Summary
Den kroniske administrasjonen av isoproterenol via en implantert osmotisk-pumpe har blitt brukt mye til å etterligne avansert hjertesvikt hos mus. Her beskriver vi detaljerte metoder i kirurgisk mini-pumpe implantation for kontinuerlig isoproterenol administrasjon over 3 uker, samt echocardiographic vurdering for vellykket modell opprettelse.
Abstract
Isoproterenol (ISO), er en ikke-selektiv beta-adrenerge Agonistiske, som brukes mye for å indusere hjertes Kader i mus. Mens den akutte modellen etterligner stress-indusert kardiomyopati, den kroniske modellen, administrert gjennom en osmotisk pumpe, etterligner avansert hjertesvikt hos mennesker. Formålet med den beskrevne protokollen er å skape den kroniske ISO-indusert hjertesvikt modellen i mus ved hjelp av en implantert mini-pumpe. Denne protokollen har blitt brukt til å indusere hjertesvikt i 100 + stammer av innavlet mus. Det er beskrevet detaljert informasjon om hvordan kirurgiske pumper skal brukes, og de kan være relevante for alle som er interessert i å skape en hjertefeil modell hos mus. I tillegg er den ukentlige CARDIAC remodeling endringer basert på echocardiographic parametre for hver belastning og forventet tid til å modellere utvikling presenteres. Oppsummert er metoden enkel og reproduserbar. Kontinuerlig ISO administrert via implantert mini-pumpe over 3 til 4 uker er tilstrekkelig til å indusere CARDIAC remodeling. Endelig kan suksessen for ISO modell etableringen bli vurdert i vivo av seriell ekkokardiografi demonstrere hypertrofi, ventrikkel utvidelse, og dysfunksjon.
Introduction
Hjertesvikt med redusert utstøting brøk (HFrEF) er ledsaget av en godt anerkjent kompenserende respons av det sympatiske nervesystemet for å opprettholde hjerte homeostase1. Hemodynamisk stress og skadelige effekter på hjertet og sirkulasjon ble observert med kronisk aktivering. Disse har blitt hjørnesteinen i moderne farmakoterapi for hjertesvikt og er viktige mekanismer i utviklingen av hjertesvikt og terapeutisk motsetningen av neurohormonal systemer1.
Flere musemodeller er tilgjengelig for grunnleggende undersøkelser av hjertesvikt. Genetiske modeller er attraktive for å utforske molekylære terapier og gransker signalering trasé. Imidlertid kan disse modellene ikke være relevant for vanlige former for hjertesvikt. Andre vanlige modeller inkluderer venstre fremre synkende (lad) arterie ligation, transaortic innsnevring (TAC), og isoproterenol (ISO), hver sikte på en annen patologisk etiologi2,3,4,5 ,6. LAD arterie ligation induserer en fremre veggen hjerteinfarkt dermed skape en modell spesifikk for iskemiske kardiomyopati. TAC induserer akutt trykk overbelastning for å skape en hypertensive modell av hjertesvikt. Selv om trykket gradient kan måles, slik at for lagdeling av hypertrofi, mangler akutt utbruddet av hypertensjon direkte klinisk relevans4. Både LAD-og TAC-modellene krever et høyt nivå av kirurgisk ekspertise for å utføre. Akutt ISO modell av hjertesvikt etterligner stress-indusert kardiomyopati, også kjent som Takotsubo sykdom, som er preget av en markant økning i katekolaminer og aktivitet i venstre ventrikkel som etterligner akutt hjerteinfarkt7, 8i den. I kontrast, kroniske ISO-modeller av hjertesvikt presentere symptomer kjennetegn ved avansert hjertesvikt, med kronisk forhøyede nivåer av katekolaminer1. Fordelene med den kroniske ISO-modellen er at det gir kronisk adrenerge stimulering som etterligner avansert hjertesvikt og at det er relativt enkelt å lage. Etterforsker bør velge en modell som best viser deres patologi av interesse.
Det overordnede målet med denne metoden er å indusere hjertesvikt hos mus ved hjelp av en implantert mini pumpe som utgivelser ISO kontinuerlig å etterligne kronisk sympatisk aktivering funnet i hjertesvikt pasienter1. Metoden er enkel og reproduserbar. Selv om det er en klar variasjon blant mus stammer, er ISO administrert over 3 til 4 uker ved 30 mg/kg/dag tilstrekkelig til å indusere CARDIAC remodeling i de fleste mus. Spesielt, ISO fører til en Pro-hypertrofisk kompenserende fase i uke 1 etterfulgt av vegg tynning, ventrikkel utvidelse og reduksjon i systolisk funksjon etter uke 2 og 32. Suksess for ISO-modellen etableringen kan vurderes i vivo av seriell ekkokardiografi demonstrere hypertrofi, utvidelse, og ventrikkel dysfunksjon, samt ex vivo via histologiske og molekylær vurdering av høstet CARDIAC vev for intramyocardial lipid akkumulering, fibrose, er stress, apoptose, og genuttrykk9,10,11,12.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Denne protokollen overholder dyre omsorgen retningslinjer ved University of California, Los Angeles (ARC-protokollen #2010-075). Leserne er rådet å holde seg til deres egen IACUC-anerkjent protokollen, idet Peri-fremgangsmåte musen bekymre og analgesi ledelse kanskje være institusjon-spesifikk.
1. utarbeidelse av isoproterenol osmotisk pumpe
Merk: denne prosedyren er brukt med suksess på 9 + uke gamle kvinnelige mus som veier 18 + g fra over 100 innavlet mus stammer, så vel som, i mannlige mus i en undergruppe av stammer. Det er ingen maksimal kroppsvekt grense for denne prosedyren. Ta alltid med alderstilpasset kontroller, da det er ukjent om behandlings alderen påvirker isoproterenol-indusert mottakelighet for hjertesvikt utvikling.
- Veie og fortegnelse kroppen vekt for hver musen.
- Beregn riktig mengde og konsentrasjon av isoproterenol for hver mus (se tabell 1 ; Tilleggsfil).
Merk: osmotisk pumpene som brukes i dette eksperimentet (tabell over materialer) har et reservoar volum på 100 μL og er utformet for å levere legemidler til kontinuerlig strømningshastighet i opptil 28 dager. Forbered en ekstra 20 μL av isoproterenol oppløsning per pumpe for å gjøre rede for volum tap i påfyllingsrøret under pumpe lasting. - Veie ut riktig mengde isoproterenol (tabell 1) ved hjelp av en analytisk balanse og oppløse den i 120 μL av steril 0,9% NaCl løsning. Pipetter kraftig eller Vortex i 1 min til fullstendig solubilize isoproterenol.
Merk: Forbered osmotisk pumpene i et laboratorium biosafety kabinett. Pumper bør håndteres med kirurgiske hansker. Steril teknikk er anbefalt gjennom utarbeidelse av osmotisk pumper og under kirurgisk implantation prosedyre. - Veie og fortegnelse det tom emballasje osmotisk pumpe sammen med dens flyte moderator og så fjerne det flyte moderator.
- Aspirer 120 μL av isoproterenol oppløsning i en 1,0 mL sprøyte og festes til det 27-gauge påfyllingsrøret som følger med osmotisk pumpene.
Merk: Pass på at sprøyten og påfyllingsslangen er fri for luftbobler. - Mens du holder pumpen i oppreist stilling, setter fylling røret gjennom pumpen åpningen på toppen til tuppen av fylling røret sitter nær bunnen av pumpen reservoaret.
- Legg den osmotisk pumpen ved å trykke sprøytestempelet langsomt til den isoproterenol oppløsningen fylles opp til pumpe åpningen.
- Fjern påfyllingsrøret forsiktig og tørk av overflødig oppløsning.
- Sett tilbake flyt moderator for å lukke pumpen og tørk av eventuelle overflødig løsning.
- Kontroller at over 90% av reservoar volumet er fylt av reweighing den osmotisk pumpen.
Merk: kontroll pumper er forberedt på samme måte ved å fylle pumpen reservoaret med sterile 0,9% NaCl løsning.
2. utarbeidelse av kirurgiske instrumenter
- Rengjør alle kirurgiske instrumenter, inkludert fiberoptisk O-ring lys mikroskop lampe, 2 tang, nål holder, varme perle autoklaver, glassperler, og saks (tabell over materialer).
- Autoklav Kirurgiske instrumenter ved 121 ° C i 30 minutter for å sterilisere instrumenter før operasjon.
3. Isoproterenol osmotisk pumpe kirurgisk implantat
- Indusere anestesi ved å plassere musen i en induksjon kammer med 3% isoflurane i 95% O2 og 5% CO2. Oppretthold anestesi med 2% isoflurane via en nosecone.
- Administrer 5 mg/kg karprofen SC til scruff i nakken mellom skulderbladene for analgesi.
- Plasser øye-salve på øynene for å hindre at hornhinnen dehydrering.
- Sjekk dybden av anestesi ved å overvåke åndedrett rente, tå klype refleks, og fargen på slimhinnen.
- Plasser musen i en liggende posisjon på en oppvarmet pute. Fjern hår fra nedre del av magen og desinfisere huden med Betadine eller klorheksidin.
Merk: for å minimere postoperativ infeksjon må du sørge for at det kirurgiske feltet er fritt for hendelses hår. - Bruk et par kirurgiske saks for å kutte en 1 cm lange midtlinjen huden snitt. Bruk et par av sløv-endte saks å forsiktig analysere huden fra det underliggende bukhulen vegger.
Merk: en intraperitoneal levering foretrekkes å imøtekomme størrelsen på pumpen. - Trekk de bukhulen bort fra den underliggende tarmen med pinsett og skjær en 0,8 cm hull i bukhulen ved hjelp av fine kirurgiske saks.
- Sett den osmotisk pumpen inn i bukhulen med Flow moderator slutten først.
- Lukk Hold i bukhulen med 5,0 absorberbare sting på en avbrutt måte. Bruk 6,0 ikke-absorberbare sting for å lukke huden snitt i en avbrutt mote.
- Plasser musen i en dedikert inkubator for å holde den varm og tørr under gjenoppretting. Vurder utvinning fra anestesi ved å overvåke musen hver 30 min i de to første timene for retur av normal pusting og bevegelse.
- Når musen er helt utvinnes fra anestesi, returnere den til rutinemessige boliger. Fortsett å overvåke dyret for komplikasjoner daglig opp til 3 dager og deretter hver 2 til 3 dager etterpå til slutten av eksperimentet.
Merk: dyr bør overvåkes for bevis på postoperativ smerte eller infeksjon, tegn på vekttap, mangel på mobilitet, unormal holdning, unnlatelse av å stelle, og overdreven slikking eller bite av snittet området. - Administrer karprofen 5 mg/kg SC hver 24 h for opptil 48 h og deretter etter behov.
- Administrere 0,25 mg/mL Amoxicillin i drikkevann i 5 dager for å forebygge kirurgiske infeksjoner.
- Fjern ikke-absorberbare sting etter 7 til 10 dager.
4. Echocardiographic vurdering under anestesi
Merk: Echocardiographic vurdering kan utføres flere ganger for å overvåke seriell CARDIAC remodeling over flere uker. Vi utførte echocardiographic målinger med ukentlige intervaller i løpet av 3 uker.
- Indusere anestesi i en induksjon kammer på 1,25% til 1,5% av isoflurane. Når riktig bedøvet, sikre musen på ekkokardiografi plattform med tape slik at musen til å fortsette å motta anestesi gjennom en nese kjegle.
- Reduser isoflurane til en vedlikeholdsdose på 1% for å minimere negative kronotrop og inotrop effekter av over-sedasjon. Legg merke til luftveiene og hjertet priser gjennom studien og justere isoflurane dosering etter behov.
- Fjern brystet håret med en riktige lotion og tørk brystet fri for hår.
- Plasser ultralyd gelen på brystet og plasser ultralyd sonden til bildet hjertet.
- I B-modus, bilde venstre ventrikkel (LV) i parasternal lang-akse-visning. Juster ekkokardiografi plattform for å justere aorta ventilen og LV Apex i planet av ultralyd strålen.
- Vipp ekkokardiografi plattform for å plassere LV lang aksen ved 90 grader til ultralyd strålen og LV maksimal diameter i midten av bildet.
- Bilde den LV korte aksen ved å dreie ultralyd sonde 90 grader.
- I M-modus måle LV veggtykkelse og interne dimensjoner.
- Plasser musen tilbake i buret. Monitor for retur av normal pusting og spontane kroppsbevegelser.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
I vår tidligere publiserte studien, vi administrert en ISO dosering av 30 mg/kg/d over 21 dager via osmotisk pumpen over 105 hybrid Mouse mangfold panel (HMDP) stammer2,13. Vi vurderte resultater ved bruk av ekkokardiogram som ble utført ved Baseline, uke 1, 2 og 3 av ISO-behandlingen (figur 1). I likhet med en tidligere studie der forfatterne studert virkningen av isoproterenol blant 23 musen stammer14, observerte vi slående Inter-belastning variasjon blant echocardiographic parametere. Sammendraget av ukentlige endringer basert på echocardiographic parametre og forventet tid til modell utvikling presenteres (figur 2 og Figur 3)2,15. Selv om variasjoner ble observert blant mus stammer, i gjennomsnitt, interventricular septal veggtykkelse på slutten diastolen (IVSd) og delvis forkortelse (FS) økning i den første uken, men reduseres med senere tidspunkt poeng; venstre ventrikkel intern diameter ved utgangen diastolen (LVIDd) og venstre ventrikkel masse (LVM) økning over en periode på 3 uker (Figur 3). Disse funnene er i overensstemmelse med en Pro-hypertrofisk kompenserende fase i uke 1 av isoproterenol etterfulgt av vegg tynning, ventrikkel utvidelse og reduksjon i systolisk funksjon. Våre tidligere publiserte studien viste også oppregulering av flere gen delsett knyttet til venstre ventrikkel hypertrofi, inkludert antifibrotiske markør Lgals3 og hjertesvikt markør Nppb av uke 32. Andre differensielt regulerte gener inkluderer de som er involvert i angiogenese, utskilles signal glykoprotein, polysakkarid binding, utgangen cytoskeleton, chemokine signalering Pathway, proteinaktige ekstracellulære matrise, og kollagen2. Disse resultatene er bekreftet av echocardiographic og histologiske funn: mus hjerter demonstrert synlig større venstre ventrikkel kammer dimensjoner under ISO og større mengder fibrose under ISO-behandling i forhold til saltvann kontroll (figur 4).
Figur 1: kronisk Isoproterenol (ISO)-indusert hjertesvikt modell via mini-pumpe.
Dette tallet er tilpasset med tillatelse fra Wang et al.2 og Chang et al.15Vennligst klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 2: variasjon i echocardiographic tiltak av CARDIAC struktur og funksjon blant hybrid Mouse mangfold panel (HMDP) musen stammer.
Svarte linjer representerer mål under grunnlinje betingelsen i rangert rekkefølge. Hvite striper representerer målinger etter 3 uker med kontinuerlig ISO-infusjon. IVSd = interventricular septal veggtykkelse; LVIDd = venstre ventrikkel indre diameter ved slutten diastolen; LVM = venstre ventrikkel masse; FS = brøk forkortelse. Feilfelt representerer standard feil på midlene (SEM). Dette tallet er tilpasset med tillatelse fra Wang et al.2 og Chang et al.15.
Figur 3: den gjennomsnittlige endringer i echocardiographic tiltak i forhold til Baseline på hvert ISO-punkt for hver klassisk innavlet belastning.
Dette tallet er tilpasset med tillatelse fra Wang et al.2 og Chang et al.15. Vennligst klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 4: Echocardiographic og histologic endringer etter kronisk isoproterenol infusjon.
(A) representant M-modus ekkokardiogram bilder fra 2 mus ved Baseline og ved uke 3 av isoproterenol vises. Merk forstørrelse av venstre ventrikkel interne dimensjoner i både mus så vel som utvikling av endocardial fibrose (rød pil) i musen #2. (B) Masson ' s trichrome flekk av venstre ventrikkel i den korte aksen demonstrerer omfattende fibrose med isoproterenol behandling (skala bar: 2 mm). Vennligst klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
| Kroppsvekt (g) | Daglig dosering (μg/dag) | Strømningshastighet (μL/dag) | Konsentrasjon (μL/dag) | Isoproterenol (mg/120 μL) |
| 20 | 600 | 2,64 | 227 | 27,3 |
| 21 | 630 | 2,64 | 239 | 28,6 |
| 22 | 660 | 2,64 | 250 | 30 |
| 23 | 690 | 2,64 | 261 | 31,4 |
| 24 | 720 | 2,64 | 273 | 32,7 |
| 25 | 750 | 2,64 | 284 | 34,1 |
| 26 | 780 | 2,64 | 295 | 35,4 |
| 27 | 810 | 2,64 | 307 | 36,8 |
| 28 | 840 | 2,64 | 318 | 38,2 |
| 29 | 870 | 2,64 | 330 | 39,5 |
| 30 | 900 | 2,64 | 341 | 40,9 |
Tabell 1: Isoproterenol konsentrasjon og forberedelse til representative kropps vekter ved den osmotisk pumpe raten på 30 mg/kg/d. Denne tabellen er tilpasset med tillatelse fra Wang et al.2 og Chang et al.15.
Tilleggsfil. Vennligst klikk her for å laste ned denne filen.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Vi har brukt denne metoden til over 100 + stammer av innavlet mus for å vurdere CARDIAC utfall på grunn av kronisk beta-adrenerge stimulering2,13. Vesentlige forskjeller i mottakelighet for isoproterenol er kjent for å eksistere blant mus stammer og kan tilpasses til belastningen av interesse som trengs16. Dette kan være på grunn av variasjonen i beta-adrenerge reseptor funksjon mellom mus stammer17, belastnings avhengige forskjeller i autonom nervesystemet aktivitet16, beta-adrenerge RESEPTOR (Beta-AR) tetthet og/eller kopling17 og andre genetiske forskjeller blant stammer. Basert på in vivo seriell ekkokardiografi samt ex vivo CARDIAC tissue histologi og genuttrykk med og uten ISO, indusert kronisk isoproterenol behandling slående forskjeller spenner fra cellulære prosesser, ekstracellulære matrise til inflammatorisk svar2,13. Følgende betraktninger kan være relevant for anvendelsen av denne hjertesvikt modellen.
Nær 30% av mus implantert med isoproterenol osmotisk pumpen døde før slutten av eksperimentelle protokollen2,13. Av disse er over 90% døde i løpet av de første 48 timer etter at pumpen ble implantation. Dødsfallene dukket belastningen bestemt, med BXA-12/PgnJ, BXD-34/TyJ, BTBRT < + > TF/J, NZW/LacJ, BXD40/TyJ, og BALB/cJ er den mest mottakelige stammer. Videre observerte vi at mus som veide < 20 g hadde en høyere tidlig post-operative dødelighet (død innen 48 h). Å tillate mus å modnes til minst 9 til 10 ukers alder eller > 20 g kan minimere tidlig post-operative dødelighet. Derfor kan det være viktig å gjøre rede for belastnings spesifikke forskjeller og tidlig post-operative dødelighet når du planlegger et eksperiment. Vi utførte ikke en obduksjon for å finne dødsårsaken. Derfor er vi ikke i stand til å bestemme svikt rate av osmotisk pumper. Av musene som ble ofret, oppdaget vi ingen syns feil.
Isoflurane er kjent for å være negativt kronotrop og inotrop. Forsiktighet bør utvises for å minimere sedasjon og virkningen av isoflurane på echocardiographic målinger. Hvis brystbenet kaster en Ben skygge og forringer bildekvaliteter, flytter du musen for å avbilde hjertet gjennom et annet interkostalrom område. Hvis interventricular veggtykkelse målingen er komplisert ved tilstedeværelsen av den høyre ventrikkel veggen, reimage gjennom en annen interkostalrom plass for å minimere dårlig avgrenset grenser. Nøyaktige målinger er avgjørende for nedstrøms sammenlignende analyser.
Det finnes litteratur som dokumenterer bruken av osmotisk minipumps i rotter18,19. Leserne bør merke til at denne protokollen har bare blitt brukt med mus og at annen litteratur bør refereres for eksperimentering med andre arter.
Tidligere litteratur tyder på at daglige injeksjoner av isoproterenol og kontinuerlig administrering via osmotisk pumper forårsake lignende ventrikkel vekt i forhold til kroppsvekt20. Det er imidlertid forskjeller i Hemodynamics. Daglige injeksjoner forårsake umiddelbar hypotensjon og takykardi etterfulgt av rebound hypertensjon i løpet av få timer. Kontinuerlig administrering forårsaker umiddelbar hypotensjon på pumpens dag, etterfulgt av normalisering av blodtrykk til mild hypertensjon etter dag 220. Den generelle hemodynamisk trender tettere etterligne kronisk aktivert sympatiske hormoner i hjertesvikt pasienter.
Ved uke 1 av isoproterenol ble contractility økt eller overnaturlige. Ved uke 2 og 3, contractility var tilbake til det normale for de fleste stammer og redusert for noen stammer. I bakgrunnen av pågående isoproterenol, normal contractility målt ved delvis forkortelse (FS) og utstøting brøk (EF) kan faktisk representere nedsatt kontraktile Reserve. Hvis etterforsker ønsker å indusere en dypere grad av CARDIAC svekkelse, kan man øke ISO dosering eller forlenge ISO behandlingsperioden til 4 uker, mens veiing risikoen for økt postoperativ dødelighet. Til slutt, dataene vi presenterte var basert på kvinnelige mus bare. Kvinnelige mus har vist høyere post-iskemiske kontraktile funksjon og mindre ATP-forringelse i en iskemi reperfusion skademodell i forhold til mannlige mus21. Dessuten, inne en kronisk ISO modell, mannlig mus ha bevist en opphøyet hjertet å kropp vekt forhold og nedsatte sum noradrenalin høyder inne parotid og submaxillary kjortelen idet sammenlignet med kvinner22. Brukeren må kanskje vurdere kjønnsbasert forskjeller i de observerte resultatene ved bruk av denne tilnærmingen til kvinner og menn.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Forfatterne har ingenting å avsløre.
Acknowledgments
Forfatterne erkjenner NIH K08 HL133491 for finansiering støtte.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Micro-Osmotic Pump System with Flow Moderator in Place | Alzet | Model 1004 | Includes filling tube, flow moderator and pump body |
| (-)-Isoproterenol hydrochloride | Sigma-Aldrich | 16504-1G | (-)-Isoproterenol hydrochloride is a powder that needs to be stored at -20°C. |
| 1 ml sterile syringe | VWR | BD309602 | |
| 30 W LED Fiber optic O-ring light microscope illuminator | AmScope | SKU: LED-30WR | |
| 5-0 COATED VICRYL (polyglactin 910) Suture | Ethicon | J303H | 5-0, absorbable |
| Fine Scissors - Sharp | FST | 14060-09 | |
| Glass beads | FST | 18000-46 | |
| Hot bead sterilizers | FST | 18000-50 | |
| Iris forceps | WPI | 15915 | |
| Look Sharpoint 6-0, 18" Black Nylon Monofilament Suture | LOOK | AA-2176 | 6-0, non-absorbable |
| Needle holder | WPI | 15926 | |
| Normal Saline, 0.9% NaCl | Fisher | 89167-772 |
References
- Hartupee, J., Mann, D. L. Neurohormonal activation in heart failure with reduced ejection fraction. Nature Review Cardiology. 14 (1), 30-38 (2017).
- Wang, J. J., et al. Genetic Dissection of Cardiac Remodeling in an Isoproterenol-Induced Heart Failure Mouse Model. PLoS Genetics. 12 (7), 1006038 (2016).
- Balakumar, P., Singh, A. P., Singh, M.
- Patten, R. D., Hall-Porter, M. R. Small animal models of heart failure: development of novel therapies, past and present. Circulation: Heart Failure. 2 (2), 138-144 (2009).
- Huang, W. Y., Aramburu, J., Douglas, P. S., Izumo, S. Transgenic expression of green fluorescence protein can cause dilated cardiomyopathy. Nature Medicine. 6 (5), 482-483 (2000).
- Breckenridge, R. Heart failure and mouse models. Disease Model and Mechanism. 3 (3-4), 138-143 (2010).
- Wittstein, I. S., et al. Neurohumoral features of myocardial stunning due to sudden emotional stress. New England Journal of Medicine. 352 (6), 539-548 (2005).
- Templin, C., et al. Clinical Features and Outcomes of Takotsubo (Stress) Cardiomyopathy. New England Journal of Medicine. 373 (10), 929-938 (2015).
- Shao, Y., et al. A mouse model reveals an important role for catecholamine-induced lipotoxicity in the pathogenesis of stress-induced cardiomyopathy. European Journal of Heart Failure. 15 (1), 9-22 (2013).
- Kudej, R. K., et al. Effects of chronic beta-adrenergic receptor stimulation in mice. Journal of Molecular Cell Cardiology. 29 (10), 2735-2746 (1997).
- Zhuo, X. Z., et al. Isoproterenol instigates cardiomyocyte apoptosis and heart failure via AMPK inactivation-mediated endoplasmic reticulum stress. Apoptosis. 18 (7), 800-810 (2013).
- El-Demerdash, E., Awad, A. S., Taha, R. M., El-Hady, A. M., Sayed-Ahmed, M. M. Probucol attenuates oxidative stress and energy decline in isoproterenol-induced heart failure in rat. Pharmacology Research. 51 (4), 311-318 (2005).
- Rau, C. D., et al. Mapping genetic contributions to cardiac pathology induced by Beta-adrenergic stimulation in mice. Circulation Cardiovascular Genetics. 8 (1), 40-49 (2015).
- Berthonneche, C., et al. Cardiovascular response to beta-adrenergic blockade or activation in 23 inbred mouse strains. PLoS One. 4 (8), 6610 (2009).
- Chang, S. C., Ren, S., Rau, C. D., Wang, J. J. Isoproterenol-Induced Heart Failure Mouse Model Using Osmotic Pump Implantation. Methods Molecular Biology. 1816, 207-220 (2018).
- Shusterman, V., et al. Strain-specific patterns of autonomic nervous system activity and heart failure susceptibility in mice. American Journal of Physiology-Heart Circulation Physiology. 282 (6), 2076-2083 (2002).
- Faulx, M. D., et al. Strain-dependent beta-adrenergic receptor function influences myocardial responses to isoproterenol stimulation in mice. American Journal of Physiology-Heart Circulation Physiology. 289 (1), 30-36 (2005).
- Zhang, G. X., et al. Cardiac oxidative stress in acute and chronic isoproterenol-infused rats. Cardiovascular Research. 65 (1), 230-238 (2005).
- Boluyt, M. O., et al. Isoproterenol infusion induces alterations in expression of hypertrophy-associated genes in rat heart. American Journal of Physiology. 269 (2), Pt 2 638-647 (1995).
- Hohimer, A. R., Davis, L. E., Hatton, D. C. Repeated daily injections and osmotic pump infusion of isoproterenol cause similar increases in cardiac mass but have different effects on blood pressure. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. 83 (2), 191-197 (2005).
- Cross, H. R., Murphy, E., Koch, W. J., Steenbergen, C. Male and female mice overexpressing the beta(2)-adrenergic receptor exhibit differences in ischemia/reperfusion injury: role of nitric oxide. Cardiovascular Research. 53 (2), 662-671 (2002).
- Klingman, G. I., McKay, G., Ward, A., Morse, L. Chronic isoproterenol treatment of mice: effects on catecholamines and rectal temperature. Journal of Pharmaceutical Sciences. 62 (5), 798-801 (1973).
