollieren war und dass die Schlauchabmessungen des Strömungsreaktors die Aspekte der Wärmeübertragung und Temperaturregelung beeinflussen würden - ein Rohrreaktor mit großen Abmessungen zeigt eine positive Verbesserung. Der vergrößerte Effekt des Rohrreaktors wird jedoch bemerkenswert sein, und die schlechte Löslichkeit des polaren Aryldiazoniumsalzes in organischen Lösungsmitteln ist für statische Rohrreaktoren, die einem Verstopfungsrisiko ausgesetzt sind, problematisch. Obwohl bemerkenswerte Fortschritte erzielt wurden, gibt es immer noch einige Probleme im Zusammenhang mit großräumigen Balz-Schiemann-Reaktionen. Daher ist die Entwicklung eines verbesserten Protokolls, das einen schnellen und skalierbaren Zugang zu Arylfluoriden ermöglicht, nach wie vor von Bedeutung.
Zu den Herausforderungen, die mit der großtechnischen Verarbeitung der Balz-Schiemann-Reaktion verbunden sind, gehören die folgenden:(i) die thermische Instabilität eines akkumulierten Diazonium-Zwischenprodukts über einen kurzen Zeitraum21; ii) die langen Bearbeitungszeiten; und (iii) die ungleichmäßige Erwärmung oder das Vorhandensein von Wasser im Diazoniumfluoroborat, was zu einer unkontrollierbaren thermischen Zersetzung und einer erhöhten Nebenproduktbildung führt22,23. Zusätzlich (iv) ist in einigen Fließverarbeitungsmodi aufgrund seiner geringen Löslichkeit14 immer noch eine Isolierung des Diazonium-Zwischenprodukts erforderlich, das dann in eine unkontrollierte Zersetzungsreaktion eingespeist wird. Das Risiko, mit einer großen Menge Inline-Diazoniumsalz umzugehen, lässt sich nicht vermeiden. Daher ist es von erheblichem Nutzen, eine kontinuierliche Flussstrategie zu entwickeln, um die oben genannten Probleme zu lösen und sowohl die Akkumulation als auch die Isolierung der instabilen Diazoniumspezies zu vermeiden.
Um eine inhärent sicherere Produktion von Chemikalien in Pharmazeutika zu etablieren, hat sich unsere Gruppe auf die mehrstufige kontinuierliche Durchflusstechnologie konzentriert. In dieser Arbeit wenden wir diese Technologie auf die Balz-Schiemann-Synthese im Kilogramm-Maßstab an, so dass die Isolierung von Aryldiazoniumsalzen eliminiert wird und gleichzeitig eine effiziente Fluorierung ermöglicht wird.
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Protocol
VORSICHT: Prüfen Sie sorgfältig die Eigenschaften und Toxizitäten der hier beschriebenen Chemikalien auf den sachgerechten Umgang mit dem jeweiligen Material gemäß den Sicherheitsdatenblättern (MSDS). Einige der verwendeten Chemikalien sind gesundheitsschädlich und erfordern besondere Vorsicht. Vermeiden Sie das Einatmen und den Kontakt mit der Haut dieser Materialien. Bitte tragen Sie während des gesamten Prozesses die richtige PSA.
1. Vorbereitung von Futtermitteln für das kontinuierliche Durchflussprotokoll
- BF3· Et2Omit einer Konzentration von 8,1 mmol/ml. Etikettieren Sie die Glasflasche mit 2,5 kg BF3· Et2O als Futter A.
- Bereiten Sie eine Lösung von Substrat 1 als Zuführung B vor. Geben Sie 12,7 l Tetrahydrofuran (THF) in ein sauberes 50-Liter-Gefäß mit einem mechanischen Rührer. Starten Sie den Rührer bei 150 U/min und geben Sie dann 2-Methylpyridin-3-amin (0,5 kg) vorsichtig in das obige Gefäß. Prüfen Sie visuell auf vollständige Auflösung. Stoppen Sie dann den Rührer und füllen Sie die Lösung in einen Behälter um und kennzeichnen Sie sie als Feed A.
HINWEIS: Stellen Sie sicher, dass der Wassergehalt bei der Karl-Fischer-Reaktion (KF) von THF unter 0,5 Gew.-% liegt. Der Wassergehalt beeinflusst die Entstehung von Nebenprodukten, wie z.B. hydrolysiertes OH Imp-1; Daher wurde wasserfreies THF verwendet. Wenn der Wassergehalt des Reaktionsgemisches über 1% liegt, erhöht sich der Nebenproduktanteil auf bis zu 5%. THF mit einem Wassergehalt von <0,5% ist ein normaler Standard, nicht streng genommen für den wasserfreien THF-Standard. - Bereiten Sie eine Lösung von tert-Butylnitrit als Zulauf C vor. Geben Sie 10,7 l THF in ein sauberes 50-Liter-Gefäß mit einem mechanischen Rührer. Starten Sie den Rührer mit mäßiger Drehzahl und geben Sie tert-Butylnitrit (0,53 kg) in das obige Gefäß. 10 Min. umrühren. Dann füllen Sie die Lösung in einen Behälter um und etikettieren Sie sie als Feed C.
- Kennzeichnen Sie einen Behälter mit 25 Liter Heptan als Feed D.
HINWEIS: Stellen Sie sicher, dass der Wassergehalt bei der KF-Reaktion von Heptan unter 0,5% liegt. Es gibt zwei Rollen, die Heptan in diesem Protokoll spielt: i) um die Diazoniumsalzschlämme zu verdünnen, die den Gasstrom während des Diazoniumzersetzungsprozesses verlangsamen können; und ii) unpolare Verunreinigungen im Destillationsprozess während der erstmaligen Phasentrennung zu entfernen. - Kennzeichnen Sie einen Behälter mit 2 l THF als Feed E, der als Waschlösung verwendet wird.
2. Einrichtung der Durchflussanlage
- Bereiten Sie zwei Module eines Mikrostromreaktors mit 9 mL internem Reaktionsvolumen, eines dynamischen Mischrohrreaktors mit 500 mL internem Reaktionsvolumen, einer Konstantstrompumpe mit einem PTFE-Pumpenkopf und drei Konstantstrompumpen mit einem 316 L Pumpenkopf vor.
- Montieren Sie die Ausrüstung gemäß dem in Abbildung 1 gezeigten Prozessfließschema. Überprüfen Sie vor dem Gebrauch die mechanische Unversehrtheit aller Verbindungen zwischen Pumpen, Rohrleitungen und Durchflussreaktoren.
- Stellen Sie für die Pumpen die folgenden Durchflussraten ein: Pumpe A bei 23,8 ml/min; Pumpe B bei 3,4 ml/min; Pumpe C bei 22,8 ml/min; und Pumpe D bei 50 ml/min.
- Die Temperaturregelung wird aufrechterhalten, indem die Mantelaustrittstemperatur der Vormisch- und Diazoniumsalzbildungszone auf -5 °C und die Mantelaustrittstemperatur der thermischen Zersetzungszone auf 60 °C eingestellt wird.
- Führen Sie die folgenden Schritte aus, um eine Sicherheitsprüfung und eine Dichtheitsprüfung durchzuführen.
- Legen Sie die Dosierleitungen der Pumpen A, B, C und D in die Feed E-Flasche. Legen Sie die Austragsleitung in die Abfallsammelflasche.
- Starten Sie die Pumpen A, B, C und D. Regulieren Sie den Gegendruck langsam auf bis zu 3 bar.
- Beobachten Sie die Stabilität jeder Pumpe und überprüfen Sie alle Verbindungen, Rohrleitungen und Reaktoren auf Lösungsmittelleckagen.
- Beobachten Sie die Einlass- und Austrittstemperatur des Mantels jeder Zone und den Echtzeit-Eingangsdruck jeder Pumpe und prüfen Sie, ob sie innerhalb der Zielbereiche liegen.
- Stoppen Sie die Pumpen A, B, C und D nach 10 Minuten im stationären Gleichgewicht.
3. Kontinuierliche Fließreaktionsverarbeitung
- Platzieren Sie die Dosierleitungen A, B, C und D in den Pumpen A, B, C und D. Legen Sie die Austragsleitung in die Abfallsammelflasche.
- Starten Sie die Pumpen A und B gleichzeitig und zeichnen Sie die Zeit auf. Starten Sie die Pumpe C nach 30 s und die Pumpe D nach 8 min.
- Legen Sie die Entleerungsleitung nach 10 Minuten stationärem Gleichgewicht in den Produktauffangbehälter.
- Beobachten und notieren Sie die Temperatur jeder Zone und den Druck jeder Pumpe.
- Platzieren Sie die Dosierleitung B nach Abschluss der Pumpvorgänge von Feed B in Feed E.
- Legen Sie die Austragsleitung in die Abfallsammelflasche. Legen Sie die Dosierleitungen A, C und D in die Feed E-Flasche.
- Stoppen Sie die Pumpen A, B, C und D nach 10 Minuten des Waschvorgangs.
4. Destillation organischer Lösungsmittel
- Der pH-Wert wird auf 1-2 eingestellt, indem 4 M HCl in das Produktauffanggefäß bei 20-30 °C gegeben werden.
- Die wässrige Schicht wird von einem Zwischengefäß getrennt.
HINWEIS: Nach Zugabe von 4 M HCl zur Einstellung des pH-Wertes befinden sich zwei Schichten im Gefäß. Das Produkt wurde in Form von Hydrochloridsalz angesäuert, das in der unteren wässrigen Schicht gelöst werden kann, während einige unpolare Verunreinigungen in der oberen Heptanschicht gelöst wurden. - Der pH-Wert der oben abgetrennten wässrigen Schicht wird durch Zugabe von 20 % NaOH wässrig bei 20-30 °C auf 9-10 eingestellt.
- Tert-Butylmethylether (5,4 l) wird in das obige Gefäß gegeben.
- Rühren Sie die Mischung für 10 Minuten um, bevor Sie die Mischung für weitere 10 Minuten stehen lassen.
- Das Gemisch wird zwischen der organischen Schicht und der wässrigen Schicht aufgeteilt. Die organische Schicht wird in einem Behälter gesammelt und die wässrige Schicht in das Separatorgefäß abgegeben.
- Ter-Butylmethylether (4,6 l) in das Separatorgefäß geben.
- Rühren Sie die Mischung für 10 Minuten um, bevor Sie die Mischung für weitere 10 Minuten stehen lassen.
- Das Gemisch wird zwischen der organischen Schicht und der wässrigen Schicht aufgeteilt. Bewahren Sie die organische Schicht im Separatorgefäß auf und sammeln Sie die wässrige Schicht im Abfallbehälter.
- Geben Sie den ersten Teil der abgetrennten organischen Schicht in das Separatorgefäß.
- Waschen Sie die gebundene organische Phase mit 4% Zitronensäure auf einen pH-Wert von 4-5.
- Teilen Sie die obige Mischung auf und übertragen Sie die organische Schicht in die Destillationsanlage.
- Die organischen Lösungsmittel werden bei 1 atm und 60 °C destilliert und anschließend bei 60 °C im Vakuum destilliert (25 mmHg), um das Produkt zu erhalten.
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Representative Results
Die Modellreaktion ist in Abbildung 2 dargestellt. 2-Methylpyridin-3-amin (Verbindung 1 in Figur 2) wurde als Ausgangsmaterial zur Herstellung von 2-Methylpyridin-3-fluorid (Verbindung 3 in Figur 2) über die Balz-Schiemann-Reaktion gewählt. Die experimentellen Parameter wurden systematisch durch Variation von Reaktionstemperatur und Verweilzeit untersucht. Zuführung A ist 0,35 M 2-Methylpyridin-3-amin in THF. Futter B ist reines BF3· Et2O bei einer Konzentration von 8,1 M. Feed A und Feed B wurden zunächst in das Vormisch- und Kühl-Microflow-Modul eingebracht. Dann wurde Feed C in den dynamisch gemischten Strömungsreaktor geladen, um mit der vorgemischten Verbindung 1 und BF3 zu verschmelzen. Et2O für eine Generation von Diazoniumsalzen. Der Feststoff wurde im dynamischen Rohrreaktor ohne Rohrverstopfung ausreichend in einen Slurry-Zustand dispergiert. Das molare Verhältnis der Verbindung 1:BF3· Et2O: tert-Butylnitrit ist 1:3,4:1,2. Abschließend wurde die Diazoniumaufschlämmung in den Mikroflussreaktor für die thermische Zersetzung eingespeist. Feed D wurde gleichzeitig mit der Diazoniumaufschlämmung der thermischen Zersetzungszone zugeführt. Die gesamte Mischung wurde in das Produktauffanggefäß gesammelt. Die weitere Reinigung erfolgte im Batch-Verfahren.
Im Vergleich zu den Chargenergebnissen (siehe Tabelle 3) wurde die Reaktionstemperatur der Durchflussexperimente erfolgreich bei 10 °C kontrolliert, während das Rohprodukt mit einer HPLC-Reinheit von >70 % erhalten wurde (Tabelle 1, Eintrag 5), die höher war als die in der Chargenverarbeitung erhaltene Reinheit (Tabelle 3 und Ergänzungsdatei 1). Die wichtigsten Verunreinigungen, die bei der Reaktion entstehen, sind das hydrolysierte Produkt/Arylhydroxid namens Imp-1 und das reduzierte Material namens Imp-2 (Ergänzungsdatei 1 und Ergänzungsdatei 2). Es ist üblich, Imp-1 aus Feuchtigkeit im Reaktionssystem zu bilden. Daher wurde die Angabe des Wassergehalts des Lösungsmittels und des Co-Lösungsmittels unter 0,5 % angesetzt. Ein typischer experimenteller Prozess-Batch-Prozess war die Reaktion der Diazoniumbildung, die in trockenem THF durchgeführt wurde. Zu einer gerührten Lösung von 1 (10 g, 89,0 mmol) in THF (150 mL) bei -10 °C unter Argon, BF3· Et2O (38,18 g, 266 mmol) wurde zugetropft. Nach 0,5 h wurdet-BuNO2 (10,17 g, 98 mmol) unter Beibehaltung einer Innentemperatur von -20 bis -10 °C zugetropft. Nach 1 h bildeten sich feste Ausscheidungen. Der Feststoff wurde bei 60 °C langsam auf 150 mL n-Heptan überführt (Sicherheitshinweis: Isolierung des Feststoffs vermeiden; Experimente in kleinem Maßstab zeigten, dass er bei 0 °C bis Raumtemperatur instabil ist). Der Rückstand wurde zwischen organischen Lösungsmitteln und HCl (1 M aq., 50 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, überMgSO4 getrocknet und eingeengt. Fast 6,1 g rötlich-braune ölige Flüssigkeit wurden mit einer Ausbeute von 60% erhalten, analysiert durch MS, 1H NMR und 9F NMR (Ergänzungsdatei 3, Ergänzungsdatei 4 und Ergänzungsdatei 5).
Nahezu 98 % des Umsatzes wurden innerhalb der 10-minütigen Verweilzeit erreicht, wenn die Flussrate 50 ml/min beträgt (Summe der Zuführung A bis C; Tabelle 2, Eintrag 2). Die Erhöhung der Flussrate von 50 ml/min auf 100 ml/min führt dazu, dass viel Ausgangsmaterial in der Reaktion verbleibt (Tabelle 2, Eintrag 3). Eine Absenkung des Durchflusses kann zu einem vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials führen (Tabelle 2, Eintrag 1), die Produktionseffizienz wird jedoch eingeschränkt. Daher wird eine Durchflussrate von 50 ml/min für die Scale-up-Produktion mit einer Tageskapazität von 72 l/Tag gewählt.
Abbildung 1: Das Flussdiagramm für die kontinuierliche Fließverarbeitung. Es gibt drei Zonen: Vormischung, Diazoniumbildung und thermische Zersetzungszone. Das Innenvolumen jedes Reaktors beträgt 9 ml, 500 ml bzw. 9 ml. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.
Abbildung 2: Die Synthese von 2-Methylpyridin-3-fluorid aus 2-Metyhlpyridin-3-amin über die Balz-Schiemann-Reaktion. Es gibt zwei Hauptverunreinigungen, die bei dem Prozess entstehen, eines ist das Nebenprodukt der Hydrolyse Imp-1 und das andere ist ein reduziertes Nebenprodukt Imp-2. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.
| Eintrag | Diazotisierungszone | Thermische Zersetzungszone | Konvertierung von 1 | HPLC-Reinheit von 3 | ||
| Durchflussrate (ml/min) | Verweilzeit(n) | Durchflussrate (ml/min) | Verweilzeit(n) | |||
| 1 | 33 | 909 | 66 | 8.20 | 100.00% | 69.35% |
| 2 | 50 | 600 | 100 | 5.40 | 98.13% | 70.63% |
| 3 | 100 | 300 | 200 | 2.70 | 56.30% | 45.64% |
Tabelle 1: Der Temperatureinfluss des Diazoniumbildungsprozesses. Die Standarddurchflussraten der Pumpen A, B, C und D betragen 23,8 ml/min, 3,4 ml/min, 22,8 ml/min bzw. 50,0 ml/min. Die Verweilzeiten sind wie folgt angegeben: eine Vormischzone von 20 s, eine Diazoniumbildungszone von 600 s und eine thermische Zersetzungszone von 5,4 s. Die Reaktionstemperatur der thermischen Zersetzung beträgt 60 °C.
| Art und Weise des Prozesses | Diazonium-Formungstemperatur (°C) | Losgröße | Konvertierung von 1 | HPLC Reinheit von 3 |
| Batch-Prozess | -20 | 10 g | 100.00% | 66.62% |
| Flow-Prozess | 10 | 0,5 kg | 98.00% | 70.63% |
Tabelle 2: Der Verweilzeiteffekt der Diazotisierungs- und thermischen Zersetzungsprozesse. Die Durchflussrate an der Diazotisierungszone ist die Summe der Feeds A bis C. Die Standardreaktionstemperatur beträgt 0 °C. Das innere Volumen der Diazotisierungszone beträgt 500 ml und das der thermischen Zersetzungszone 9 ml.
| Eintrag | Innentemperatur (°C) | HPLC-Reinheit (%) | ||||
| 1 | 3 | Imp-1 | Imp-2 | Unbekannte Imp-3 | ||
| 1 | -20 | 1.84 | 60.80 | 9.98 | 0.00 | 1.53 |
| 2 | -10 | 0.53 | 58.56 | 6.17 | 0.00 | 2.08 |
| 3 | 0 | 0.00 | 70.99 | 9.16 | 1.12 | 1.31 |
| 4 | 5 | 0.06 | 64.85 | 0.00 | 3.54 | 6.74 |
| 5 | 10 | 0.00 | 70.63 | 0.00 | 0.00 | 5.84 |
| 6 | 20 | 0.00 | 56.07 | 0.00 | 0.00 | 5.22 |
Tabelle 3: Vergleich zwischen Batch- und Fließprozessen. Die IPC-Ergebnisse sind in der Ergänzungsdatei 1 und der Ergänzungsdatei 2 aufgeführt. Abkürzungen: IPC = In-process control, HPLC = High performance liquid chromatography, Imp = Impurity.
Ergänzungsdatei 1: Die HPLC-IPC-Ergebnisse der Fluorierung im Batch-Prozess. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
Ergänzungsdatei 2: Die HPLC-IPC-Ergebnisse der Fluorierung im Fließprozess. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
Ergänzungsdatei 3: Das MS-Spektrum von 3. MS (ESI), m/z berechnet - 112,05 (M+H)+ und detektiert - 112,07. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
Ergänzungsdatei 4: Das 1-H-NMR-Spektrum von 3. 400 MHz in CDCl 3: δ8,32 (dt, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,34 (ddd, J = 9,5, 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,20-7,09 (m, 1H), 2,55 (d, J =3,0 Hz, 3H ). Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
Ergänzungsdatei 5: Die 19F NMR des Spektrums von 3. 376,5 MHz in CDCl3: δ-124,10. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
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Discussion
Ein kontinuierliches Strömungsprotokoll der Balz-Schiemann-Reaktion wurde erfolgreich durch eine Kombination aus einem Mikrokanal-Durchflussreaktor und einem dynamisch gemischten Strömungsreaktor durchgeführt. Diese Strategie bietet mehrere Vorteile gegenüber dem Batch-Verfahren: (i) Es ist sicherer mit kontrollierter Diazoniumsalzbildung; ii) es ist besser für eine höhere Reaktionstemperatur von 10 °C gegenüber -20 °C geeignet; und (iii) es ist effizienter ohne Isolierung des Diazonium-Zwischenprodukts, zwei Schritte in einem kontinuierlichen Prozess. Insbesondere der Setup-Prozess der kontinuierlichen Durchflussausrüstung ist für dieses Protokoll von entscheidender Bedeutung, da neben der chemischen Umwandlung die Zuverlässigkeit eines Durchflussprozesses hauptsächlich von der Stabilität der Ausrüstung abhängt. Kurz gesagt, dieses Protokoll bietet eine Technik für die Verwendung mit einer breiten Palette von Arylamin-Substraten, die unter Batch-Bedingungen nicht diazotisiert und weiter reagiert werden können.
Nach diesem skalierbaren Balz-Schiemann Continuous Flow Projekt können einige Erfahrungen über die Entwicklung der Strömungstechnologie ausgetauscht werden. Bei der Entwicklung von Strömungsprozessen ist die Feststoffbildung ein wichtiger Parameter. In dieser Situation könnten die folgenden Strategien ausprobiert werden. Erstens, (i) Modifizieren Sie das Protokoll im Batch-Modus, um eine homogene Phase während der gesamten Reaktion durch den Wechsel von Reagenzien, Lösungsmitteln oder der Temperatur (ii) aufrechtzuerhalten, oder wählen Sie einen geeigneten Strömungsreaktor, der die Verarbeitung von Schlämmen ermöglicht, wie z. B. einen dynamisch gemischten Durchflussreaktor. Eine andere Situation ist, dass die Zuführung von Rohstoffen eine Aufschlämmung ist. Normalerweise ist es schwierig, feine Suspensionen in einer hochskalierten Fließproduktion konstant und effektiv zu pumpen. Achten Sie auf die Fähigkeit der Pumpe, viskose Flüssigkeit zu pumpen, während ein Druckabfall bewältigt wird. Darüber hinaus kann die Ansammlung von Partikeln im Reaktor, insbesondere im Mikrostromreaktor, zu einer Verstopfung und letztendlich zum Ausfall führen. Daher müssen Kombinationen von Durchflussreaktortypen mit komplementären Vorteilen in Betracht gezogen werden, um die chemischen Eigenschaften bei der Durchführung einer kontinuierlichen Fließverarbeitung zu erfüllen. In der Tat ist dies in diesem Beispiel der Treiber für die Wahl von zwei Reaktortypen, um diesen kontinuierlichen Strömungsprozess zu realisieren, der als hybridisierter Strömungsprozess bezeichnet werden kann.
Es gibt immer noch einige Einschränkungen dieses Protokolls. Der Wärme- und Stoffübertragungswirkungsgrad eines dynamisch gemischten Strömungsreaktors ist nicht so gut wie der des Mikrostromreaktors. Es wird einen mittleren Scale-up-Effekt geben, wenn die Durchflussrate weiter erhöht wird. Es gibt keine Durchflusswächter in diesem Protokoll, was ein unübertroffenes Materialverhältnis riskiert, wenn die Pumpe ohne Benachrichtigung Probleme hat.
Im Allgemeinen hat sich gezeigt, dass das strömungschemische Verfahren dem Batch-Verfahren für synthetische Umwandlungen in den folgenden Situationen überlegen ist: (i) Verwendung von explosiven oder hochreaktiven Reagenzien mit einem großen Sicherheitsrisiko (d. h. Vermeidung einer Menge aktiven Materials im Reaktor); ii) Erzeugung hochaktiver oder instabiler Zwischenprodukte (d. h. Vermeidung einer langen Haltezeit vor dem Abschrecken); (iii) eine präzise Temperaturregelung erforderlich ist (d. h. Vermeidung einer ungleichmäßigen Wärmeübertragung); und (iv) mit Multi-Liquid-Phasenreaktionen (d. h. mit verstärkter Durchmischung, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu beschleunigen). Für die Batch-Prozesse, die auf den Fließprozess übertragen werden können, ergeben sich die Vorteile einer erhöhten Produktqualität und Reproduzierbarkeit durch eine verbesserte und präzise Steuerung der Prozessparameter.
Die Strömungstechnologie hat neue Wege für chemische Pfade eröffnet. Auch wenn es nicht die universelle Lösung ist, um alle Produktionsprobleme zu lösen, die im Batch-Prozess aus ökologischer, sicherheitstechnischer und finanzieller Sicht nicht realisierbar waren, ist es ein leistungsfähiges Werkzeug, um mehrstufige Prozesse für Chemikalien mit hoher Wertschöpfung in der pharmazeutischen und feinchemischen Industrie effektiv durchzuführen.
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Disclosures
Keiner der Autoren dieses Protokolls hat konkurrierende finanzielle Interessen oder Interessenkonflikte.
Acknowledgments
Wir bedanken uns für die Unterstützung des Shenzhen Science and Technology Program (Förderkennzeichen KQTD20190929172447117).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2-Methylpyridin-3-amine | Raffles Pharmatech Co. Ltd | C2021236-SM5-H221538-008 | HPLC: >98%, Water by KF ≤0.5% |
| 316L piston constant flow pump | Oushisheng (Beijing) Technology Co.,Ltd | DP-S200 | |
| BF3.Et2O | Whmall.com | B802217 | |
| Citric acid | Titan Technology Co., Ltd | G83162G | |
| con.HCl | Foshang Xilong Huagong | 1270110101601M | |
| Dynamically mixed flow reactor | Autichem Ltd | DM500 | 316L reator with 500 mL of internal volume |
| Heptane | Shenzhen Huachang | HCH606 | Water by KF ≤0.5% |
| Micro flow reactor | Corning Reactor Technology Co.,Ltd | G1 Galss AFR | Glass module with 9 mL of internal volume |
| PTFE piston constant flow pump | Sanotac China | MPF1002C | |
| Sodium hydroxide | Foshang Xilong Huagong | 1010310101700 | |
| tert-Butyl methyl ether | Titan Technology Co., Ltd | 01153694 | |
| tert-Butyl nitrite | Whmall.com | XS22030900060 | |
| Tetrahydrofuran | Titan Technology Co., Ltd | 1152930 | Water by KF ≤0.5% |
References
- Alexander, J. C., Stephen, G. D., Paul, M. R., James, E. T. Beyond the Balz-Schiemann reaction: The utility of Tetrafluoroborates and Boron Trifluoride as nucleophilic fluoride sources. Chemical Reviews. 115 (2), 566-611 (2014).
- Mo, F., Qiu, D., Zhang, L., Wang, J. Recent development of Aryl Diazonium chemistry for the derivatization of aromatic compounds. Chemical Reviews. 121 (10), 5741-5829 (2021).
- Riccardo, P., Maurizio, B., Alessandra, P. Flow chemistry: Recent developments in the synthesis of pharmaceutical products. Organic Process Research & Development. 20 (1), 2-25 (2016).
- Ball, N. D., Sanford, M. S. Synthesis and reactivity of a Mono-σ-aryl Palladium(iv) fluoride complex. Journal of the American Chemical Society. 131 (11), 3796-3797 (2009).
- Griffete, N., Herbst, F., Pinson, J., Ammar, S., Mangeney, C. Preparation of water-soluble magnetic nanocrystals using aryl diazonium salt chemistry. Journal of the American Chemical Society. 133 (6), 1646 (2011).
- Stefan, A., Gunther, S., Matthew, J. F., Heinz, S. A one-pot Diazotation-Fluorodediazoniation reaction and fluorine gas for the production of fluoronaphthyridines. Organic Process Research & Development. 18 (8), 993-1001 (2014).
- Carl, T., Alexandre, L., Rajeev, S. B., Réjean, R. Concise and efficient synthesis of 4-Fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. Organic Letters. 5 (26), 5023-5025 (2003).
- Nicolas, O., Erwan, L. G., François, X. F. Handling diazonium salts in flow for organic and material chemistry. Organic Chemistry Frontiers. 2 (5), 590-614 (2015).
- Fortt, R., Wootton, R., Mello, A. D. Continuous-flow generation of anhydrous diazonium species: Monolithic microfluidic reactors for the chemistry of unstable intermediates. Organic Process Research & Development. 7 (5), 762-768 (2003).
- Liu, Y., Zeng, C., Wang, C., Zhang, L. Continuous diazotization of aromatic amines with high acid and sodium nitrite concentrations in microreactors. Journal of Flow Chemistry. 8 (3-4), 139-146 (2018).
- Arlene, B., Aisling, L., Alex, C. P., Marcus, B. Forgotten and forbidden chemical reactions revitalised through continuous flow technology. Organic & Biomolecular Chemistry. 19 (36), 7737-7753 (2021).
- Jianli, C., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Zhiqun, Y., Weike, S. Revisiting aromatic diazotization and aryl diazonium salts in continuous flow: highlighted research during 2001-2021. Reaction Chemistry & Engineering. 7 (6), 1247-1275 (2022).
- Li, B., Widlicka, D., Boucher, S., Hayward, C., Young, J. Telescoped flow process for the syntheses of N-Aryl pyrazoles. Organic Process Research & Development. 16 (12), 2031-2035 (2012).
- Zhi, Y., Yan, L., Chuan, Y., Wei-ke, S. Continuous flow reactor for Balz-Schiemann reaction: a new procedure for the preparation of aromatic fluorides. Tetrahedron Letters. 54 (10), 1261-1263 (2013).
- Li, B., Steven, G. Development of flow processes for the syntheses of N-aryl pyrazoles and diethyl cyclopropane-cis-1,2-dicarboxylate. Acs Symposium. 1181 (14), 383-402 (2014).
- Zhiqun, Y., Hei, D., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Weike, S. Continuous-Flow diazotization for efficient synthesis of Methyl 2-(Chlorosulfonyl)benzoate: An example of inhibiting parallel side reactions. Organic Process Research & Development. 20 (12), 2116-2123 (2016).
- Jiming, L., et al. Continuous-flow double diazotization for the synthesis of m-difluorobenzene via Balz-Schiemann reaction. Journal of Flow Chemistry. 10 (4), 589-596 (2020).
- Zhiqun, Y., Yanwen, L., Chuanming, Y. A Continuous kilogram-scale process for the manufacture of o-Difluorobenzene. Organic Process Research & Development. 16 (10), 1669-1672 (2012).
- Hathaniel, H. P., Timothyl, J. S., Stephen, L. B. Rapid synthesis of aryl fluorides in continuous flow through the Balz-Schiemann reaction. Angewandte Chemie International Edition. 55 (39), 11907-11911 (2016).
- David, R. S., François, L., William, J. M., John, R. N. An improved Balz-Schiemann reaction enabled by ionic liquids and continuous processing. Tetrahedron. 75 (32), 4261-4265 (2019).
- He, G., Wang, D., Liang, C., Chen, H. Theoretical study on thermal safety of preparing fluorobenzene by the Balz-Schiemann reaction and fluorodenitration reaction. Journal of Chemical Health & Safety. 20 (1), 30-34 (2013).
- Schotten, C., Leprevost, S. K., Yong, L. M., Hughes, C. E., Browne, D. L. Comparison of the thermal stabilities of diazonium salts and their corresponding triazenes. Organic Process Research & Development. 24 (10), 2336-2341 (2020).
- Sharma, Y., Nikam, A. V., Kulkarni, A. A. Telescoped sequence of exothermic and endothermic reactions in multistep flow synthesis. Organic Process Research & Development. 23 (2), 170-176 (2018).
