Summary
Nous présentons ici la ligature partielle du cholédoque comme modèle chirurgical des lésions hépatiques et la régénération chez les rongeurs.
Abstract
Chez les rongeurs, ligature complète du cholédoque (LCCC) de la voie biliaire principale est une technique chirurgicale établie pour l’étude de prolifération de cholestase et canal biliaire obstructive. Cependant, des expériences à long terme peuvent conduire à la mortalité et une morbidité accrue. Chez les souches de souris sélectionnez avec hépatopathie sous-jacente, des comparaisons significatives sont possibles même avec ligature d’un seul lobe du foie, qui peut réduire les frais et pertes animales. Nous décrivons ici la ligature partielle du cholédoque (pBDL) chez la souris, dans lequel seul le canal biliaire hépatique gauche est ligaturé, provoquant une obstruction biliaire dans le lobe gauche mais pas les lobes restants. Avec soin technique microchirurgicale, pBDL expériences peuvent être rentables, étant donné que le lobe unligated sert de témoin interne aux lobes ligaturés, lorsqu’ils sont soumis aux mêmes conditions chez le même animal. Contrairement à la LCCC, un groupe de contrôle opérés distinct n’est pas nécessaire. pBDL est très utile de comparer directement les modèles localisés par rapport aux effets systémiques de la cholestase et d’autres composants de la bile retenue. pBDL peut également être réutilisé comme nouvelle méthode pour étudier les mécanismes associés aux médicaments et la migration cellulaire.
Introduction
Les modèles chirurgicaux d’atteinte hépatique aiguë et de réparation, par exemple une hépatectomie partielle ou la ligature du cholédoque (LCCC), ont servi pendant des décennies chez les rongeurs pour étudier la régénération du foie et biopathologie1,2. Dans cBDL, le canal cholédoque (qui draine toutes les bile produite dans le foie) est ligaturé, entraînant une cholestase obstructive, l’inflammation et la fibrose dans les 2 ou 3 premières semaines suivant la chirurgie, avec éventuelle évolution vers la cirrhose3. Prolifération des canaux cholédoques, transdifférenciation et l’induction de cellules progénitrices du foie résident sont également caractéristiques de la LCCC4,5. Bien que la LCCC élucide des mécanismes spécifiques de cholangiopathie obstructive, qui sont bien caractérisés avec des résultats reproductibles chez les souris de type sauvage et chez ces souches avec foie normal6,7,8, le procédure peut être techniquement difficile dans certains modèles de souris transgéniques de maladies du foie, nécessitant plus d’animaux que prévu en raison de la morbidité plus élevée et la mortalité d’obstruction des voies biliaires au fil du temps. Cette technique est également bénéfique pour l’étude des maladies des souris transgéniques avec les sous-jacents du foie, qui pourrait tolérer pas sinon le stress d’expériences de cours temps prolongé après la LCCC.
pBDL peut fournir une solution de rechange raisonnable pour aider à surmonter certains de ces défis. PBDL initiale des études chez la souris sauvage visant à distinguer localement par intérim et systémiques des médiateurs de l’inflammation9. Dans pBDL, confluent biliaire principal des canaux biliaires hépatiques droite et gauche au-dessus de la voie biliaire principale est visualisé avec précaution à l’hile et seulement le canal biliaire hépatique gauche est ligaturé pour générer une cholestase obstructive localisée. pBDL offre plusieurs avantages à la LCCC. Dans pBDL, le lobe droit unligated sert de témoin interne identique apparié pour le lobe gauche ligaturé, soumis aux mêmes effets systémiques, tels que l’état nutritionnel ou de facteurs de la circulation. Bien que des médiateurs pro-inflammatoires systémiques étaient présents, Osawa et al. observé moins la fibrose et nécrose dans les lobes unligated, mais augmenté des cellules inflammatoires et l’expression de β-facteur de croissance transformant dans le lobe ligaturé9.
Plus récemment, pBDL a été redéfini pour étudier les effets parenchymateux hépatiques de bile retenu10. En utilisant le même animal contrôle interne (unligated « trompe-l'œil ») et de groupes expérimentaux, pBDL efficacement diminue de moitié le nombre d’animaux nécessaires par l’expérience, qui à son tour est plus rentable. Les souris tolèrent les effets de pBDL beaucoup mieux, afin que le moment idéal cours expérimenter (≥ 2 semaines) peuvent être réalisés dans le lobe ligaturé. Mais surtout, pBDL peut distinguer des effets directs intrahépatiques de cholestase obstructive et conservé des composants de la bile dans le lobe ligaturé, par rapport au lobe unligated contrôle. Dans l’ensemble, pBDL est une méthode intéressante pour étudier les effets de lobe spécifique de la cholestase localisée dans le foie.
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Protocol
Toutes les procédures ont été menées conformément aux lignes directrices éthiques de l’animalier institutionnel et le Comité d’urbanisme de l’Université de Pittsburgh.
1. bases Techniques et procédures communes
- Autoclave tout équipement MICROCHIRURGICAL avant utilisation.
- Pour éviter de tuer la souris par l’anesthésie, vérifiez attentivement sa respiration.
- Toucher des organes et des intestins aussi peu que possibles éviter d’endommager les organes et causant une hémorragie. Appuyez sur points de saignements avec des cotons-tiges mouillés ou des éponges de gaze.
- Utiliser des cotons-tiges mouillés pour une manipulation douce des organes. Éponges de gaze humide et non tissés sont utilisés dans deux tailles, 3,5 × 3,5 cm et 6,0 x 6,0 cm. utilisent la plus petite se pour rétracter foie entier. Utiliser plus pour envelopper les petits et gros intestins.
2. une préparation
- Utiliser les souris c57/b6 mâles, 8-12 semaines d’âge (quelle poids est environ de 20 à 35 g) pour ligature partielle du cholédoque.
- Permettre les souris libre accès à l’eau et de nourriture jusqu'à ce que l’induction de l’anesthésie.
3. opération de ligature partielle du cholédoque
- Anesthésier la souris en plaçant l’animal dans une chambre à induction avec un mélange de 1,5 à 2,0 % isoflurane et 1 L/min d’oxygène. Surveiller attentivement l’animal en observant la fréquence respiratoire. Lorsque le taux de respiration de l’animal est un souffle par seconde, la souris est bien anesthésiée. Étant donné que le réflexe de retrait avant branche disparaît plus rapidement, pincer le pied du membre postérieur ainsi pour confirmer l’absence totale du réflexe de retrait. Yeux doit être lubrifiés avec un agent lubrifiant ophtalmique pour prévenir les ulcères cornéens. Remarque cette première dose d’analgésique peut être donnée en pré-opératoire pour empêcher la stimulation des récepteurs de la douleur.
- Raser la paroi abdominale avec tondeuses à cheveux et placez la souris sur la table d’opération chirurgicale sous le microscope chirurgical. Fixer tous les membres de la table avec du ruban. Inhalation isoflurane permet de maintenir la souris sous anesthésie générale.
- Ajustez le vaporisateur isoflurane et utilisez isoflurane 2,0-3,0 % pour l’induction.
- À l’aide d’écouvillons stériles, désinfecter la paroi abdominale tout d’abord avec 0,3 à 0,5 mL povidone-iode appliqué par voie topique, suivie de l’éthanol à 70 %. Animal devrait être recouvert d’un drap stérile.
- Faire une incision abdominale médiane longue de la xiphoïde au pubis en utilisant les ciseaux et pinces Adson. Après avoir fait l’incision abdominale, réduire l’isoflurane à 0,8-1,0 % pour l’entretien.
- Exposer la cavité abdominale à l’aide d’un Micro-retractor. Tenez la xiphoïde avec une pince de moustique et rétracter vers la tête de la souris. Fixer la pince du moustique à l’aide d’argile molle.
- Instiller 1 à 2 mL de chaud (37 ° C) stérilisée saline tamponnée au phosphate (PBS) dans la cavité abdominale pour ne pas blesser les organes abdominaux. Tenez l’intestin grêle avec des cotons-tiges mouillés et les retirer doucement vers la tête de la souris. Couper les ligaments entre l’intestin grêle et le rétropéritoine pour ne pas blesser l’intestin grêle (Figure 1 a).
- Envelopper les intestins petits et grands avec un tampon de gaze humide, non tissé. Placez-les sur la partie caudale de la cavité abdominale. Intestins, enveloppés dans une gaze stérile peuvent être placés sur le champ stérile et drapé pour éviter la contamination.
- Retirer doucement le foie entier vers la xiphoïde en utilisant une éponge petite gaze humide de non-tissé pour exposer le hile hépatique et le ligament hépato-duodénal (Figure 1 b).
- Cocher pour confirmer l’anatomie du hile hépatique. Le canal cholédoque est situé sur la face ventrale de la veine porte. Confirmer les emplacements de la droite et la gauche hépatiques et biliaires, qui se jettent dans le confluent biliaire principal à du hile hépatique.
- Identifier la gauche biliaires hépatiques qui draîne le lobe gauche et entourent avec une suture de nylon de 10-0 en utilisant le côté brutal d’une aiguille de suture (Figure 2 a). Ne pas blesser la veine porte, artère hépatique et la surface du foie.
- Ligaturer le canal biliaire gauche avec du nylon de 10-0. (Figure 2 b).
- Placer les petits et les grands intestins dans la même position qu’avant l’opération à l’aide de tampons de coton humide.
- Confirmer il n’y a aucune torsion intestinale et hémorragie intra-abdominale, puis fermez le muscle et la peau en deux couches avec vicryl 4-0. Suture tressée (Vicryl) a été utilisé pour la fermeture de la peau, mais monofilament est préféré à réduire le risque d’infection.
Remarque : Fermez fascia par suture continue de xiphoid au pubis et fermez la peau par suture continue du pubis à la xiphoïde. - Arrêter l’anesthésie après la fermeture de l’incision.
4. suivi et traitement postopératoire
- Juste après la chirurgie, pincer la peau du dos de la souris et injecter Buprenex (0,1 mg/kg) et la céfazoline (100 mg/kg) par voie sous-cutanée, suivi par Buprenex injection toutes les 12 h pendant 3 jours et la céfazoline toutes les 24 h pendant 3 jours respectivement11,12 ,,13. Remarque cette première dose d’analgésique peut être donnée en pré-opératoire pour empêcher la stimulation des récepteurs de la douleur. Céfazoline et autres antibiotiques péri-opératoire ne sont nécessaires pour les animaux immunodéprimés, tels que ceux utilisés dans les études de transplantation.
Remarque : Si la chirurgie est effectuée avec succès, la souris habituellement récupère dans 30 min. activité des souris sera presque identique à l’État préopératoire. - Vérifier les souris tous les jours pour des signes de détresse.
- Sacrifier les souris par la dislocation cervicale sous anesthésie générale pour se procurer les foies et autres échantillons de tissus aux points de temps définie (p. ex., 7, 14, 21 jours) après pBDL.
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Representative Results
Pour cette expérience typique, pBDL a été réalisée chez les souris transgéniques PiZ en triple, qui récapitulent la maladie du foie humaine trouvée en alpha-1 antitrypsine (A1AT). La souris de PiZ risque un transgène consistant en plusieurs fragments génomiques d’ADN qui contiennent les régions codantes du gène mutant à A1AT humaine et promoteur, ainsi que les introns et ~ 2 kilobases d’en amont et en aval bordant les régions14, 15. A1AT normal est une protéine sécrétée sérum produite dans le foie. La forme mutante de A1AT génère des agrégats de protéines insolubles qui spontanément s’accumulent dans le foie, provoquant stress toxique. Les expériences utilisés 3 - mois, PiZ souris mâles, qui exprime le phénotype plus sévère de cette maladie, lors de l’agrégation de la protéine pics16.
Biochimies sériques du foie ont été comparés dans pBDL et cBDL PiZ souris (tableau 1)10. Les enzymes hépatiques alanine aminotransférase (ALT) et l’aspartate aminotransférase (AST) sont des biomarqueurs de lésions hépatocellulaires, tandis que la bilirubine sérique totale (BST) mesure le degré de la cholestase. Dans l’ensemble, les souris soumises à pBDL ne montrent pas de signes de lésions hépatiques graves ni de cholestase, comme leurs valeurs sériques étaient semblables à base10. Il est important de noter que les souris avec pBDL ayant échoué (en raison de problèmes techniques, tels que le canal cholédoque ou lésions vasculaires) montrera sérique semblables à des souris cBDL, avec manière significative des enzymes hépatiques et du BST. Sur le plan clinique, souris avec échec pBDL apparaîtront plus aigri et en détresse, les conclusions de fuites de bile, ascite, péritonite ou hématome et devront finalement être sacrifié.
Étant donné que les souris soumises à pBDL développent lobe spécifiques cholestase obstructive, ils n’acquièrent pas la vésicule distendue, sombre, remplis de bile vue dans cBDL. Seul le lobe ligaturé apparaît plus pâle en couleur, tandis que les lobes unligated maintiendront leur coloration normale, noire, rouge-brun (Figure 3). Il y a des différences majeures dans l’histologie du foie ainsi, avec la prolifération accrue des canaux biliaires et de la fibrose dans le lobe ligaturé (Figure 4). 10
Tableau 1 : Biochimies sérum représentatif du foie de ligature partielle du cholédoque (pBDL) par rapport à terminer la ligature du cholédoque (LCCC) 10 . Chaque point dans le temps représente 3-4 souris. Remarque PiZ souris transgéniques sont sur fond c57/bl6. Valeurs de référence de laboratoire sont également donnés entre parenthèses. (WT, sauvage ; BST, bilirubine sérique totale ; ALT, alanine aminotransférase ; ALP, phosphatase alcaline).
Figure 1:l’exposition du système hépato-biliaire et de la cavité abdominal. Intestin grêle (A) sont rentrés doucement pour éviter les blessures de l’intestin, et les ligaments reliant sont coupés gratuits du rétropéritoine. (B) foie est rentré doucement pour permettre une visualisation maximale de l’arbre biliaire à du hile hépatique (flèche). S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.
Figure 2 : La ligature partielle du cholédoque. (A) l’extrémité arrondie de l’aiguille chirurgicale sert à encercler soigneusement le fil de nylon autour du canal biliaire hépatique gauche, au-dessus du confluent de la voie biliaire principale (original grossissement 40 x). (B) ligature réussie de l’hépatique gauche voie biliaire principale, qui normalement draîne le lobe gauche du foie. Les autres voies biliaires sont unligated (origine grossissement 40 X). S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.
Figure 3: brut apparition du foie de souris WT (c57/b6) 14 jours après pBDL. Notez que le lobe gauche ligaturé apparaît plus pâle en couleur (flèches), tandis que les lobes unligated conservent leur coloration normale, sombre, brun-rougeâtre. S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.
Figure 4 : Lobe spécifique passe dans des sections de tissu hépatique représentatif du jour 14 pBDL comparant lobe droit unligated (R) au lobe gauche ligaturé de (L) chez les souris WT (c57/b6). (A) l’hématoxyline et éosine (H & E) coloration montrant augmenté prolifération des canaux cholédoques (flèches) dans le lobe ligaturé. (B) Sirius rouge tache montrant la fibrose pont accompagnant la prolifération des canaux cholédoques dans le lobe ligaturé. Histologie de la PiZ souris a été précédemment rapporté10. S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.
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Discussion
Bien que cBDL est la technique la plus courante expérimentale pour cholestase obstructive, il peut présenter des défis multiples chez les rongeurs. Selon le nombre de jours postopératoires requis pour atteindre un point de terminaison, les animaux peuvent éprouver une cause de morbidité et de mortalité avec le temps. Le degré de lésion tissulaire et nécrose biliaire est encore aggravé lorsque vous travaillez avec certains modèles de souris transgéniques de maladie du foie, qui démontrent le parenchyme hépatique anormale et fonction au départ. Par rapport à la LCCC, rapports de pBDL sont limitées, mais cette technique peut être appliquée comme une alternative dans des expériences de sélection pour réduire les effets négatifs et pertes animales.
Les variations dans la méthode pBDL ont également été signalées. Dans la méthode de Heinrich et al., une aiguille courbe externe est placée près du canal cholédoque, suivi par la ligature autour de la voie biliaire principale et l' aiguille17. L’aiguille est ensuite retirée avant la fermeture de la paroi abdominale, résultant de l’écoulement de la bile limitée par une lumière rétrécie (c.-à-d., obstruction sous-total) de la voie biliaire principale17. Au cours de cette procédure, la vésicule biliaire est également supprimée pour empêcher une cholécystite17. Les auteurs concluent que cette méthode était plus avantageuse étudier la cholestase aiguë plutôt que des changements chroniques17. En revanche, la méthode pBDL que nous décrit ici est étroitement contrôlée, à lobes fois ligaturés et unligated (« simulacre ») chez le même animal, donc moins animaux est nécessaires par expérience. Des souris transgéniques même avec une maladie du foie sous-jacente sévère peuvent être soutenus pour les points de fin plus longues (2 à 3 semaines). Il faut pour exposer puis identifier l’arbre biliaire à l’aide de techniques de microdissection, avec manipulation limitée des structures vasculaires et biliaires pour prévenir toute blessure.
Dans l’expérience idéale, tissus des lobes ligaturés (à gauche) et unligated (à droite) seront récoltées en même temps, donc des comparaisons directes de la fonction de sécrétion de bile et les transporteurs est possible en utilisant des techniques histologiques et moléculaires. Bien que biochimies sérum du foie ne reflètent pas de cholestase sévère, le lobe ligaturé démontrera les changements histologiques associés à cholestase obstructive10. Ce modèle est utile pour étudier les effets micro-environnementales directes des composants de la bile retenue (par exemple, les acides biliaires, lipides, cholestérol) dans le foie. Comme une future étude, peut être considérée comme pBDL enquêter sur cholehepatic de triage, où certains acides biliaires et les médicaments sont réabsorbés directement à partir de cholangiocytes d’hépatocytes18,19. Les acides biliaires endogènes inefficacement conjugués par les hépatocytes sont passivement absorbées par l’épithélium biliaire subir cholehepatic shunt ainsi, conduisant à hypercholérèse et alkanlinization de la bile par la sécrétion de bicarbonate accrue20. Application de la technique pBDL pourrait faciliter la découverte de médicaments en identifiant les mécanismes pharmacologiques pour les thérapies de nouveaux acides biliaires sous enquête pour une maladie du foie.
Des applications supplémentaires pour pBDL peuvent déborder de l’arbre biliaire. Réversibilité de la LCCC et ses effets connexes a été décrite, et cela peut également être appliqué aux pBDL comparaison directe au contrôle interne21. De même, longitudinal en vivo bioimaging d’expression du Rapporteur fluorescent dans le foie de souris a été étudiée après la LCCC22, avec des implications puissantes pour pBDL expériences. En outre, rongeurs expériences utilisant pBDL ont le potentiel d’incorporer suivi de lignée ou « homing » consistant à diffuser les cellules, comme les dérivés de la moelle osseuse des cellules mésenchymateuses, sur le site de lésions hépatiques, leur permettant d’être suivi en vivo avec plus précision23,24,25.
De toute évidence, il y a nombreuses utilisations pour pBDL seul comme une technique en interne contrôlée et reproductible pour étudier les lésions hépatiques et la réparation, ainsi que du métabolisme biliaire de physiologie et de la drogue. Pour les expériences ayant pour but d’évaluer la progression et les effets systémiques de la cholestase chronique, cBDL est toujours la méthode préférée ; pBDL ajouterai cependant toujours des données complémentaires à l’appui de ces conclusions.
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Disclosures
Les auteurs n’ont aucune divulgation.
Acknowledgments
Le Dr Khan reconnaît subventions de NIH/NICHD K12HD052892, la Fondation de l’Alpha-1, la Fondation Hillman et le centre de recherche de foie de Pittsburgh. Dr. Michalopoulos reconnaît subventions de NIH/NIDDK P01DK096990. Nous apprécions l’assistance technique excellente et généreuse de Anne Orr. Nous sommes également reconnaissants à m. David A. Geller pour donner accès au laboratoire de transplantation/rongeur microchirurgie.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Microscope-Leica Wild M650, 6–40× magnification | Leica Microsystems | n/a | |
| Tec 3 isoflurane funnel fill vaporizer | General Anesthetic Services | n/a | |
| Stevens Tenotomy Scissors | Accurate Surgical & Scientific Instruments Corporation | ASSI.9193 | |
| Adson Forceps | Fine science tools | 11006-12 | |
| Mosquito classic delicate hemostatic forceps | Codman | 30-4472 | |
| Micro-retractor | Murdock; Roboz Surgical Instrument | RS-6550 | |
| Nonwoven gauze sponges | Fisherband | 870-PC-DBL | |
| Puritan 6” Small Cotton Swab w/Wooden Handle | Puritan Medical Products Company | 868-WCS | |
| Dumont SS Forceps - Standard Tips/Straight/Inox/13.5cm | Fine science tools | 11203-23 | |
| Dumont SS Forceps - Standard Tips/Angled 45°/Inox/13.5cm | Fine science tools | 11203-25 | |
| Vannas Spring Scissors - 3mm Cutting Edge | Fine science tools | 15000-00 | |
| Microneedle holder | Aesculap Surgical Instruments | FD231R | |
| Micro AROSuture, sterile 10-0 nylon suture, 70 µm, TAP points | AROSurgical Instruments Corporation | T4A10N07 | |
| 4-0 Vicryl | Ethicon | J662H | |
| 5-ml Syringe | BD | 309646 | |
| Falcon tissue culture dish, 60 × 15 mm | Corning | 353002 | |
| Isoflurane, United States Pharmacopeia (USP) liquid for inhalation, 250 ml | Piramal Healthcare | NDC 66794-017-25 | |
| Buprenex injectable (buprenorphine hydrochloride) | Reckitt Benckiser Pharmaceuticals | NDC 12496-0757-1 | |
| Cefazolin for injection , USP | APP Pharmaceuticals | NDC 63323-238-61 | |
| PVP scrub solution (povidone–iodine 7.5%) | Medline | NDC 12496-0757-1 | |
| 70% Ethanol | Decon Labs | 2716 | |
| Phosphate Buffered Saline Without Calcium or Magnesium | LONZA | 17-516F | |
| Sirius Red | Sigma | 365548 | |
| Hematolxylin | Fisher (Richard-Allan Scientific) | 22-050-111 (7211) | |
| Eosin | Anatech (Fisher) | 832 (NC9686037) | |
| Formalin | Fisher | SF100-20 |
References
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