Summary
我们已经开发了利用比常用更多的视野来绘制视觉皮层功能的技术。这种方法有可能加强对视力障碍和眼部疾病的评估。
Abstract
具有宽视角表现的高分辨率视网膜血氧水平依赖性 （BOLD） 功能性磁共振成像 （fMRI） 可用于功能性地绘制外周和中央视觉皮层。这种测量视觉大脑功能变化的方法允许枕叶的功能映射，刺激>100°（±50°）或更多的视野，而标准fMRI视觉呈现设置通常覆盖<30°的视野。BOLD fMRI的简单宽视角刺激系统可以使用普通的MR兼容投影仪进行设置，方法是将大镜子或屏幕放置在靠近受试者脸部的位置，并仅使用标准头部线圈的后半部分来提供宽视角而不会阻碍他们的视线。然后可以使用各种视网膜刺激范式对宽视网膜 fMRI 图进行成像，并且可以分析数据以确定与中央和周边视觉相对应的视觉皮层区域的功能活动。这种方法提供了一个实用的、易于实施的视觉呈现系统，可用于评估由于青光眼等眼部疾病以及可能伴随的视力丧失而导致的外周和中央视觉皮层的变化。
Introduction
功能性磁共振成像 （fMRI） 是一种有价值的方法，用于评估视觉皮层内区域神经血管功能对刺激的反应，因为区域血流的变化与大脑区域的激活相关 1,2。高分辨率视网膜血氧水平依赖性 （BOLD） 信号测量表示脱氧血红蛋白的变化，这是由脑内血流和血氧的局部变化驱动的 1,2。从 fMRI 数据中收集的 BOLD 活动模式可用于功能性地绘制外周和中央视觉皮层，以及检测视网膜位图的变化以响应视觉障碍和神经退行性变3。
以前的大多数 fMRI 研究使用窄视距（中央视野约 ±12°）非视网膜刺激或具有窄视视网膜刺激的简单视网膜刺激，这为视网膜皮层中的视网膜表征提供了有限的功能性包裹，并且仅对中央视野（不包括外周）的评估有限3。因此，窄视 fMRI 数据显示青光眼患者的 BOLD 百分比变化不一致 4,5,6。因此，需要改进功能磁共振成像方法来评估周边和中央视野，特别是在评估青光眼等疾病时。
青光眼是不可逆转失明的主要原因，影响 10% 的 80 岁7 人。青光眼是由视网膜神经节细胞进行性、不可逆的神经退行性变引起的，视网膜神经节细胞负责通过视神经将视觉刺激传递到大脑。在原发性开角型青光眼 （POAG） 中，最常见的青光眼形式，眼压升高会导致视网膜神经纤维层 （RNFL） 变薄，导致周边视力丧失，随后出现周边和中央失明 8,9,10,11。来自动物研究的组织学证据表明，青光眼还会导致视神经、视束、外侧膝状核、视辐射和视觉皮层的进行性神经退行性变12,13。MRI 技术提供了一种评估视觉皮层血氧和神经退行性变的微创方法。在青光眼患者中，MRI 发现视觉通路13、14、15、16 有灰质萎缩的证据，视交叉、视束和视辐射 1,17,18 有异常白质的证据。
为了进一步探索对视觉处理的影响，fMRI可用于检测大脑功能对视觉线索的反应。本文的协议描述了一种使用具有宽视场 （>100°） 刺激的高分辨率视网膜 fMRI 获得低成本、宽视角视网膜图的新方法，如 周 等人3 所述。使用膨胀环和旋转楔形的视觉刺激来引出 fMRI 的偏心率和极角的视网膜定位。将 BOLD fMRI 百分比变化分析为偏心率的函数，以评估大脑功能，对应于中央和周边视觉。BOLD fMRI 百分比变化可用于可视化整个视觉皮层的激活。这些功能磁共振成像测量提供了一种可靠的新方法来评估神经退行性变化及其对涉及视野缺陷的眼部疾病（如青光眼）中视觉皮层的功能影响。
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Protocol
德克萨斯大学健康科学中心和石溪大学根据机构指南对人类参与者进行研究，并获得参与者的知情同意，并使用他们的数据。
1. MRI扫描仪和成像协议的设置
- 对于 fMRI，请使用带有多通道接收器头线圈的 3T MRI 扫描仪。也可以使用不同的场强，但可能会遇到信噪比 （SNR） 或失真伪影的困难，因此请进行相应调整。仅使用头部线圈的后半部分进行 fMRI，以允许更大的视角不受线圈前半部分的阻碍。
- 设置重复时间 （TR） 为 2.2 s、回波时间 （TE） 为 2.8 ms、视场 （FOV） 为 176 mm x 256 mm x 208 mm、空间分辨率为 1 mm x 1 mm x 1 mm x 1 mm、带宽为 190 Hz/像素、翻转角度为 13°、 扫描持续时间为 3.1 分钟3.
- 设置梯度回波、回波平面成像 （EPI） 序列，TR 为 2 s，TE 为 30 ms，FOV 为 220 mm x 220 mm，面内分辨率为 1.7 mm x 1.7 mm，29 个厚度为 3 mm 的切片，带宽为 1,500 Hz/pixel3。
- 测量头部线圈和扫描器孔的尺寸，然后通过将聚氯乙烯 （PVC） 管切割成合适的长度并用 PVC 弯头连接来构建一个简单的框架。获得一面至少 25 厘米宽、15 厘米高的镜子，并用螺丝将其固定在塑料杆上（可以在镜子上钻小孔）。
- 用尼龙螺钉将塑料棒的末端连接到 PVC 框架上（图 1A）。确保尼龙螺丝略微松动，以便用手旋转镜子，以优化每个参与者的角度。
- 制作一个屏幕以进入 MRI 孔。切割一段大约与 MRI 孔大小相同的背投屏幕。构建一个与孔大小相同的框架，并用螺钉将屏幕连接到框架上。将屏幕放置在扫描仪内，就在头部线圈的后面，以最小化屏幕和镜子之间的距离并最大化 FOV。
注意：如果扫描仪孔足够大，则可以使用单个屏幕供参与者直接查看，而不是镜子和背投屏幕设置。将投影屏幕连接到薄木板作为背衬或薄薄的哑光白色塑料片上，可以用作屏幕并放置在框架上而不是镜子上。然后，投影仪应定位并聚焦，使其充满屏幕并处于对焦状态。
2. 参与者准备
- 告知参与者 fMRI 扫描的程序、风险和益处。征得他们的知情同意。
- 确保参与者没有任何 MRI 禁忌症。这包括筛查心脏起搏器、金属植入物或幽闭恐惧症。如果您有任何不确定性，请咨询合格的放射科医生或研究人员，如果仍然存在任何不确定性，请将参与者排除在研究之外。
- 解释视觉刺激方案以及参与者在 fMRI 扫描期间需要注视中央十字架。出于教学目的，向参与者展示视觉刺激的简短演示，以使他们熟悉该程序。
- 小心地将参与者放在 MRI 扫描仪的桌子上，以确保他们感到舒适和放松。提供耳塞和/或消音耳机，以减少参与者将听到的噪音，以保护他们的听力。
- 将参与者的头部固定在头部线圈阵列的后半部分，在头部两侧使用泡沫衬垫，以确保头部正确固定，以减少运动伪影。使用扫描仪的定位系统，将工作台移入扫描仪孔中。
- 将宽视角屏幕或镜子放置在距离患者眼睛 10 厘米处（图 1B）。将孔大小的屏幕从扫描仪孔的背面放置在头部线圈的后面。为每个参与者调整镜子/屏幕的位置和角度，以实现一致的视角。
- 通过对讲机进行通信，确保参与者在整个扫描过程中感到舒适。
3. 参与者的 fMRI 扫描
- 使用三个正交平面运行定位器扫描，并对扫描仪进行频率调整和匀场调整和校准。
- 运行 MP-RAGE 解剖扫描以帮助定位 EPI 切片。
- 创建视觉刺激，如以下步骤所述，使用用于运行行为或心理实验的程序。
- 在 fMRI 协议开始时，指示参与者注视白色十字 （3° x 3°），该十字应位于刺激中心的灰色背景之上 10 秒。
注意：白色十字将在每个视觉刺激范式之前和之后显示 10 秒。因此，每个范式的总 fMRI 刺激测试为 200 秒。 - 提出第一个视觉刺激范式（一系列旋转楔形），持续 30 秒（角速度为 6°/s），并在六个周期内循环。楔形刺激应包括 12 帧旋转楔形（一帧顺时针旋转扫描，一帧逆时针旋转扫描），延伸到屏幕/镜子的边缘（>100° 视野），具有 8 Hz 对比度反转黑白（100% 对比度）棋盘图案（图 2A）。
- 再次呈现白色十字架 10 秒。
- 使用第二种视觉刺激范式（一系列扩张和收缩环）重复步骤 3.4-3.6，持续 30 秒（以视野的 1.8°/s 扩张或收缩）循环六个周期。环刺激应包括八帧扩张或收缩的环（>100°视野），具有 8 Hz 对比度反转黑白（100% 对比度）棋盘图案（图 2B）。
- 完成 fMRI 后，将工作台移出扫描仪孔，同时指示参与者保持静止。取下镜子/屏幕，将头部线圈的前部放在后部，然后将工作台移回扫描仪的中心。
- 在发生任何移动时获取快速定位器扫描，并使用全头线圈获取 MP-RAGE 扫描。
注意：需要带有整个头部线圈的解剖图像才能准确配准，以便进行组分析和重建。
4. 视网膜功能磁共振成像数据分析
- 下载并安装用于 MRI 分析的 FreeSurfer 应用程序 （https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu）20。
注意：此处使用的是 FreeSurfer 版本 5.3.0。 - 从 MRI 扫描仪获取医学数字成像和通信 （DICOM） 格式的图像。使用 dcm2niix 应用程序 （https://www.nitrc.org/projects/mricrogl）21 将 DICOM 文件转换为 nifti 格式。
- 处理 T1 加权扫描以提供皮质表面参考，如以下两个步骤所述。使用 FreeSurfer 将结构数据从 nifti 格式转换为 .mgz 格式（mri_convert命令）。
- 在 shell 环境中使用 recon-all 命令对结构数据执行自动分割和皮层重建。
注意：此步骤可能需要 20 小时以上才能完成。 - 使用图形用户界面 tksurfer 查看充气的半球，并沿钙骨裂隙虚拟切割视觉皮层，并选择枕叶。使用 mris_flatten 命令将视觉皮层贴片展平。对两个半球重复此步骤。
- 对于 fMRI 数据，首先从数据的开始和结束时删除休息期，仅显示注视交叉。筛选 fMRI 数据中的伪影或大运动。
- 对功能数据进行预处理，以实现空间平滑和运动校正。对视网膜刺激范式进行建模，并应用规范的血流动力学反应函数来构建反应函数。
- 使用 FreeSurfer 功能分析流（mkanalysis-sess、selxavg3-sess 和 fieldsign-sess 命令）对 fMRI 数据进行视网膜相位编码分析，以将 BOLD fMRI 时间序列与建模的响应函数相关联，并获得相位编码的视网膜位图，显著性水平 为 p < 0.01（图 3）。
- 使用 tksurfer-sess 命令将颜色编码的激活图叠加在几乎扁平的视觉皮层上，可视化视网膜图的结果，并使用 rtview 命令显示。
- 使用来自楔形刺激的相位编码视网膜图，通过场征图（图 3A）以及解剖标志和 FreeSurfer 图谱，帮助定义初级视觉皮层 （V1） 和其他额外条纹区域（V2 和 V3）的边界。
- 要计算不同偏心率下的 BOLD 响应，首先使用 FSL Feat （http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl） 使用通用线性模型计算统计图，用于 z 分数阈值为 Z > 2.322,23。如果正在执行组分析，请使用 FSL Feat 计算组差异统计图的二级分析，以帮助确定不同偏心率下的 BOLD 响应。
- 使用 FreeSurfer bbregister 和 tkregister2 命令将 fMRI 图像共同配准到重建的皮质表面上，以将参与者的 fMRI 数据与其大脑的解剖结构图像对齐并确保准确的空间对齐。
- 按八帧中每一帧的偏心率对环刺激进行分组。根据每帧的激活体素区域手动绘制不同偏心率的感兴趣区域。获取 BOLD 百分比变化，并将它们绘制为偏心率的函数。此外，将偏心率数据分箱到中央 （< ±12°） 和外围 （> ±12°） 区域，其中 ±12° 视觉刺激是视网膜 fMRI 研究的典型特征。
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Representative Results
如周等人之前描述的那样，使用上述宽视fMRI协议评估了9名被诊断患有POAG的参与者（4名男性，36-74岁）和9名年龄匹配的健康志愿者（6名男性，53-65岁）。通过评估与青光眼、视盘拔罐和/或眼内压 （IOP） 大于 21 mmHg3 一致的视野缺损的表现，在开角患者中临床确诊 POAG。使用广视角视觉呈现 （±55°） 评估每组的中央和周边视力3。
图 3 描绘了来自 POAG 和健康对照参与者的极性（楔形）和偏心率（环形）刺激的视网膜 fMRI 图。极地地图（图3A）显示POAG和健康参与者之间没有明显差异。偏心率图（图3B）显示，与健康参与者相比，POAG患者被较小环刺激激活的旁中央凹中心区域看起来更大。POAG 参与者视觉皮层中扩大的中央凹旁区域表明皮质变化是对周边视觉障碍的反应。
比较了POAG亚组和健康对照组之间中央（<24°）和周边（>24°）视野的BOLD百分比变化（图4）。与健康对照组参与者相比，POAG患者在不同偏心率下的BOLD百分比变化减少，主要是在更多的外周偏心率下（图4A）。两组之间的BOLD百分比变化显著降低，在较大的偏心率下更是如此（p < 0.05，Bonferroni事后检验的双因素方差分析）。在POAG患者中，中心视觉（所有刺激<24°）的平均BOLD百分比变化仅略有降低，没有显着降低，而周边视觉（所有刺激>24°）的BOLD反应显着降低（图4B）。这些结果表明，该协议在评估局限于周边或中央视觉的视觉皮层功能变化方面具有潜在效用，这与青光眼等视觉障碍有关。
图 1：实验装置。 （A） 25 厘米宽、15 厘米高的镜子用 PVC 管制成的框架固定到位。（B） 在 MRI 扫描仪上设置显示系统，显示头部阵列线圈的后部、镜子和框架以及头部线圈正后方孔中的背投屏幕（箭头）。 请点击这里查看此图的较大版本.
图2：视觉刺激范式。 （A） 来自极性视网膜视觉刺激范式的三个框架，由顺时针和逆时针旋转楔形组成，具有对比交替的棋盘图案。（B） 偏心率范式的三个框架，由具有对比交替棋盘图案的膨胀和收缩环组成。 请点击这里查看此图的较大版本.
图 3：视网膜极性和偏心率图。 代表性的 （A） 极坐标图使用来自法线对照的旋转楔形图和 （B） 使用来自法线对照和 POAG 参与者的膨胀/收缩环的偏心率图。左半球和右半球（LH 和 RH）都具有明确的视觉皮层边界（V1、V2 和 V3）。每个范式的一个帧显示在中央插图中。色标映射到视野的相应区域，如色轮所示，其中 A） 映射到楔形刺激的极角，B） 映射到环形刺激的偏心率。 请点击这里查看此图的较大版本.
图 4：BOLD 百分比随偏心率和中央或周边视野的变化 而变化。 （A） 健康对照和 POAG 患者环形刺激的组平均 BOLD 百分比变化与偏心率的关系。计算每个环形刺激大小的 BOLD 百分比变化，以给出每个偏心率的数据。（B） 通过对所有偏心率的数据进行分箱，视野中央 （< ±12°） 和外围 （> ±12°） 健康对照和 POAG 患者之间的 BOLD 百分比变化。数据是均值±均值的标准误差。*p < 0.05，具有事后相关性的双因素方差分析。此图经许可修改自 周 et al.3 。 请点击这里查看此图的较大版本.
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Discussion
上述利用广视网膜视网膜 fMRI 的方案是评估视力丧失和眼部疾病对大脑影响的创新方法。通过使用更宽的视野屏幕对视觉皮层进行宽视网膜定位，这种方法可以更全面地了解视觉系统的功能组织。这可以更好地了解大脑视觉处理系统的异常，这发生在神经退行性疾病中，例如青光眼24,25。该技术还可用于检测和分析导致失明的其他条件下的大脑退化和重组，例如年龄相关性黄斑变性26,27。
单只人眼的视角约为 100°。大多数视觉 fMRI 研究中使用的先前技术使用的 FOV 小于 30°，限制了 fMRI28 可以激活和分析的视觉皮层部分。因此，周边视觉无法可视化，迫使所有分析仅集中在中央视野上。在临床上，这阻止了临床医生准确执行术前皮质映射，这对于在进行脑部手术时避开重要位置至关重要29.使用本协议中描述的宽视网膜 fMRI 技术，视角已增加到高达 100° （±50°）3,30,31。为了获得宽视野图像并减少头部线圈引起的视觉障碍，仅使用头部线圈的后半部分。头部线圈通常有一个相对较小的窗口，横着条形，阻碍了完全看到广视网膜刺激的能力。然而，仅使用头部线圈的后部会导致整个大脑的信号不均匀性，并降低前部和中央区域的 SNR。枕后叶的图像质量和信噪比不应受到严重影响32.然而，仅使用线圈后部的确切效果可能取决于特定的线圈设计（阵列线圈的数量和尺寸），因此，如果担心给定线圈32 会显着损耗，则可以在少数有和没有前部的受试者中测试信噪比或信噪波动比。
正确设置 T1 加权 MP-RAGE 序列对于将功能图像正确配准到高分辨率脑结构图像以及将解剖学配准到模板或小组研究至关重要。因此，我们使用整个头部线圈获取 T1 加权图像，这可能会导致参与者相对于 fMRI 扫描轻微移动。fMRI与解剖扫描的对齐是一个常规分析步骤，因此这应该不是问题。或者，可以在没有前线圈的情况下采集 T1 加权图像，但图像不均匀性可能会影响参考模板的配准质量。为避免运动伪影，将参与者的头部正确固定在头部线圈内至关重要。如果没有适当的稳定性，运动伪影可能会自然发生，这将对收集的 fMRI 数据的质量产生负面影响，从而导致分析结果较差。虽然后处理运动校正是 fMRI 分析的常规操作，但大运动仍会影响结果，因此检查功能扫描的数据质量并丢弃具有重大伪影的研究非常重要。在该协议中，参与者被指示在每个视觉刺激范式之前和之后专注于白色十字架 10 秒，以获得基线 BOLD 数据。这有助于减少基线时fMRI的变异性，并且还允许受试者的大脑在实际视觉数据测试开始之前适应扫描仪的声音和背景屏幕亮度。
对于广视 fMRI，可以考虑多种替代方法。本文描述的方法，使用仅头部线圈后半部分的大屏幕/镜子，可以提供高达 100° FOV 3,30 左右的中等广角视野。制作镜子/屏幕的成本非常低（可能< 100 美元），假设已经有标准投影仪可用。Greco等人使用了一种略有不同的方法，将屏幕放置在光路中的镜子之后，直接在受试者的脸部正前方（7.5厘米远），提供80°的视角28。参与者需要兼容MR的眼镜才能专注于屏幕。Ellis等人也使用了类似的方法，但将投影仪向下倾斜到孔底部的镜子上，镜子将刺激直接反射到受试者脸部上方的孔顶部，提供115°的视角32。视图被弯曲的孔扭曲，这需要对刺激的图像进行翘曲以进行校正。最近有报道称，这种方法的扩展在扫描仪孔的顶部有一个定制的曲面屏幕和两个能够提供 175°34 超宽 FOV 的镜子。其中一些报告的方法使用了头线圈的前部，而另一些则没有;然而，这些方法中的任何一种都可以使用任何一种方式，使用前线圈可能具有略高的 SNR，但需要权衡缩小的视角和部分视野被阻塞。使用投影仪的所有方法的一个潜在限制是，对于具有自定义尺寸和位置的屏幕，必须通过调整投影仪/镜头、移动投影仪或获取自定义镜头来调整投影仪的焦点和大小（如果以前的方法不够）。
另一种方法是使用带有弯曲端的透明塑料棒作为屏幕，并带有投影仪以提供稍大的 120° 视角，这与使用前头线圈而不限制 FOV 兼容。但是，只能进行单眼刺激。需要用于投影仪的特殊镜头，这增加了成本，并且必须佩戴隐形眼镜才能使参与者能够聚焦在屏幕上，这使设置复杂化31。类似的方法使用光纤束将图像从屏幕直接传输并呈现给参与者的眼睛，从而提供高达 120°33 的视角。隐形眼镜也必须佩戴，一次只能刺激一只眼睛。这种方法需要长而高密度的光纤束，其演示分辨率可能相对较低，并且可能中等昂贵33。
视力障碍和眼部疾病会影响视觉皮层的结构和功能。BOLD fMRI 可用于可视化视网膜皮质功能，但大多数用于 fMRI 的视觉呈现系统仅刺激中央视野。该协议描述了用于 fMRI 的宽视角呈现系统的实现，该系统可用于功能映射外周和中央视觉皮层。该系统可以使用普通的 MR 兼容投影机轻松且低成本地进行设置。尽管存在一些局限性，但所描述的协议有可能在平衡成本和精度的水平上分析对应于中央和周边视觉的视觉皮层的功能。通过这种方法收集的数据可以进行分析，以确定基于不同类型的视觉刺激和不同区域之间的大脑通信的选择性激活，以进行视觉处理。该方法可用于评估由于视力丧失和青光眼等眼部疾病引起的外周和中央视觉皮层功能的变化。因此，该技术在眼部疾病的诊断、管理和治疗中具有应用价值。
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Disclosures
作者没有什么可透露的。
Acknowledgments
这项工作得到了美国国立卫生研究院的支持[R01EY030996]。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 1/4"-20 nylon machine screws, knurled head thumb screw | to attach rod to PVC frame | ||
| 1-1/4 inch PVC pipe | length of ~5-10 ft is needed | ||
| 3T MRI scanner | Siemens | ||
| 6-32 nylon machine screws, rounded head | to attach mirror/screen to rod | ||
| 8-channel head array coil | Siemens | ||
| 90 degree PVC elbow, 1-1/4 inch fitting | |||
| Acrylic mirror | Width and length of 25-30cm | ||
| Acrylic rod | 1 inch width, ~ 2 ft long depening on size of scanner bore and head coil | ||
| E-Prime | Psychology Software Tools | to prepare and present visual stimuli paradigms | |
| Plywood sheet, 1/2 inch thick | Size should be at least as large as the scanner bore. Cut as bore-sized frame for the projection screen | ||
| Rear projection screen | Size should be at least as large as the scanner bore |
References
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