Summary
En detaljert skalerbar kontinuerlig strømningsprotokoll presenteres for å syntetisere et arylfluorid fra et arylamin gjennom Balz-Schiemann-reaksjonen.
Abstract
Etterspørselen etter aromatiske fluorider øker jevnt i farmasøytisk og fin kjemisk industri. Balz-Schiemann-reaksjonen er en enkel strategi for fremstilling av arylfluorider fra arylaminer, via fremstilling og omdannelse av diazoniumtetrafluoroboratmellomprodukter. Imidlertid eksisterer det betydelige sikkerhetsrisikoer ved håndtering av aryl diazoniumsalter ved oppskalering. For å minimere faren, presenterer vi en kontinuerlig strømningsprotokoll som har blitt utført i kiloskala som eliminerer isolering av aryl diazoniumsalter samtidig som det legges til rette for effektiv fluorering. Diazoliseringsprosessen ble utført ved 10 °C med en oppholdstid på 10 minutter, etterfulgt av en fluoreringsprosess ved 60 °C med en oppholdstid på 5,4 s med ca. 70 % utbytte. Reaksjonstiden har blitt dramatisk redusert ved å introdusere dette flertrinns kontinuerlige strømningssystemet.
Introduction
Balz-Schiemann-reaksjonen er en klassisk metode for å erstatte diazoniumgruppen med fluor ved oppvarming av ArN2+BF4- uten løsningsmiddel 1,2. Reaksjonen kan brukes på et bredt spekter av arylaminsubstrater, noe som gjør det til en generelt anvendelig tilnærming til syntetisering av arylaminer, som ofte brukes til avanserte mellomprodukter i farmasøytisk eller fin kjemisk industri 2,3. Dessverre brukes ofte tøffe reaksjonsforhold i Balz-Schiemann-reaksjonen, og reaksjonen genererer potensielt eksplosive aryldiazoniumsalter 4,5,6,7,8. Andre utfordringer knyttet til Balz-Schiemann-reaksjonen er dannelsen av sideprodukter under den termiske nedbrytningsprosessen og dens beskjedne utbytte. For å minimere sideproduktdannelsen kan termisk dediazotisering utføres i ikke-polare løsningsmidler eller ved bruk av pene diazoniumsalter 9,10, noe som betyr at aryldizaniumsaltene skal isoleres. Imidlertid er diazotiseringen av aromatiske aminer generelt eksoterm og rask, noe som er en risiko forbundet med isolering av det eksplosive diazoniumsaltet, spesielt i storskala produksjon.
I de senere år har kontinuerlig strømningssynteseteknologi bidratt til å overvinne sikkerhetsproblemene knyttet til Balz-Schiemann-reaksjonene11,12. Selv om det er noen eksempler på diazotisering av aromatiske aminer ved bruk av kontinuerlige mikroreaktorer for deaminering i posisjoner para til arylklorider, 5-azodyer og klorsulfonylering, ble disse bidragene bare rapportert på laboratorieskala 13,14,15,16,17. Yu og medarbeidere utviklet en kontinuerlig kiloskala prosess for syntese av arylfluorider18. De har vist at forbedret varme- og masseoverføring av et strømningssystem vil være til nytte for både diazotiseringsprosessen og fluoreringsprosessen. Imidlertid brukte de to separate kontinuerlige strømningsreaktorer; Derfor ble diazotiserings- og termiske dekomponeringsprosesser undersøkt separat. Et ytterligere bidrag ble publisert av Buchwald og medarbeidere19, hvor de presenterte en hypotese om at hvis produktdannelsen fortsatte gjennom SN2Ar- eller SN1-mekanismen, kan utbyttet forbedres ved å øke konsentrasjonen av fluorkilden. De utviklet en flow-to-continuous stirred tank reactor (CSTR) hybridprosess der diazoniumsaltene ble generert og konsumert på en kontinuerlig og kontrollert måte. Varme- og masseoverføringseffektiviteten til en CSTR er imidlertid ikke god nok som en rørstrømningsreaktor, og en stor CSTR kan ikke forventes å bli brukt med eksplosive diazoniumsalter i storskala produksjon. Deretter utviklet Naber og medarbeidere en fullstendig kontinuerlig strømningsprosess for å syntetisere 2-fluoradenin fra 2,6-diaminopurine20. De fant at den eksotermiske Balz-Schiemann-reaksjonen var lettere å kontrollere på en kontinuerlig strømningsmåte, og at rørdimensjonene til strømningsreaktoren ville påvirke varmeoverførings- og temperaturkontrollaspektene - en rørreaktor med store dimensjoner viser en positiv forbedring. Imidlertid vil rørreaktorens oppskalerte effekt være bemerkelsesverdig, og den dårlige oppløseligheten av det polare aryl diazoniumsaltet i organiske løsningsmidler er plagsomt for statiske rørreaktorer, som står overfor en blokkeringsrisiko. Selv om det er etablert bemerkelsesverdig fremgang, er det fortsatt noen problemer knyttet til storskala Balz-Schiemann-reaksjoner. Dermed er utviklingen av en forbedret protokoll som vil gi rask og skalerbar tilgang til arylfluorider fortsatt betydelig.
Utfordringene knyttet til storskala Balz-Schiemann-reaksjonsbehandling inkluderer følgende: (i) den termiske ustabiliteten til et akkumulert diazonium-mellomprodukt over en kort tidsperiode21; (ii) de lange behandlingstidene; og (iii) ujevn oppvarming eller tilstedeværelse av vann i diazoniumfluoroboratet, noe som fører til ukontrollabel termisk nedbrytning og økt biproduktdannelse22,23. I tillegg (iv) i noen strømningsbehandlingsmoduser er det fortsatt nødvendig med en isolering av diazonium-mellomproduktet på grunn av dets lave oppløselighet14, som deretter mates inn i en ukontrollert hastighetsnedbrytningsreaksjon. Risikoen ved håndtering av en stor mengde inline diazoniumsalt kan ikke unngås. Dermed er det betydelig fordel i å utvikle en kontinuerlig strømningsstrategi for å løse de ovennevnte problemene og unngå både akkumulering og isolering av de ustabile diazoniumartene.
For å etablere en iboende sikrere produksjon av kjemikalier i legemidler, har vår gruppe fokusert på flertrinns kontinuerlig strømningsteknologi. I dette arbeidet bruker vi denne teknologien på Balz-Schiemann-syntesen på kiloskala på en måte som eliminerer isoleringen av aryldiazoniumsalter, samtidig som det muliggjør effektiv fluorering.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
FORSIKTIG: Kontroller nøye egenskapene og toksisiteten til kjemikaliene som er beskrevet her, for riktig kjemisk håndtering av det aktuelle materialet i henhold til sikkerhetsdatabladene (MSDS). Noen av kjemikaliene som brukes er skadelige for helsen, og spesiell forsiktighet må tas. Unngå innånding og kontakt med huden av disse materialene. Vennligst bruk riktig PPE under hele prosessen.
1. Forberedelse av strømmer for kontinuerlig strømningsprotokoll
- Kjøp BF3 · Et2O med en konsentrasjon på 8,1 mmol/ml. Merk glassflasken med 2,5 kg BF3· et2o som feed a.
- Forbered en løsning av substrat 1 som Fôr B. Tilsett 12,7 liter tetrahydrofuran (THF) til et rent 50 L-kar med en mekanisk omrører. Start omrøreren ved 150 o / min, og tilsett deretter 2-metylpyridin-3-amin (0,5 kg) forsiktig til beholderen ovenfor. Se visuelt etter fullstendig oppløsning. Stopp deretter omrøreren og overfør oppløsningen til en beholder og merk som feed A.
MERK: Forsikre deg om at vanninnholdet på Karl Fischer (KF) reaksjonen av THF er under 0,5% w / w. Vanninnholdet påvirker genereringen av biprodukter, for eksempel hydrolysert OH Imp-1; derfor ble vannfri THF brukt. Hvis vanninnholdet i reaksjonsblandingen er over 1%, vil biproduktprosenten øke opptil 5%. THF med <0,5% vanninnhold er en normal standard, ikke strengt tatt for den vannfrie THF-standarden. - Forbered en løsning av tert-butylnitritt som Fôr C. Tilsett 10,7 L THF til et rent 50 L-kar med en mekanisk omrører. Start omrøreren med moderat turtall og tilsett tert-butylnitritt (0,53 kg) til beholderen ovenfor. Rør i 10 min. Overfør deretter løsningen til en beholder og merk som feed C.
- Merk en beholder med 25 l heptan som fôr D.
MERK: Sørg for at vanninnholdet på KF-reaksjonen av heptan er under 0,5%. Det er to roller som heptan spiller i denne protokollen: i) å fortynne diazoniumsaltoppslemmingene, noe som kan bremse gasstrømmen under diazoniumnedbrytningsprosessen; og ii) å fjerne upolare urenheter i destillasjonsprosessen under første gangs faseseparasjon. - Merk en beholder med 2 liter THF som fôr E, som skal brukes som vaskeoppløsning.
2. Oppsett av kontinuerlig strømningsutstyr
- Forbered to moduler av en mikrostrømreaktor med 9 ml internt reaksjonsvolum, en dynamisk blanderørreaktor med 500 ml internt reaksjonsvolum, en konstant strømningspumpe med PTFE-pumpehode og tre konstantstrømningspumper med et 316 L pumpehode.
- Monter utstyret i henhold til prosessflytarket vist i figur 1. Kontroller den mekaniske integriteten til alle tilkoblinger mellom pumper, rørledninger og strømningsreaktorer før bruk.
- For pumpene, sett opp følgende strømningshastigheter: pumpe A ved 23,8 ml / min; pumpe B ved 3,4 ml/min; pumpe C ved 22,8 ml/min; og pumpe D ved 50 ml/min.
- Oppretthold temperaturreguleringen ved å stille innløpstemperaturen for premiksings- og diazoniumsaltdannelsessonen til -5 °C og jakkens utløpstemperatur for den termiske nedbrytningssonen til 60 °C.
- For en sikkerhetskontroll av utstyret og en lekkasjetest, utfør følgende trinn.
- Plasser doseringsrørledningene til pumpene A, B, C og D i Feed E-flasken. Plasser utløsningsrørledningen i avfallsoppsamlingsflasken.
- Start pumpene A, B, C og D . Reguler mottrykket opp til 3 bar, sakte.
- Følg stabiliteten til hver pumpe, og kontroller alle skjøter, rørledninger og reaktorer for eventuelle løsemiddellekkasjer.
- Vær oppmerksom på innløps- og utløpstemperaturen for hver sone og innløpstrykket i sanntid for hver pumpe, og kontroller om de er innenfor målområdene.
- Stopp pumpene A, B, C og D etter 10 minutter med steady state likevekt.
3. Kontinuerlig strømningsreaksjonsbehandling
- Plasser doseringsrørledningene A, B, C og D i henholdsvis pumpene A, B, C og D. Plasser utløsningsrørledningen i avfallsoppsamlingsflasken.
- Start pumpene A og B samtidig og registrer tiden. Start pumpe C etter 30 s og pumpe D etter 8 min.
- Plasser utladningsrørledningen i produktoppsamlingsbeholderen etter 10 minutter med steady state-likevekt.
- Vær oppmerksom på og registrer temperaturen i hver sone og trykket til hver pumpe.
- Plasser doseringsrørledning B i feed E når fôr B-pumpingen er fullført.
- Plasser utløsningsrørledningen i avfallsoppsamlingsflasken. Plasser doseringsrørledningene A, C og D i Feed E-flasken.
- Stopp pumpene A, B, C og D etter 10 minutter av vaskeprosessen.
4. Destillasjon av organiske løsningsmidler
- Juster pH-verdien til 1-2 ved å tilsette 4 M HCl i produktoppsamlingsbeholderen ved 20-30 °C.
- Skill det vandige laget til et midlertidig fartøy.
MERK: Etter å ha tilsatt 4 M HCl for å justere pH-verdien, er det to lag i beholderen. Produktet ble surgjort i hydroklorid saltform, som kan oppløses i det nederste vandige laget, mens noen upolare urenheter ble oppløst i det øvre heptanlaget. - Juster pH-verdien for det ovennevnte vandige laget til 9-10 ved å tilsette 20 % NaOH vandig ved 20-30 °C.
- Tilsett tert-butylmetyleter (5,4 L) til beholderen ovenfor.
- Rør blandingen i 10 minutter før du lar blandingen stå i ytterligere 10 minutter.
- Del blandingen mellom det organiske laget og det vandige laget. Samle det organiske laget i en beholder og slipp det vandige laget inn i separatorbeholderen.
- Tilsett ter-butylmetyleter (4,6 L) til separatorbeholderen.
- Rør blandingen i 10 minutter før du lar blandingen stå i ytterligere 10 minutter.
- Del blandingen mellom det organiske laget og det vandige laget. Hold det organiske laget i separatorbeholderen og samle det vandige laget i avfallsbeholderen.
- Tilsett den første delen av det separerte organiske laget i separatorbeholderen.
- Vask den kombinerte organiske fasen med 4% sitronsyre til pH 4-5.
- Partisjoner ovennevnte blanding og overfør det organiske laget til destillasjonsutstyr.
- Destiller de organiske løsningsmidlene ved 1 atm og 60 °C, og vakuumdestiller deretter (25 mmHg) ved 60 °C for å oppnå produktet.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Modellreaksjonen er vist i figur 2. 2-metylpyridin-3-amin (forbindelse 1 i figur 2) ble valgt som utgangsmateriale for å fremstille 2-metylpyridin-3-fluorid (forbindelse 3 i figur 2) via Balz-Schiemann-reaksjonen. De eksperimentelle parametrene ble systematisk undersøkt ved varierende reaksjonstemperatur og oppholdstid. Fôr A er 0,35 M 2-metylpyridin-3-amin i THF. Fôr B er ren BF3· Et2O ved en konsentrasjon på 8,1 M. Fôr A og Fôr B ble først introdusert i mikrostrømningsmodulen for forblanding og kjøling. Deretter ble fôr C ladet inn i den dynamisk blandede strømningsreaktoren for å fusjonere med forblandet forbindelse 1 og BF3 · Et2O for en generasjon diazoniumsalter. Det faste stoffet ble tilstrekkelig spredt til en slamtilstand i den dynamiske rørreaktoren uten rørblokkering. Molforholdet mellom forbindelsen 1: BF3 · Et 2 O: tert-butylnitritt er 1:3.4:1.2. Til slutt ble diazoniumoppslemmingen matet inn i den termiske dekomponeringsmikrostrømningsreaktoren. Fôr D ble belastet den termiske nedbrytningssonen samtidig med diazoniumslammet. Den samlede blandingen ble samlet inn i produktoppsamlingsbeholderen. Ytterligere rensing ble gjennomført på en batch måte.
Sammenlignet med batchresultatene (vist i tabell 3), ble reaksjonstemperaturen til strømningseksperimentene vellykket kontrollert ved 10 ° C mens man oppnådde råproduktet med >70% HPLC-renhet (tabell 1, oppføring 5), som var høyere enn det som ble oppnådd ved batchbehandling (tabell 3 og tilleggsfil 1). De viktigste urenhetene som genereres i reaksjonen er det hydrolyserte produktet / arylhydroksydet kalt imp-1 og det reduserte materialet kalt imp-2 (tilleggsfil 1 og tilleggsfil 2). Det er vanlig å danne imp-1 fra fuktighet i reaksjonssystemet. Derfor ble spesifikasjonen av vanninnholdet i løsningsmidlet og ko-løsningsmidlet satt under 0,5%. En typisk eksperimentell prosess batchprosess var reaksjonen av diazoniumdannelse utført i tørr THF. Til en omrørt oppløsning på 1 (10 g, 89,0 mmol) i THF (150 ml) ved -10 °C under argon, BF3· Et2O (38,18 g, 266 mmol) ble tilsatt dråpevis. Etter 0,5 timer ble t-BuNO2 (10,17 g, 98 mmol) tilsatt dråpevis samtidig som den indre temperaturen ble opprettholdt på -20 til -10 °C. Faste utfellinger ble dannet etter 1 time. Faststoffet ble langsomt overført til 150 ml n-heptan ved 60 °C (sikkerhetsmerknad: Unngå isolering av det faste stoffet; eksperimenter i liten skala viste at det er ustabilt ved 0 °C til romtemperatur). Resten ble delt mellom organiske løsningsmidler og HCl (1 M aq., 50 ml). Det organiske laget ble vasket med vann, tørket over MgSO4 og konsentrert. Nesten 6,1 g rødbrun oljeaktig væske ble oppnådd med et 60% utbytte, analysert av MS, 1H NMR og 9F NMR (tilleggsfil 3, tilleggsfil 4 og tilleggsfil 5).
Nesten 98% av konverteringen ble nådd innen 10 min oppholdstid når strømningshastigheten er 50 ml / min (summen av fôr A til C; Tabell 2, oppføring 2). Å øke strømningshastigheten fra 50 ml/min til 100 ml/min vil føre til at det gjenstår mye utgangsmateriale i reaksjonen (tabell 2, oppføring 3). Senking av strømningshastigheten kan føre til fullt forbruk av utgangsmaterialet (tabell 2, oppføring 1), men produksjonseffektiviteten vil bli begrenset. Derfor velges en strømningshastighet på 50 ml/min for oppskalert produksjon med en daglig kapasitet på 72 l/dag.
Figur 1: Flytskjemaet for kontinuerlig flytbehandling. Det er tre soner: premixing, diazoniumdannelse og termisk nedbrytningssone. Det indre volumet av hver reaktor er henholdsvis 9 ml, 500 ml og 9 ml. Vennligst klikk her for å se en større versjon av denne figuren.
Figur 2: Syntesen av 2-metylpyridin-3-fluorid fra 2-metyhlpyridin-3-amin via Balz-Schiemann-reaksjonen. Det er to store urenheter som genereres i prosessen, den ene er biproduktet av hydrolyse imp-1 og den andre er et redusert biprodukt imp-2. Vennligst klikk her for å se en større versjon av denne figuren.
| Inntreden | Diazotiseringssone | Termisk nedbrytningssone | Konvertering av 1 | HPLC renhet på 3 | ||
| Strømningshastighet (ml/min) | Botid(er) | Strømningshastighet (ml/min) | Botid(er) | |||
| 1 | 33 | 909 | 66 | 8.20 | 100.00% | 69.35% |
| 2 | 50 | 600 | 100 | 5.40 | 98.13% | 70.63% |
| 3 | 100 | 300 | 200 | 2.70 | 56.30% | 45.64% |
Tabell 1: Temperatureffekten av diazoniumdannelsesprosessen. Standard strømningshastigheter for pumpene A, B, C og D er henholdsvis 23,8 ml/min, 3,4 ml/min, 22,8 ml/min og 50,0 ml/min. Oppholdstiden er oppført som følger: en forblandingssone på 20 s, en diazoniumdannelsessone på 600 s og en termisk nedbrytningssone på 5,4 s. Reaksjonstemperaturen for termisk dekomponering er 60 ° C.
| Prosess måte | Diazonium formingstemperatur (°C) | Batch størrelse | Konvertering av 1 | HPLC Renhet på 3 |
| Batch prosess | -20 | 10 g | 100.00% | 66.62% |
| Prosess for flyt | 10 | 0,5 kg | 98.00% | 70.63% |
Tabell 2: Oppholdstidseffekten av diazotiserings- og termiske nedbrytningsprosesser. Strømningshastigheten ved diazotiseringssonen er summen av feeds A til C. Standard reaksjonstemperatur er 0 °C. Det indre volumet av diazotiseringssonen er 500 ml, og av den termiske nedbrytningssonen er 9 ml.
| Inntreden | Innvendig temperatur (°C) | HPLC Renhet (%) | ||||
| 1 | 3 | Imp-1 | Imp-2 | Ukjent Imp-3 | ||
| 1 | -20 | 1.84 | 60.80 | 9.98 | 0.00 | 1.53 |
| 2 | -10 | 0.53 | 58.56 | 6.17 | 0.00 | 2.08 |
| 3 | 0 | 0.00 | 70.99 | 9.16 | 1.12 | 1.31 |
| 4 | 5 | 0.06 | 64.85 | 0.00 | 3.54 | 6.74 |
| 5 | 10 | 0.00 | 70.63 | 0.00 | 0.00 | 5.84 |
| 6 | 20 | 0.00 | 56.07 | 0.00 | 0.00 | 5.22 |
Tabell 3: Sammenligning mellom batch- og flytprosesser. IPC-resultatene er vist i tilleggsfil 1 og tilleggsfil 2. Forkortelser: IPC = In-prosess kontroll, HPLC = Høy ytelse væskekromatografi, Imp = Urenhet.
Tilleggsfil 1: HPLC IPC-resultatene av fluorering i batchprosessen. Klikk her for å laste ned denne filen.
Tilleggsfil 2: HPLC IPC-resultatene av fluorering i strømningsprosessen. Klikk her for å laste ned denne filen.
Tilleggsfil 3: MS-spekteret til 3. MS (ESI), m / z beregnet - 112,05 (M + H) + og oppdaget - 112,07. Klikk her for å laste ned denne filen.
Tilleggsfil 4: 1 HNMR-spekteret på 3. 400 MHz i CDCl 3: δ8,32 (dt, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,34 (ddd, J = 9,5, 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,20-7,09 (m, 1H), 2,55 (d, J =3,0 Hz, 3H). Klikk her for å laste ned denne filen.
Tilleggsfil 5: 19F NMR av spektrum 3. 376,5 MHz i CDCl3: δ-124,10. Klikk her for å laste ned denne filen.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
En kontinuerlig strømningsprotokoll for Balz-Schiemann-reaksjonen har blitt vellykket utført gjennom en kombinasjon av en mikrokanalstrømreaktor og en dynamisk blandet strømningsreaktor. Denne strategien har flere fordeler sammenlignet med batchprosessen: (i) den er tryggere med kontrollert diazoniumsaltdannelse; (ii) det er mer mottagelig for en høyere reaksjonstemperatur, 10 ° C mot -20 ° C; og (iii) det er mer effektivt uten isolasjon av diazonium-mellomproduktet, to trinn i en kontinuerlig prosess. Spesielt er installasjonsprosessen for kontinuerlig strømningsutstyr kritisk for denne protokollen, fordi i tillegg til kjemitransformasjonen er påliteligheten til en strømningsprosess hovedsakelig avhengig av utstyrets stabilitet. Kort sagt, denne protokollen gir en teknikk for bruk med et bredt spekter av arylaminsubstrater, som ikke er mulig å diazotisere og videre reagere under batchforhold.
Det er noen erfaringer som skal deles om utvikling av strømningsteknologi etter dette skalerbare Balz-Schiemann continuous flow-prosjektet. Når man vurderer hvordan man utvikler strømningsprosesser, er den faste formasjonen en viktig parameter. I denne situasjonen kan følgende strategier prøves. For det første, (i) modifiser protokollen i batch-modus for å opprettholde en homogen fase gjennom reaksjonen via endring av reagenser, løsningsmidler eller temperaturen (ii) eller velg en passende strømningsreaktor som muliggjør behandling av oppslemminger som en dynamisk blandet strømningsreaktor. En annen situasjon er at fôret av råvarer er en slurry. Normalt er det vanskelig å pumpe fine suspensjoner konsekvent og effektivt i en oppskalert strømningsproduksjon. Vær oppmerksom på pumpens evne til å pumpe viskøs væske mens du håndterer et trykkfall. I tillegg kan akkumulering av partikler i reaktoren, spesielt i mikrostrømningsreaktoren, føre til blokkering og til slutt svikt. Derfor må kombinasjoner av strømningsreaktortyper med komplementære fordeler vurderes for å matche de kjemiske egenskapene ved utførelse av kontinuerlig strømningsbehandling. Faktisk er det driveren, i dette eksemplet, for valg av to reaktortyper for å realisere denne kontinuerlige strømningsprosessen, som kan kalles hybridisert strømningsprosess.
Det er fortsatt noen begrensninger i denne protokollen. Varme- og masseoverføringseffektiviteten til en dynamisk blandet strømningsreaktor er ikke like god som mikrostrømningsreaktoren. Det vil være en middels oppskalert effekt når man fortsetter å øke strømningshastigheten. Det er ingen strømningshastighetsmonitorer i denne protokollen, noe som risikerer et ikke-samsvarende materialforhold hvis pumpen har problemer uten varsel.
Generelt har strømningskjemiprosessen vist seg å være overlegen batchprosessen for syntetiske transformasjoner i følgende situasjoner: (i) bruk av eksplosive eller svært reaktive reagenser med stor sikkerhetsrisiko (dvs. unngå mye aktivt materiale i reaktoren); (ii) generere svært aktive eller ustabile mellomprodukter (dvs. unngå lang holdetid før slukking); (iii) trenger nøyaktig temperaturkontroll (dvs. unngå ikke-uniform termisk overføring); og (iv) involverer flervæskefasereaksjoner (dvs. krever forbedret blanding for å akselerere reaksjonshastigheten). For de batchprosessene som kan overføres til flytprosessen, er det fordelene med økt produktkvalitet og reproduserbarhet via forbedret og presis kontroll av prosessparametrene.
Strømningsteknologi har åpnet nye veier for kjemiske veier. Selv om det kanskje ikke er den universelle løsningen for å løse alle produksjonsproblemene som ikke var levedyktige i batchprosessen, fra et miljømessig, sikkerhetsmessig og økonomisk synspunkt, er det et kraftig verktøy for å gjennomføre flertrinnsprosesser effektivt for kjemikalier med høy merverdi i farmasøytisk og fin kjemisk industri.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Ingen av forfatterne i denne protokollen har konkurrerende økonomiske interesser eller interessekonflikter.
Acknowledgments
Vi vil gjerne takke støtten fra Shenzhen Science and Technology Program (Grant No. KQTD20190929172447117).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2-Methylpyridin-3-amine | Raffles Pharmatech Co. Ltd | C2021236-SM5-H221538-008 | HPLC: >98%, Water by KF ≤0.5% |
| 316L piston constant flow pump | Oushisheng (Beijing) Technology Co.,Ltd | DP-S200 | |
| BF3.Et2O | Whmall.com | B802217 | |
| Citric acid | Titan Technology Co., Ltd | G83162G | |
| con.HCl | Foshang Xilong Huagong | 1270110101601M | |
| Dynamically mixed flow reactor | Autichem Ltd | DM500 | 316L reator with 500 mL of internal volume |
| Heptane | Shenzhen Huachang | HCH606 | Water by KF ≤0.5% |
| Micro flow reactor | Corning Reactor Technology Co.,Ltd | G1 Galss AFR | Glass module with 9 mL of internal volume |
| PTFE piston constant flow pump | Sanotac China | MPF1002C | |
| Sodium hydroxide | Foshang Xilong Huagong | 1010310101700 | |
| tert-Butyl methyl ether | Titan Technology Co., Ltd | 01153694 | |
| tert-Butyl nitrite | Whmall.com | XS22030900060 | |
| Tetrahydrofuran | Titan Technology Co., Ltd | 1152930 | Water by KF ≤0.5% |
References
- Alexander, J. C., Stephen, G. D., Paul, M. R., James, E. T. Beyond the Balz-Schiemann reaction: The utility of Tetrafluoroborates and Boron Trifluoride as nucleophilic fluoride sources. Chemical Reviews. 115 (2), 566-611 (2014).
- Mo, F., Qiu, D., Zhang, L., Wang, J. Recent development of Aryl Diazonium chemistry for the derivatization of aromatic compounds. Chemical Reviews. 121 (10), 5741-5829 (2021).
- Riccardo, P., Maurizio, B., Alessandra, P. Flow chemistry: Recent developments in the synthesis of pharmaceutical products. Organic Process Research & Development. 20 (1), 2-25 (2016).
- Ball, N. D., Sanford, M. S. Synthesis and reactivity of a Mono-σ-aryl Palladium(iv) fluoride complex. Journal of the American Chemical Society. 131 (11), 3796-3797 (2009).
- Griffete, N., Herbst, F., Pinson, J., Ammar, S., Mangeney, C. Preparation of water-soluble magnetic nanocrystals using aryl diazonium salt chemistry. Journal of the American Chemical Society. 133 (6), 1646 (2011).
- Stefan, A., Gunther, S., Matthew, J. F., Heinz, S. A one-pot Diazotation-Fluorodediazoniation reaction and fluorine gas for the production of fluoronaphthyridines. Organic Process Research & Development. 18 (8), 993-1001 (2014).
- Carl, T., Alexandre, L., Rajeev, S. B., Réjean, R. Concise and efficient synthesis of 4-Fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. Organic Letters. 5 (26), 5023-5025 (2003).
- Nicolas, O., Erwan, L. G., François, X. F. Handling diazonium salts in flow for organic and material chemistry. Organic Chemistry Frontiers. 2 (5), 590-614 (2015).
- Fortt, R., Wootton, R., Mello, A. D. Continuous-flow generation of anhydrous diazonium species: Monolithic microfluidic reactors for the chemistry of unstable intermediates. Organic Process Research & Development. 7 (5), 762-768 (2003).
- Liu, Y., Zeng, C., Wang, C., Zhang, L. Continuous diazotization of aromatic amines with high acid and sodium nitrite concentrations in microreactors. Journal of Flow Chemistry. 8 (3-4), 139-146 (2018).
- Arlene, B., Aisling, L., Alex, C. P., Marcus, B. Forgotten and forbidden chemical reactions revitalised through continuous flow technology. Organic & Biomolecular Chemistry. 19 (36), 7737-7753 (2021).
- Jianli, C., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Zhiqun, Y., Weike, S. Revisiting aromatic diazotization and aryl diazonium salts in continuous flow: highlighted research during 2001-2021. Reaction Chemistry & Engineering. 7 (6), 1247-1275 (2022).
- Li, B., Widlicka, D., Boucher, S., Hayward, C., Young, J. Telescoped flow process for the syntheses of N-Aryl pyrazoles. Organic Process Research & Development. 16 (12), 2031-2035 (2012).
- Zhi, Y., Yan, L., Chuan, Y., Wei-ke, S. Continuous flow reactor for Balz-Schiemann reaction: a new procedure for the preparation of aromatic fluorides. Tetrahedron Letters. 54 (10), 1261-1263 (2013).
- Li, B., Steven, G. Development of flow processes for the syntheses of N-aryl pyrazoles and diethyl cyclopropane-cis-1,2-dicarboxylate. Acs Symposium. 1181 (14), 383-402 (2014).
- Zhiqun, Y., Hei, D., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Weike, S. Continuous-Flow diazotization for efficient synthesis of Methyl 2-(Chlorosulfonyl)benzoate: An example of inhibiting parallel side reactions. Organic Process Research & Development. 20 (12), 2116-2123 (2016).
- Jiming, L., et al. Continuous-flow double diazotization for the synthesis of m-difluorobenzene via Balz-Schiemann reaction. Journal of Flow Chemistry. 10 (4), 589-596 (2020).
- Zhiqun, Y., Yanwen, L., Chuanming, Y. A Continuous kilogram-scale process for the manufacture of o-Difluorobenzene. Organic Process Research & Development. 16 (10), 1669-1672 (2012).
- Hathaniel, H. P., Timothyl, J. S., Stephen, L. B. Rapid synthesis of aryl fluorides in continuous flow through the Balz-Schiemann reaction. Angewandte Chemie International Edition. 55 (39), 11907-11911 (2016).
- David, R. S., François, L., William, J. M., John, R. N. An improved Balz-Schiemann reaction enabled by ionic liquids and continuous processing. Tetrahedron. 75 (32), 4261-4265 (2019).
- He, G., Wang, D., Liang, C., Chen, H. Theoretical study on thermal safety of preparing fluorobenzene by the Balz-Schiemann reaction and fluorodenitration reaction. Journal of Chemical Health & Safety. 20 (1), 30-34 (2013).
- Schotten, C., Leprevost, S. K., Yong, L. M., Hughes, C. E., Browne, D. L. Comparison of the thermal stabilities of diazonium salts and their corresponding triazenes. Organic Process Research & Development. 24 (10), 2336-2341 (2020).
- Sharma, Y., Nikam, A. V., Kulkarni, A. A. Telescoped sequence of exothermic and endothermic reactions in multistep flow synthesis. Organic Process Research & Development. 23 (2), 170-176 (2018).
