Summary
이 문서의 마음을 실패하고 왼쪽 심실 벽 스트레스와 기능에 미치는 영향을 정량화의 새로운 히드로 겔을 주입을위한 절차를 설명합니다. 이 절차가 성공적으로 개와 인간에 적용되었습니다.
Abstract
Algisyl-LVR, 임상 개발중인 치료의 주입은 확장 성 심근증 환자를 치료하기위한 것입니다. 이 치료는 최근 심부전을 가지고 환자에서 처음으로 사용되었다. LV 볼륨과 벽 긴장의 일관된 감소에 의해 각성으로 모든 환자에서 좌심실 (LV)의 심장 기능이 크게 향상되었습니다. 여기에서 우리는이 새로운 치료 절차 및 LV 벽 스트레스와 기능에 미치는 영향을 정량화하는 데 사용되는 방법을 설명합니다.
Algisyl-LVR은 나 + - 알긴산과 칼슘 2 + - 알긴산으로 구성된 생체 고분자 젤입니다. 치료 절차는이 두 성분을 혼합 한 후 심근 내 주입을 하나의 주사기로 그들을 결합에 의해 실시되었다. 이 혼합물은 중간 방식으로 환자의 LV 무료 벽의 기초와 정점 사이에 10에서 19 위치에 주입 하였다.
함께 자기 공명 영상 (MRI),수학적 모델링, 치료 전 환자 및 복구 동안 다양한 시간 지점에서이 치료의 효과를 정량화하기 위해 사용되었다. 심 외막과 내막 표면이 먼저 말 수축시와 최종 이완기에 좌심실 형상을 재구성 MR 이미지에서 디지털화 하였다. 심실 구멍 볼륨은 다음 이러한 재구성 표면에서 측정 하였다.
LV의 수학적 모델은 지역 근섬유 스트레스를 계산하는 이러한 MRI-재건축 표면에서 만들어졌습니다. 각 LV 모델은 1)은 심근의 이전에 유효 응력 - 변형률 관계에 따라 변형, 2) 이러한 모델에서 LV 캐비티 볼륨을 예측하는 최종 심장 확장 및 최종 수축기에 해당하는 MRI 측정 된 볼륨과 일치하도록 구성되었습니다 . 이완기 충만는 소정의 이완 기말 압력 LV 심 내막 표면을로드하여 시뮬레이션 하였다. 수축기 수축이 동시에 끝을로드하여 시뮬레이션했다처방 최종 수축기 혈압과 근섬유의 방향에 적극적으로 수축을 추가로 ocardial 표면. 최종 심장 확장 및 최종 수축기의 지역 근섬유 응력은 응력 - 변형률 관계에 따라 변형 LV로부터 계산되었다.
Introduction
심실 벽 스트레스의 감소는 심장 마비 1의 치료에 초석으로 간주됩니다. 라플라스의 법칙에 의해 주어진 가장 간단한 형태의 심실 벽 스트레스는 심실과 심실 압력의 직경에 비례하고, 심실 벽의 두께에 반비례한다. 그것은 널리 결국 심장 마비 2로 이어지는 증가 심실 벽 스트레스 점진적가 심실가 열렸하는 불리한 리모델링 프로세스에 대한 책임이 있다고 생각됩니다. 임상 및 동물 연구는 증가 된 벽 스트레스 리모델링 과정 3,4,5를 지원하는 단백질의 변화, 수축 요소의 합성과 유전자 발현을 유도하는 것으로 나타났습니다. 증가 된 벽 스트레스는 이후 LV 개조 6,7의 독립적 인 예측 인자로 밝혀졌다.
많은 새로운 수술 치료 및 장치는 교류로 개발되었습니다환자 8,9,10 심장 마비의 진행을 방지하고 반대하는 입찰에 심실 벽 스트레스를 줄이는 entral 목표로하고 있습니다. 이러한 치료는 동일한 목표를 공유하고 있지만, 그들은 다르게 얻을 수 있습니다. 예를 들어, 수술 심실 감소 절차 10 수술 넓혀진 좌심실의 크기를 줄임으로써 심실 벽 스트레스를 줄이기 위해 노력하지만, 그 결과는 논쟁 11,12의 대상이다.
최근 확장 성 심근증에 대한 치료로 좌심실에 생체 적합성 소재, Algisyl-LVR의 주입은 의료 사회에서 상당한 관심을 얻고있다. 이 치료는 동물 연구는 인간 임상 시험에서 15 가장 최근 13,14와, 심장 마비의 진행을 예방 또는 반대의 효과가 나타났습니다. 다른 장치에 반대로,이 치료에 물질을 주입하여 심실 벽 스트레스를 줄이기 위해 노력왼쪽 심실 벽을 두껍게한다.
심실 벽 스트레스에 대한 자세한 지식은, 특히 인간에서, 그러나, 애매 남아있다. 힘 또는 응력 그대로 심실 16에서 직접 측정 할 수 없기 때문에 지식의 부족은 주로. 이러한 라플라스의 법칙과 같은 폐쇄 형 분석 방정식 왼쪽 심실 벽 스트레스를 추정 할 수 있지만, 그들은 LV, LV 내 자료 등방성과 균질성의 축 대칭 등 제한적인 가정을 기반으로 개발되었다. 이러한 요인으로 인해, 라플라스의 법칙을 사용하여 실제 LV의 심실 벽 스트레스의 예측은 17 부정확 한 것입니다. 이러한 제한을 제거하고 환자 특정 심실 구조와 유한 요소 (FE) 메소드를 사용하여 심실 벽 스트레스, 수학적 모델링의보다 정확한 예측을 얻을 수는 단순화 된 라플라스의 법칙 17 대신에 사용되어야한다.
FE 방법은 뉴합니다자주 경계 값 문제를 설명하는 편미분 방정식 (PDE)의 집합을 해결하는 데 사용되는 수치 적 기법. 이 방법은 닫힌 형태의 솔루션이 어렵거나 해석을 얻을 수없는 경우에 특히 유용합니다. 심실 벽 스트레스를 정량화하는 데 사용되는 수학적 LV 모델의 맥락에서, PDEs의 설정 압력이나 하중이 LV의 심 내막 표면에 적용 할 때 LV의 움직임을 설명하는 기계 평형의 지배 방정식 (선형 운동량의 균형)입니다. FE 방식을 사용하는 경우, LV 벽 상호 연결된 하위 도메인 또는 심근의 처방 응력 - 변형률 관계에 따라 변형 요소 (일반적으로 8 코너 노드 육면체)로 분할됩니다.
이완기에 수동적 작성하는 동안과 수축에 적극적으로 수축하는 동안 LV의 큰 변형을 설명하는 응력 - 변형률 관계는 이전 큰 동물 연구에서 확인되었다. LV는 모델링방향보다 근섬유 방향으로 약 3 배 강해야하는 것은 이완기 18시 근섬유의 방향에 수직. 수축기 동안 활성화 수축은 근섬유의 방향에 따라 LV의 강성을 증가에 의해 모델링된다. 강성이 증가 시간의 함수와 같은 세포 내 칼슘 농도와 근절 길이 19으로 실험적으로 결정된 변수에 따라 달라집니다.
심근이 소정의 응력 - 변형률 관계를 사용하여, FE 방법은 LV에 하중 (들)에 기초하여 새로운 절점 위치를 계산합니다. 새로운 절점의 위치가 계산되면, 결과 변형 (변형의 측정)와 스트레스 LV 내에서 변형 및 응력 분포를 생산하는 각 요소에서 확인할 수 있습니다.
여기, 우리는 환자 Algisyl-LVR을 이식하고, 해당 환자 특정 LV를 만드는 데 필요한 단계를 설명치료 전후의 수학적 모델은 LV 벽 스트레스를 정량화한다.
Protocol
1. Algisyl-LVR 임플란트 절차 (동영상 참조)
- Algisyl-LVR (론스타 심장, 주식 라구나 힐스, 캘리포니아)의 두 가지 구성 요소로 구성 칼슘 알긴산 하이드로 젤이다. 나 + - 알긴산 성분은 4.6 %의 만니톨 및 칼슘 2 + - 알긴산 성분은 살균 4.6 %의 만니톨 용액 (0시 27분)에 현탁 물 불용성 입자의 구성과 멸균 된 수용액이다.
- 임플란트 식립을위한 절차는 표준 흉골 절개 나 심장 박동에 작은 제한된 전방 개흉술을 사용하여 수행 할 수 있습니다. 심폐 바이 패스 절차 필요하지 않습니다.
- 마우스 오른쪽 버튼 사용하기 전에, 심근 내 주입 (0시 33분) 하나의 주사기에이 두 가지 요소를 결합하여 나 + - 알긴산 구성 요소와 칼슘 + - 알긴산 구성 요소를 섞는다.
- 2 분 후 두 개의 서로 다른 알지네이트 유형은 상호 링크하고 주사를 통해 주입에 대한 준비가되어 젤과 심근의 배치를 형성ection.
- 중간 LV 정점과베이스 (0시 44분) 사이의 중간 심실 수준 LV의 자유 벽을 식별
- 중간 심실 수준에서 antero-중격 홈에서 시작하여 약 45도 각도로 바늘을 삽입 한 중단 움직임 (1시 15분)에 Algisyl-LVR 천천히 (초당 0.1 ML)의 0.3cc를 주입.
- postero-중격 홈에서 antero-중격 홈에서 시작과 끝, 중간 심실 수준에 따라 한 줄 (원주)의 10에서 19 사이트에서 분사 (6 단계)를 반복합니다. 임플란트의 수는 뇌실, 간격을 약 1cm 간격 임플란트의 크기에 의해 결정됩니다.
2. 수학적 모델링을 사용하여 좌심실 스트레스의 정량
- LV 벽 스트레스를 정량화하기 위해 수학적 모델링을 사용하기 전에, 하나는 이미 짧은 축과 환자의 LV를 포함하는 자기 공명 영상 (MRI)의 긴 축보기를 취득해야합니다. 아키이러한 이미지의 구성비는 표준 MRI 프로토콜 (예를 들면 장 등. 20)를 사용하여 수행 할 수 있습니다.
- 디지털화 심 내막 표면 LV의 심 외막 표면 LV의 짧은 축 (SA) 뷰를 포함하는 MR 이미지에서. 이 자유롭게 이용 가능한 소프트웨어 MevisLab에있는 윤곽선 세그먼트 개체 (CSO) 라이브러리를 사용하여 수행 할 수 있습니다.
- 우리 연구실에서는, 우리는 그래서 MevisLab의 CSO 라이브러리에있는 모듈에 따라 프로그램을 만들었습니다 하나의 단지 "윤곽"LV를 포함하는 MR 이미지의 SA보기에있는 심 내막과 심 외막의 경계. 실제 입체 (3D) 공간에서 심장 외막과 내막의 포인트는 자동으로 이러한 윤곽선에서 생성됩니다.
- 상용 소프트웨어로 2 단계에서 3 차원 점을 가져, 래피드 폼 (Rapidform) (아이 너스 기술, Inc의, 서니 베일, 캘리포니아), 초기 그래픽 교환 LV의 심장 외막과 내막의 표면을 만들 수 있습니다사양 (IGES) 형식입니다. 래피드 폼 (Rapidform)에서 이러한 IGES 표면을 만드는 데 사용되는 단계는 다음과 같습니다 :
- / 가져 오기를 삽입합니다.
- 다각형 메쉬를 작성합니다.
- 출력 표면을 IGES.
- 상용 소프트웨어에 IGES 표면을 가져 오기는 LV의 FE 메쉬를 만들 수 TrueGrid.
- 8 개의 노드 삼선 벽돌 요소와 심 내막과 심 외막 표면 사이의 공간을 채우십시오. 일반적으로, 벽의 두께를 통해 3 요소와 3,000 요소를 포함하는 메쉬 LV 21를 모델링하기에 충분합니다.
- 이 작업이 완료되면, FE 솔버 LS-DYNA (LSTC, 리버모어, 캘리포니아 주)에 대한 입력 갑판으로 메쉬를 내보낼 수 있습니다. 이 과정의 자세한 내용은 구찌 오네 등에서 찾을 수 있습니다. 23.
- TrueGrid에서 내 보낸 입력 데크를 수정 사내 소프트웨어 "가까이"를 사용하여 근섬유의 방향을 지정합니다. 가까운 VEC 각 요소에 근섬유의 방향을 지정합니다로컬 심 외막 접하는 평면에 평행 토르. 이 벡터는 로컬 원주 방향에 대하여 측정 한 각도로 지향. 인간의 LV,이 각도는 외막에서 내막 23 60 ° -60 °에서 벽 두께에 걸쳐 선형 적으로 변화하는 설정됩니다.
- 경계 조건을 작성하고 5 단계에서 입력 데크의 요소에 심근 재료 모델을 지정합니다.
- LS-DYNA의 키워드 "SPC"로 LV 기지에서 절점 변위를 부과. 심 외막 - 기초 링 노드는 고정되고 LV 기지에서 나머지 노드는 기저 비행기에 이동 제한됩니다.
- 제정 법률을 할당하거나 응력 - 변형률 관계는 LS-DYNA의 재질 ID를 128로 키워드 "MAT"를 사용하여 모든 요소 ( "소개"참조) 앞에서 설명한.
- "내막을 구성하는 원소의 표면을 정의하고 키워드로 압력 경계 조건을 부과 LOAD_"부문.
- 키워드 "DEFINE_CURVE"를 사용하여 압력 - 시간의 부하 곡선을 정의합니다.
- 심장 확장의 끝을 시뮬레이션하기 위해 20mmHg의 규정 이완 기말 압 (EDP)의 시간이 급격히 증가하는 압력을 처방. 압력은 EDP에서 일정하게 유지하고 충분한 시간 후 정상 상태에 도달하는 LV 허용됩니다.
- 수축의 끝을 시뮬레이션하기 위해 125mmHg에 도달 할 때의 처방 최종 수축기 혈압 (ESP)까지 이완 기말 상태에서 시간이 급격히 증가하는 압력을 처방. 압력은 ESP에서 일정하게 유지하고 충분한 시간 후 정상 상태에 도달하는 LV 허용됩니다.
- 이완기의 말과 수축의 끝에서 심실 벽 스트레스와 LV의 캐비티 볼륨을 계산하는 상용 FE 솔버 LS-DYNA로 완성 된 입력 데크를 가져옵니다.
- 수동 강성과 심근 유엔의 수축을 반영하는 재료 매개 변수를 조정참깨 계산 LV 캐비티 볼륨 이완기와 수축기의 끝의 끝에서 MRI 측정 된 볼륨을 일치합니다.
Representative Results
LV 무료 벽이 두꺼워 그것으로 지속적으로 Algisyl-LVR의 주입 시간에 LV의 크기를 줄일 수 있습니다. LV 벽 LV의 크기가 감소 두껍게 전에 6 개월 Algisyl-LVR (그림 1)를받은 후, 수축의 끝에 환자 LV의 MRI에 분명하다.
그림 2는 왼쪽 심실 벽 스트레스의 정량화에 관련된 각 단계의 결과를 보여줍니다. 그림 2a에서 심 외막과 내막 가장자리는 MRI와 윤곽을 사용하여 MevisLab에 LV의 짧은 축보기에서 확인되었다. 결과는 심 내막 표면 (파란색)과 윤곽 점은 그림 2B에 표시됩니다 사용하여 래피드 폼 (Rapidform)에서 만든 심 외막 표면 (빨간색) IGES. 이 후, 심 내막과 심 외막 표면 사이의 공간은 TrueGrid (그림 2C를 사용하여 8 절점 삼선 벽돌 요소로 가득 차 있었다 그림 차원에서 화살표와 LV 벽의 조각으로 표시됩니다 (파란색) LV 벽을 통해 근섬유의 방향의 변화는 앞에서 설명한대로 보여줍니다. 그림 2E에서, 즉 경계 조건, 압력과 절점 변위 LV에 부과 표시됩니다. 적용 압력은 심 내막 벽쪽으로 가리키는 화살표로 표시됩니다. 심 외막 - 기초 링 (구체로 표시)에서 노드는 기초 노드 (큐브로 표시됨)의 나머지 기초 평면 (그림 2E)으로 만 이동하도록 구속 된 반면, 모든 방향으로 움직이는 제한 하였다. 마지막으로, 그림 2 층 치료 전 환자에서 이완기의 끝에서 근섬유 방향으로 계산 된 심실 벽 스트레스를 보여줍니다. 그것은 높은 스트레스가 심 내막에서와 지역에서 발견되는 그림에서 명백한입니다LV 벽이 얇습니다.
그림 1. 로 자기 공명 영상에서 보이는 후 6 개월 환자의 LV (화살표로 표시)에 Algisyl의 효과. 이미지 LV는 축소하고 두께 6 개월 후 증가했다고 보여줍니다.
그림 2. 심실 벽 스트레스의 정량화에 관련된 단계. () MR 이미지를 디지털화. (B) IGES 표면을 만듭니다. (C) FE 메쉬를 만듭니다. (D) 할당 근섬유의 방향입니다. (E)경계 조건을 부과. (F) 심실 벽 스트레스 (이완기 끝에서 여기에 표시된) 계산. 설명을위한 텍스트를 참조하십시오.
Discussion
Algisyl-LVR 주입 요법
심실 벽 스트레스를 줄이기 위해 LV 무료 벽에 물질의 주입은 확장 성 심근증 환자를 위해 디자인 된 새로운 치료입니다. 이 치료는 전임상 및 임상 모두 연구 15 큰 약속을 보여 주었다. 중증 심부전 (증강-HF) 환자에 대한 LV 확대 술의 방법으로이 치료를 평가하는 무작위, 대조 연구 2012 년 2 월부터 진행하고있다.
제품을 여러 번 반복을 대상으로 서로 다른 의사 세그먼트 및 임상 요구에 개발되고있다. 흉부 외과 의사의 수술 제품 버전에서는 알긴산은 표준 주사기와 가슴에 작은 수술 절개 (최소 개흉술)를 통해 주입을 수행하는 외과 의사를위한 맞춤 설계 바늘 시스템에 전달됩니다. 임플란트 절차는 심장 박동에서 수행됩니다. 알긴산의 물리적 특성은 HYD심근에 주입시 rogel는 이완기 심근의 그것과 유사하며, 영구적으로 이식된다. 전체 수술 절차의 기간은 최소한의 마취 시간에 환자의 노출을 제한, 대부분의 경우 60 분 미만이 될 것으로 예상된다. 두 번째 제품 버전은 심장 마비 비침 또는 하이브리드 심장 실험실에서 중재 적 심장에 의해 수행하고, 일부 고립 된 경우, 다른 전문가 할 수있는 절차에 환자를 제공 할 수 있습니다. 또한 급성 효과를 연구 할 수있다.
수학적 모델링을 사용하여 좌심실 스트레스를 정량화
FE의 방법으로 수학적 모델링을 사용하는 방법은 현재 정확하게 뇌실에있는 생체 지역 벽 스트레스를 정량화 할 수있는 유일한 방법입니다. 같은 MRI와 같은 의료 영상과 수학적 모델링을 결합하여 하나의 특정 환자 벤에있는 생체 지역 벽 스트레스를 계산 할 수tricles 그래서 이러한 심실의 기능 상태를 이해하고 환자의 주사 치료의 기계적 효과를 정량화하는 데 도움이.
우리가 균일 한 물질로 LV를 처리했다지만,이 방법이 될 수 있습니다 (그리고있다) 심근 경색이있을 때 특히 비 균일 심실에있는 생체 심실 벽 스트레스를 정량화하기 위해 확장. 이러한 경우, 경색의 경계와 인접한 borderzone는 MRI를 대비 요원으로 가돌리늄을 사용하는 확인해야합니다. 이 경계는, 즉, 각각 별개의 영역 내에 경색, borderzone 및 원격 영역을 순수하게있는 요소를 만드는 TrueGrid로 가져옵니다. 각 지역의 병리학 적 변화를 반영하는 재료 매개 변수는 LS-DYNA의 각 요소를 할당 할 수 있습니다. 이러한 매개 변수는 태그 MRI에서 측정 한 심근 스트레인 생체 내에서 사용 심근 경색 환자에서 발견되었다21. 외과 시술을 필요로 환자는 종종 매우 낮은 품질 태그 MRI 데이터와 관련된 수술 후 기간 동안 심방 세동이 발생합니다. 이러한 환자는 며칠 수술 회복해야합니다. 따라서, 3 차원 심 초음파 검사와 얼룩 추적이 더 적절한 영상 기법 및 수술 절차의 급성 효과를 연구하기 위해 MRI 태그보다 심근 스트레인 측정 기술 할 수 있습니다.
우리는 그들의 각각의 업무를 수행하기에 일반적으로 효율적으로 발견했기 때문에 마지막으로, 우리는 상용 소프트웨어 인 Rapidform, Truegrid과 심실의 환자 특정 수학적 모델을 생성하는 과정에서 LS-DYNA를 사용했습니다. 그러나 다른 소프트웨어는 규빗 (FE 메쉬를 생성하는) 또한 심실의 수학적 모델을 만들기위한 적합 할 수 ABAQUS (FE 솔버)로 사용할 수 있습니다.
Disclosures
씨 Hinson는 론스타 심장, 주식 회사의 직원입니다
Acknowledgments
이 연구는 국립 심장, 폐, 및 혈액 연구소 보조금 R01-HL-77921과 -86400 (JM 구찌 오네까지)에 의해 지원되었다.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| REGENTS | |||
| Na+-Alginate | LoneStar Heart, Inc | ||
| Ca2+-Alginate | LoneStar Heart, Inc | ||
| EQUIPMENT | |||
| MevisLab | Mevis Medical Solution | ||
| TrueGrid | XYZ Scientific Application, Inc | ||
| Rapidform | Inus Technology, Inc | ||
| LS-Dyna | Livermore Software Technology Corporation | ||
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