Summary
Den kroniske administration af izoproterenol via en implanteret osmotisk pumpe er blevet brugt bredt til at efterligne fremskreden hjerteinsufficiens i mus. Her beskriver vi detaljerede metoder i kirurgisk mini-pumpe implantation til kontinuerlig izoproterenol administration over 3 uger, samt ekkokardiografisk vurdering for den vellykkede model skabelse.
Abstract
Isoproterenol (ISO), er en ikke-selektiv beta-adrenerge agonist, der bruges bredt til at fremkalde hjerte skade i mus. Mens den akutte model efterligner stress-induceret kardiomyopati, den kroniske model, administreret gennem en osmotisk pumpe, efterligner avancerede hjertesvigt hos mennesker. Formålet med den beskrevne protokol er at skabe den kroniske ISO-induceret hjertesvigt model i mus ved hjælp af en implanteret mini-pumpe. Denne protokol er blevet brugt til at inducere hjertesvigt i 100 + stammer af indavlede mus. Teknikker på kirurgisk pumpe implantation er beskrevet i detaljer og kan være relevante for alle interesserede i at skabe en hjertesvigt model i mus. Desuden, den ugentlige hjerte remodeling ændringer baseret på ekko kardiografiske parametre for hver stamme og forventede tid til modeludvikling præsenteres. Sammenfattende er metoden enkel og reproducerbar. Kontinuerlig ISO administreret via den implanterede mini-pumpe over 3 til 4 uger er tilstrækkelig til at fremkalde hjerte remodeling. Endelig kan succesen for ISO-model skabelse vurderes in vivo ved seriel ekkokardiografi, der demonstrerer hypertrofi, ventrikulær dilatation og dysfunktion.
Introduction
Hjertesvigt med nedsat udslyngning fraktion (HFrEF) er ledsaget af en velkendt kompenserende respons af det sympatiske nervesystem til at opretholde kardiovaskulær homøostase1. Hæodynamisk stress og skadelige virkninger på hjertet og cirkulation blev observeret med kronisk aktivering. Disse er blevet hjørnestenen i moderne Farmakoterapi for hjertesvigt og er vigtige mekanismer i progression af hjertesvigt og terapeutisk antagonisme af Neurohormonelle systemer1.
Flere musemodeller er tilgængelige for grundlæggende undersøgelser af hjertesvigt. Genetiske modeller er attraktive for at udforske molekylære terapier og undersøge signalering veje. Disse modeller er dog muligvis ikke relevante for almindeligt forekommende hjertesvigt. Andre almindelige modeller omfatter venstre forreste faldende (Lad) arterie ligation, transaortisk konstriktion (TAC), og izoproterenol (ISO), hver sigter mod en anden patologisk ætiologi2,3,4,5 ,6. Lad arterie ligering inducerer en forreste væg myokardieinfarkt og dermed skabe en model specifikt for iskæmisk kardiomyopati. TAC inducerer akut tryk overbelastning for at skabe en hypertensiv model af hjertesvigt. Selv om trykgradient kan måles, giver mulighed for stratificering af hypertrofi, den akutte indtræden af hypertension mangler direkte klinisk relevans4. Både LAD og TAC modeller kræver en høj grad af kirurgisk ekspertise til at udføre. Akut ISO-model af hjertesvigt efterligner stress-induceret kardiomyopati, også kendt som Takotsubo sygdom, som er karakteriseret ved en markant stigning i katekolaminer og aktivitet i venstre ventrikel, der efterligner akut myokardieinfarkt7, 8. I modsætning hertil, kroniske ISO-modeller af hjertesvigt nuværende symptomer egenskaber af avanceret hjertesvigt, med kronisk forhøjede niveauer af katekolaminer1. Fordelene ved den kroniske ISO-model er, at det giver kronisk adrenerge stimulation, der efterligner avancerede hjertesvigt, og at det er relativt let at skabe. Investigator bør vælge en model, der bedst rekapitulerer deres patologi af interesse.
Det overordnede mål med denne metode er at inducere hjertesvigt i mus ved hjælp af en implanteret mini pumpe, der frigiver ISO kontinuerligt at efterligne kronisk sympatisk aktivering fundet i hjertesvigt patienter1. Metoden er enkel og reproducerbar. Selv om der er klar variation blandt muse stammer, ISO administreret over 3 til 4 uger ved 30 mg/kg/dag er tilstrækkelig til at fremkalde hjerte remodeling i de fleste mus. Specifikt, ISO fører til en Pro-hypertrofisk kompenserende fase i uge 1 efterfulgt af væg udtynding, ventrikel dilatation og fald i systolisk funktion ved uge 2 og 32. Succes for ISO-model skabelsen kan vurderes in vivo ved seriel ekkokardiografi, der demonstrerer hypertrofi, dilatation og ventrikel dysfunktion, samt ex vivo via histologisk og molekylær vurdering af høstet hjertevæv til intramyocardial lipid ophobning, fibrose, er stress, apoptose, og genekspression9,10,11,12.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Denne protokol overholder dyresundheds retningslinjerne fra University of California, Los Angeles (ARC Protocol #2010-075). Læserne rådes til at overholde deres egen IACUC-godkendte protokol, som peri-procedure mus pleje og analgesi forvaltning kan være institution-specifikke.
1. klargøring af izoproterenol osmotisk pumpe
Bemærk: denne procedure er blevet anvendt med succes på 9 + uge gamle hunmus, der vejer 18 + g fra over 100 indavlede muse stammer, samt, i hanmus i en delmængde af stammer. Der er ingen øvre grænse for legemsvægt for denne procedure. Medtag altid alders matchede Kontroller, da det er ukendt, om behandlings alderen påvirker Isoproterenol-induceret modtagelighed for udvikling af hjertesvigt.
- Veje og registrere kropsvægten for hver mus.
- Beregn den passende mængde og koncentration af izoproterenol for hver mus (Se tabel 1 ; Supplerende fil).
Bemærk: de osmotiske pumper, der anvendes i dette eksperiment (tabel over materialer) har et reservoir volumen på 100 μl og er konstrueret til at levere lægemidler ved kontinuerlig strømningshastigheder i op til 28 dage. Forbered en ekstra 20 μl izoproterenol-opløsning pr. pumpe for at underlægge volumen tabet i påfyldningsrøret under pumpens belastning. - Den passende mængde izoproterenol (tabel 1) afvejes ved hjælp af en analytisk balance, og den opløses i 120 μl steril 0,9% NaCl-opløsning. Pipetten kraftigt eller vortex i 1 min til fuldstændig solubilize Isoproterenol.
Bemærk: Forbered de osmotiske pumper i et laboratorium biosikkerhed kabinet. Pumper skal håndteres med kirurgiske handsker. Steril teknik anbefales under hele forberedelsen af de osmotiske pumper og under den kirurgiske implantations procedure. - Veje og registrere den tomme osmotiske pumpe sammen med sin flow moderator og derefter fjerne flow moderator.
- Aspirér 120 μl izoproterenol opløsning til en 1,0 ml sprøjte og Fastgør det 27-gauge stumpede påfyldningsslange, der er forsynet med de osmotiske pumper.
Bemærk: Sørg for, at sprøjten og påfyldningsrøret er fri for luftbobler. - Mens pumpen holdes i oprejst stilling, indsættes påfyldningsrøret gennem pumpe åbningen øverst, indtil spidsen af påfyldningsrøret sidder nær bunden af pumpe beholderen.
- Ilæg den osmotiske pumpe ved at skubbe stemplet langsomt ind, indtil izoproterenol-opløsningen fyldes op til pumpe åbningen.
- Fjern forsigtigt påfyldningsrøret og tør den overskydende opløsning af.
- Indsæt flow redaktøren igen for at lukke pumpen og tørre eventuel overskydende opløsning af.
- Bekræft, at over 90% af reservoiret volumen er blevet fyldt ved at omveje den osmotiske pumpe.
Bemærk: kontrol pumper tilberedes på samme måde ved at fylde pumpe beholderen med steril 0,9% NaCl-opløsning.
2. forberedelse af kirurgiske instrumenter
- Rengør alle kirurgiske instrumenter, herunder fiberoptisk O-ring lys mikroskop Illuminator, 2 pincet, nåle holder, hot Bead Sterilisatorer, glasperler og saks (tabel over materialer).
- Autoklave kirurgiske instrumenter ved 121 ° C i 30 min at sterilisere instrumenter før operationen.
3. Isoproterenol osmotisk pumpe kirurgisk implantation
- Fremkald anæstesi ved at placere musen i et induktions kammer med 3% isofluran i 95% O2 og 5% CO2. Opretholde anæstesi med 2% isofluran via en nosecone.
- Giv 5 mg/kg carprofen s.c. til halsen mellem skulderbladene for analgesi.
- Anbring oftalmisk salve på øjnene for at forebygge dehydrering af hornhinden.
- Kontroller dybden af anæstesi ved at overvåge respiration sats, tå klemme refleks, og farven på slimhinderne.
- Placer musen i en liggende position på en opvarmet pude. Fjern håret fra underlivet og Desinficer huden med betadin eller chlorhexidin.
Bemærk: for at minimere postoperativ infektion, Sørg for, at det kirurgiske felt er fri for uheld hår. - Brug et par kirurgisk saks til at skære en 1 cm-lang mellemlinie hud incision. Brug et par stump ende Sakse til forsigtigt at dissekere huden fra de underliggende peritoneale vægge.
Bemærk: en intraperitoneal levering foretrækkes for at imødekomme pumpens størrelse. - Træk de peritoneale vægge væk fra den underliggende tarm med tang og skær et 0,8 cm hul i peritonealdialyse væggene ved hjælp af fin kirurgisk saks.
- Indsæt den osmotiske pumpe i peritonealhulen med flow moderator ende først.
- Luk hold i peritonealdialyse vægge ved hjælp af 5,0 absorberbare suturer på en afbrudt måde. Brug 6,0 ikke-absorberbare suturer til at lukke hudens indsnit på en afbrudt måde.
- Placer musen i en dedikeret inkubator for at holde den varm og tør under genvinding. Vurder inddrivelse fra anæstesi ved at overvåge musen hver 30 minutter i de første to timer for tilbagevenden af normal vejrtrækning og bevægelse.
- Når musen er fuldt genoprettet fra anæstesi, returnere det til rutine boliger. Fortsæt med at overvåge dyret for komplikationer dagligt op til 3 dage og derefter hver 2 til 3 dage derefter indtil afslutningen af forsøget.
Bemærk: dyrene skal overvåges for tegn på postoperativ smerte eller infektion, tegn på vægttab, manglende mobilitet, unormal kropsholdning, manglende brudgom og overdreven slidning eller bid af incisionområdet. - Giv carprofen 5mg/kg s.c. hver 24 h i op til 48 h og derefter efter behov.
- Giv 0,25 mg/mL amoxicillin i drikkevand i 5 dage for at forebygge infektioner på operationsstedet.
- Fjern ikke-absorbable suturer efter 7 til 10 dage.
4. ekkokardiografisk vurdering under anæstesi
Bemærk: ekkokardiografisk vurdering kan udføres gentagne gange for at overvåge seriel kardiel remodeling over flere uger. Vi udførte ekko kardiografiske målinger med ugentlige intervaller over 3 uger.
- Inducere anæstesi i et induktions kammer ved 1,25% til 1,5% af isofluran. Når det er passende bedøvet, fastgør musen på ekkokardiografi platformen med tape, så musen kan fortsætte med at modtage anæstesi gennem en næse kegle.
- Nedsætte isofluran til en vedligeholdelsesdosis på 1% for at minimere negative kronotropiske og inotrope virkninger af over-sedation. Vær opmærksom på respiratoriske og hjertefrekvens i hele studiet og justere isofluran dosering efter behov.
- Fjern brystet hår med en depilatory lotion og tørre brystet fri for hår.
- Placer ultralydgel på brystet og Placer ultralydssonden for at billede hjertet.
- I B-mode, billede den venstre ventrikel (LV) i parasternal lang-akse visning. Juster ekkokardiografi platformen for at justere aorta ventilen og LV Apex i planet af ultralydstrålen.
- VIP ekkokardiografi platformen for at placere den LV lange akse ved 90 grader til ultralydstrålen og den LV maksimale diameter i midten af billedet.
- Billede LV kort akse ved at dreje ultralydssonde 90 grader.
- I M-mode måler LV vægtykkelse og interne dimensioner.
- Placer musen tilbage i buret. Overvågning for tilbagevenden af normal vejrtrækning og spontane kropsbevægelser.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
I vores tidligere offentliggjorte undersøgelse, administrerede vi en ISO-dosis på 30 mg/kg/d over 21 dage via den osmotiske pumpe på tværs 105 hybrid mus Diversity panel (hmdp) stammer2,13. Vi vurderede resultater ved hjælp af ekkokardiogram udført ved baseline, uge 1, 2 og 3 i ISO-behandling (figur 1). Svarende til en tidligere undersøgelse, hvor forfatterne studerede virkningen af izoproterenol blandt 23 muse stammer14, vi observerede slående Inter-stamme variation blandt ekko kardiografiske parametre. Resuméet af ugentlige ændringer baseret på ekko kardiografiske parametre og forventet tid til modeludvikling præsenteres (figur 2 og figur 3)2,15. Selvom variationer blev observeret blandt muse stammer, i gennemsnit, interventrikulært septal vægtykkelse ved slutningen diastole (IVSd) og fraktioneret forkortelse (FS) stigning i den første uge, men falder med senere tidspunkter; venstre ventrikel indvendig diameter ved slutningen af diastole (LVIDd) og venstre ventrikelmasse (LVM) stigning over en periode på 3 uger (figur 3). Disse fund er i overensstemmelse med en Pro-hypertrofisk kompenserende fase i uge 1 af izoproterenol efterfulgt af væg udtynding, ventrikel dilatation og fald i systolisk funktion. Vores tidligere publicerede undersøgelse viste også docetaxels opregulering af flere genundersæt forbundet med venstre ventrikel hypertrofi, herunder fibrotisk markør Lgals3 og hjertesvigt markør nppb ved uge 32. Andre differentielt regulerede gener omfatter dem, der er involveret i angiogenese, udskillet signal glycoprotein, polysaccharid binding, actin cytoskelet, chemokine signalering pathway, proteinholdige ekstrellulær matrix, og kollagen2. Disse resultater underbygges af ekko kardiografiske og histologiske Fund: muse hjerter viste synligt større venstre ventrikels kammer dimensioner under ISO og større mængder fibrose under ISO-behandling i forhold til saltvands kontrol (figur 4).
Figur 1: kronisk Isoproterenol (ISO)-induceret hjertesvigt model via mini-pumpe.
Dette tal er blevet tilpasset med tilladelse fra Wang et al.2 og Chang et al.15venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 2: variation i ekko kardiografiske målinger af hjertets struktur og funktion blandt muse stammerne for hybrid mus Diversity panel (HMDP).
Sorte søjler repræsenterer målinger under den oprindelige betingelse i rangeret rækkefølge. Hvide bjælker repræsenterer målinger efter 3 ugers kontinuerlig ISO-infusion. IVSd = interventrikulær septal vægtykkelse; LVIDd = venstre ventrikel indvendig diameter ved slutningen diastole; LVM = venstre ventrikelmasse; FS = fraktioneret forkortelse. Fejllinjer repræsenterer standard fejlene for midlerne (SEM). Dette tal er blevet tilpasset med tilladelse fra Wang et al.2 og Chang et al.15.
Figur 3: de gennemsnitlige ændringer i ekko kardiografiske målinger sammenlignet med baseline ved hvert ISO-tidspunkt for hver klassisk indavlet stamme.
Dette tal er blevet tilpasset med tilladelse fra Wang et al.2 og Chang et al.15. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 4: ekko kardiografiske og histologiske ændringer efter kronisk izoproterenol-infusion.
A) repræsentative M-mode ekkokardiogram billeder fra 2 mus ved baseline og i uge 3 af izoproterenol vises. Bemærk udvidelse af venstre ventrikel interne dimensioner i begge mus samt udvikling af endocardial fibrose (rød pil) i muse #2. (B) Masson trikrom plet af venstre ventrikel i den korte akse viser omfattende fibrose med izoproterenol behandling (skala bar: 2 mm). Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
| Legemsvægt (g) | Daglig dosis (μg/dag) | Strømningshastighed (μL/dag) | Koncentration (μL/dag) | Isoproterenol (mg/120 μl) |
| 20 | 600 | 2,64 | 227 | 27,3 |
| 21 | 630 | 2,64 | 239 | 28,6 |
| 22 | 660 | 2,64 | 250 | 30 |
| 23 | 690 | 2,64 | 261 | 31,4 |
| 24 | 720 | 2,64 | 273 | 32,7 |
| 25 | 750 | 2,64 | 284 | 34,1 |
| 26 | 780 | 2,64 | 295 | 35,4 |
| 27 | 810 | 2,64 | 307 | 36,8 |
| 28 | 840 | 2,64 | 318 | 38,2 |
| 29 | 870 | 2,64 | 330 | 39,5 |
| 30 | 900 | 2,64 | 341 | 40,9 |
Tabel 1: koncentration af Isoproterenol og forberedelse af repræsentative legems vægte ved den osmotiske pumpehastighed på 30 mg/kg/d. Denne tabel er blevet tilpasset med tilladelse fra Wang et al.2 og Chang et al.15.
Supplerende fil. Venligst klik her for at downloade denne fil.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Vi har anvendt denne metode til over 100 + stammer af indavlede mus til at vurdere hjerte resultater på grund af kronisk beta-adrenerge stimulation2,13. Signifikante forskelle i modtagelighed for izoproterenol vides at eksistere blandt muse stammer og kan tilpasses til den stamme af interesse efter behov16. Dette kan skyldes variationen i beta-adrenerge receptor funktion mellem muse stammer17, stamme-afhængige forskelle i autonome nervesystem aktivitet16, beta-adrenerge receptor (beta-ar) tæthed og/eller kobling17 og andre genetiske forskelle mellem stammerne. Baseret på in vivo seriel ekkokardiografi samt ex vivo hjertevæv histologi og genekspression med og uden ISO, kronisk izoproterenol behandling induceret slående forskelle spænder fra cellulære processer, ekstracellulære matrix til inflammatoriske svar2,13. Følgende overvejelser kan være relevante for anvendelsen af denne model for hjertesvigt.
Tæt på 30% af mus implanteret med izoproterenol osmotisk pumpe døde inden udgangen af forsøgsprotokollen2,13. Af disse, over 90% døde inden for de første 48 timer efter pumpe implantation. Dødsfaldene forekom stamme specifikke, med BXA-12/PgnJ, BXD-34/TyJ, BTBRT < + > TF/J, NZW/LacJ, BXD40/TyJ og BALB/cJ er de mest modtagelige stammer. Desuden bemærkede vi, at mus, der vejede < 20 g, havde en højere tidlig postoperativ dødelighed (død inden for 48 h). Tillader mus at modne til mindst 9 til 10 uger af alder eller > 20 g kan minimere tidlig post-operative dødelighed. Det kan derfor være vigtigt at lægge pres på de stamme specifikke forskelle og den tidlige postoperative dødelighed, når de planlægger et eksperiment. Vi udførte ikke en obduktion for at fastslå dødsårsagen. Derfor er vi ikke i stand til at bestemme fejlraten af de osmotiske pumper. Af de mus, der blev ofret, opdagede vi ingen visuelle defekter.
Isoflurane er kendt for at være negativt kronotropisk og inotropic. Der skal udvises forsigtighed for at minimere sedation og virkningen af isofluran på ekko kardiografiske målinger. Hvis brystbenet kaster en knogle skygge og nedbryder billedkvaliteter, skal du flytte musen for at afbilde hjertet gennem et andet interkostale-rum. Hvis den interventrikulære vægtykkelse måling kompliceres af tilstedeværelsen af den højre ventrikel væg, Reimage gennem en anden interkostale plads til at minimere dårligt afgrænsede grænser. Nøjagtige målinger er afgørende for komparative analyser i senere led.
Der findes litteratur, som dokumenterer brugen af osmotiske mini pumper i rotter18,19. Læserne bør bemærke, at denne protokol kun har været anvendt med mus, og at der bør henvises til andre litteratur for eksperimenter med andre arter.
Tidligere litteratur tyder på, at daglige injektioner af izoproterenol og kontinuerlig administration via osmotiske pumper forårsage lignende ventrikel vægt i forhold til kropsvægt20. Men, der er forskelle i hæodynamik. Daglige injektioner forårsage øjeblikkelig hypotension og takykardi efterfulgt af rebound hypertension inden for et par timer. Kontinuerlig administration forårsager øjeblikkelig hypotension på dagen for pumpens implantation efterfulgt af normalisering af blodtrykket til mild hypertension ved dag 220. De samlede hæodynamiske tendenser tættere efterligner kronisk aktiverede sympatiske hormoner i hjertesvigt patienter.
Ved uge 1 af Isoproterenol blev kontraktilitet forhøjet eller Super normalt. Ved uge 2 og 3, kontraktilitet var tilbage til normal for de fleste stammer og faldt for nogle stammer. I baggrunden af den igangværende Isoproterenol kan normal kontraktilitet målt ved fraktioneret forkortelse (FS) og uddrivningsfraktion (EF) faktisk repræsentere nedsat kontraktile reserve. Hvis investigator ønsker at inducere en mere dybtgående grad af hjerteinsufficiens, kan man øge ISO-dosis eller forlænge ISO-behandlingsperioden til 4 uger, mens man vejer risikoen for øget postoperativ dødelighed. Endelig var de data, vi præsenterede, kun baseret på hunmus. Hunmus har demonstreret højere post-iskæmisk kontraktile funktion og mindre ATP-udtømning i en iskæmi reperfusion skade model i forhold til mandlige mus21. Desuden, i en kronisk ISO-model, mandlige mus har vist en forhøjet hjerte til kropsvægt ratio og reduceret samlede noradrenalin niveauer i parotideale og submaxillær kirtler i forhold til kvinder22. Brugeren kan være nødt til at overveje kønsbaserede forskelle i de observerede resultater, når du anvender denne tilgang til kvinder og mænd.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Forfatterne har intet at afsløre.
Acknowledgments
Forfatterne anerkender NIH K08 HL133491 til finansiering støtte.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Micro-Osmotic Pump System with Flow Moderator in Place | Alzet | Model 1004 | Includes filling tube, flow moderator and pump body |
| (-)-Isoproterenol hydrochloride | Sigma-Aldrich | 16504-1G | (-)-Isoproterenol hydrochloride is a powder that needs to be stored at -20°C. |
| 1 ml sterile syringe | VWR | BD309602 | |
| 30 W LED Fiber optic O-ring light microscope illuminator | AmScope | SKU: LED-30WR | |
| 5-0 COATED VICRYL (polyglactin 910) Suture | Ethicon | J303H | 5-0, absorbable |
| Fine Scissors - Sharp | FST | 14060-09 | |
| Glass beads | FST | 18000-46 | |
| Hot bead sterilizers | FST | 18000-50 | |
| Iris forceps | WPI | 15915 | |
| Look Sharpoint 6-0, 18" Black Nylon Monofilament Suture | LOOK | AA-2176 | 6-0, non-absorbable |
| Needle holder | WPI | 15926 | |
| Normal Saline, 0.9% NaCl | Fisher | 89167-772 |
References
- Hartupee, J., Mann, D. L. Neurohormonal activation in heart failure with reduced ejection fraction. Nature Review Cardiology. 14 (1), 30-38 (2017).
- Wang, J. J., et al. Genetic Dissection of Cardiac Remodeling in an Isoproterenol-Induced Heart Failure Mouse Model. PLoS Genetics. 12 (7), 1006038 (2016).
- Balakumar, P., Singh, A. P., Singh, M.
- Patten, R. D., Hall-Porter, M. R. Small animal models of heart failure: development of novel therapies, past and present. Circulation: Heart Failure. 2 (2), 138-144 (2009).
- Huang, W. Y., Aramburu, J., Douglas, P. S., Izumo, S. Transgenic expression of green fluorescence protein can cause dilated cardiomyopathy. Nature Medicine. 6 (5), 482-483 (2000).
- Breckenridge, R. Heart failure and mouse models. Disease Model and Mechanism. 3 (3-4), 138-143 (2010).
- Wittstein, I. S., et al. Neurohumoral features of myocardial stunning due to sudden emotional stress. New England Journal of Medicine. 352 (6), 539-548 (2005).
- Templin, C., et al. Clinical Features and Outcomes of Takotsubo (Stress) Cardiomyopathy. New England Journal of Medicine. 373 (10), 929-938 (2015).
- Shao, Y., et al. A mouse model reveals an important role for catecholamine-induced lipotoxicity in the pathogenesis of stress-induced cardiomyopathy. European Journal of Heart Failure. 15 (1), 9-22 (2013).
- Kudej, R. K., et al. Effects of chronic beta-adrenergic receptor stimulation in mice. Journal of Molecular Cell Cardiology. 29 (10), 2735-2746 (1997).
- Zhuo, X. Z., et al. Isoproterenol instigates cardiomyocyte apoptosis and heart failure via AMPK inactivation-mediated endoplasmic reticulum stress. Apoptosis. 18 (7), 800-810 (2013).
- El-Demerdash, E., Awad, A. S., Taha, R. M., El-Hady, A. M., Sayed-Ahmed, M. M. Probucol attenuates oxidative stress and energy decline in isoproterenol-induced heart failure in rat. Pharmacology Research. 51 (4), 311-318 (2005).
- Rau, C. D., et al. Mapping genetic contributions to cardiac pathology induced by Beta-adrenergic stimulation in mice. Circulation Cardiovascular Genetics. 8 (1), 40-49 (2015).
- Berthonneche, C., et al. Cardiovascular response to beta-adrenergic blockade or activation in 23 inbred mouse strains. PLoS One. 4 (8), 6610 (2009).
- Chang, S. C., Ren, S., Rau, C. D., Wang, J. J. Isoproterenol-Induced Heart Failure Mouse Model Using Osmotic Pump Implantation. Methods Molecular Biology. 1816, 207-220 (2018).
- Shusterman, V., et al. Strain-specific patterns of autonomic nervous system activity and heart failure susceptibility in mice. American Journal of Physiology-Heart Circulation Physiology. 282 (6), 2076-2083 (2002).
- Faulx, M. D., et al. Strain-dependent beta-adrenergic receptor function influences myocardial responses to isoproterenol stimulation in mice. American Journal of Physiology-Heart Circulation Physiology. 289 (1), 30-36 (2005).
- Zhang, G. X., et al. Cardiac oxidative stress in acute and chronic isoproterenol-infused rats. Cardiovascular Research. 65 (1), 230-238 (2005).
- Boluyt, M. O., et al. Isoproterenol infusion induces alterations in expression of hypertrophy-associated genes in rat heart. American Journal of Physiology. 269 (2), Pt 2 638-647 (1995).
- Hohimer, A. R., Davis, L. E., Hatton, D. C. Repeated daily injections and osmotic pump infusion of isoproterenol cause similar increases in cardiac mass but have different effects on blood pressure. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. 83 (2), 191-197 (2005).
- Cross, H. R., Murphy, E., Koch, W. J., Steenbergen, C. Male and female mice overexpressing the beta(2)-adrenergic receptor exhibit differences in ischemia/reperfusion injury: role of nitric oxide. Cardiovascular Research. 53 (2), 662-671 (2002).
- Klingman, G. I., McKay, G., Ward, A., Morse, L. Chronic isoproterenol treatment of mice: effects on catecholamines and rectal temperature. Journal of Pharmaceutical Sciences. 62 (5), 798-801 (1973).
