利用重复经颅磁刺激改善脑卒中患者的语言功能与慢性非流利性失语

Summary

我们探索利用重复经颅磁刺激（rTMS的）改善慢性中风和非流利性失语患者的语言能力。识别一个网站为每一个病人的右额下回响应最佳刺激后，我们针对这个网站在10天的rTMS治疗。

Abstract

经颅磁刺激（TMS）已被证明能显着改善与非流利性失语患者语言功能的。在这个实验中，我们展示了低频重复性TMS（rTMS的）管理与慢性非流利性失语患者的最佳刺激的部位在右半球。电池管理标准化语言措施，以评估基准性能。其后患者随机分为接受真正的rTMS治疗或初始假刺激。在现实的刺激患者经过现场调查阶段，包括了一系列的六个rTMS的会话管理五天的刺激传递到不同的站点在右额叶每个会话期间。每个站点发现会话由600脉冲1赫兹rTMS治疗，之前和之后的图片命名任务。 CAND刺激引起的命名能力的瞬态变化程度比较IDATE网站，我们能够找到的区域为每个病人的最佳响应。然后我们管理rTMS的这个网站在治疗阶段。患者在治疗期间，共经历了10天的刺激，在短短两周的每个会话由1赫兹rTMS的交付90％的静息运动阈值的20分钟。刺激配对的功能磁共振成像命名任务上的第一个和最后一个天的治疗。处理后的阶段完成后，在基线的语言电池重复2个月和6个月后，刺激，以便确定rTMS的性能引起的变化。 fMRI的命名任务还多次治疗后2个月和6个月。谁是病人随机分为假臂的研究进行假现场发现，假治疗，功能磁共振成像研究命名，并重复语言测试后两个月完成假治疗。深水患者，然后到真正的刺激臂跨越，完成真正的网站发现，真正的treatm耳鼻喉科，功能磁共振成像，两个刺激后六个月语言测试。

Introduction

失语收购亏损的语言能力是一种常见的，往往使人衰弱的后果行程^2。虽然一定程度上是典型的急性脑卒中后失语症恢复，许多患者至少经历某种程度的持续出现赤字，并且，现有语言疗法通常被认为是只温和有效地促进恢复^3-5。近年来，非侵入性的刺激技术的出现，如经颅磁刺激（TMS）作为中风后赤字各种潜力的治疗方法，包括失语。 TMS采用电磁感应原理，和涉及迅速熔剂的磁场的产生，在一个线圈。当线圈被放置在邻近的被摄体的头部，磁场穿透头皮和头骨，诱导潜在的皮质神经元中的电流是足够的去极化神经细胞膜和基因率动作电位^3。 TMS的参数，如频率，强度和脉冲数，可以是多种多样的，以引起不同的神经生理，行为和感知效果^4,5。重复TMS（磁刺激）必须管理的一系列脉冲，以预定频率产生的影响，可以长久刺激的应用。目前的实验证据表明，在低频rTMS的交付（0.5-2赫兹）往往灶性降低大脑皮层的兴奋性，而高频刺激已与大脑皮层的兴奋³有密切关系。磁刺激已探索作为治疗各种神经和精神疾病，最显着的凹部^6。

越来越多的证据表明，低频rTMS治疗与慢性中风引起的失语者，可用于提高语言恢复。 Naeser和同事^7,8率先采用1赫兹inhibitoRY rTMS治疗20分钟，每周五天四个右手的患者与慢性非流利性失语两周右额下回。显着改善的命名进行了观察，持续至少8个月完成后，刺激^8。随后，我们复制和扩大这些成果，并已经证明，1 Hz的刺激导致在命名和自发的讲话引起慢性非流利失语症患者^9-11持续改善。令人鼓舞的是，像这样的小规模研究的结果已被复制与慢性中风¹²例患者在进一步调查中，以及在亚急性中风失语¹³例。

非流利性失语患者前TMS研究中的一个重要的和几乎无处不在的特点是有益的刺激效果，似乎是特定网站。采用的方法最初受雇于Naeser和他的同事，最rTMS的调查已被用来促进语言恢复有针对性的正确的收杆三角^1（布罗德曼区45）。事实上，最近的证据表明，刺激其他地区的右额下回可能是无效的，甚至可能产生有害影响语文成绩^14，强调需要仔细的个体识别的最佳刺激点。

建立的方法由Naeser和同事⁸时，我们正在进行调查研究的影响抑制rTMS的额下回语言能力，还考察了地形特异的rTMS治疗效果在右额叶。在这篇文章中，我们提供了详细描述了如何刺激的最佳网站可以识别患者与慢性非流利性失语。然后，我们描述的治疗rTMS的管理和解释瓯的ŗ技术评估刺激的功效，加强在这一人群中的语言恢复。

Protocol

1。治疗前评估

1. 招募患者为研究对象符合资格要求谁。这些标准包括一个单一的，单方面的，左侧大脑半球缺血性中风，不遗余力辅助运动区（SMA），轻度至中度非流利的讲话（定义的能力产生意味深长的话，至少有2-4个字长度的字符串）， 18和75岁之间的中风后至少六个月。
2. 此外，所有潜在的患者一定要能说出至少三个波士顿命名测试^15，平均至少三张图片的前30项20时，十套图片命名取自斯诺德格拉斯刺激Vanderwart语料库^16，达到或超过25 ^个百分位字的理解和命令波士顿诊断的失语症考试¹⁷分测验上的得分。
3. 进行医疗检查，检查，以确保患者是H足够ealthy参加学习，接受磁共振成像（MRI）扫描或TMS没有禁忌。

2。基准测试

1. 电池管理标准化的测试在三个不同天，每个病人的语言障碍和赤字在其他认知领域的程度进行评估。测试包括曲奇盗窃图片描述分测验的BDAE ^18日 ，BDAE（ ^第二版）。分测验为Word理解（基本字歧视）和命令，波士顿命名测试^15，台40线图取自斯诺德格拉斯和Vanderwart的刺激图像数据库¹⁶和认知语言学快速测试^19（CLQT）条。
2. 启动一个基准BOLD-fMRI研究中，患者进行图片命名任务口服响应。收集全脑高分辨率T1加权图像一个MPRAGE序列（RT = 1,620毫秒，TE = 3.87毫秒，FA = 15，FOV = 192×256，切片= 160，体素大小= 1毫米^）。获取功能的卷使用整个大脑T2 *加权大胆平面回波序列（TR = 3000秒，TE = 35毫秒，FA = 90，FOV = 128×128，片= 31，体素尺寸= 1.875毫米^2，切片厚度= 4毫米）。
3. 到真正的重复TMS（磁刺激）或一组接收初始假刺激（STMS），然后由磁刺激（图1）的一组接收的随机化患者。

3。鉴定优化站点刺激

1. 为了目标rTMS的皮质网站在精确和准确的方式，使用一个neuronavigational系统（ 如 Brainsight，蒙特利尔，盗贼研究）共同注册全脑高分辨率T1加权像（见2.2以上）的位置的病人和线圈。 rTMS组，确定休息电机通过刺激阈值（RMT）右运动皮层和随后的目视检查^20。
2. 六个独立的会议进行了5天（两会进行最后一天，在会话之间有45分钟的休息），辖10分钟，要么接受rTMS（600 1赫兹脉冲强度的90％RMT）或STMS不同地点的右下额叶：对应初级运动皮层（M1）的口，三角叉尾斗鱼收杆（BA 44），前三角部（BA 45），背后三角部（BA 45），腹后收杆（ BA 45），和收杆眼眶（BA 47， 图2）。随机stimulation个站点患者之间的顺序。
3. 让患者进行40项的每个TMS会议之前和之后的图片命名任务。斯诺德格拉斯和图片刺激Vanderwart ¹⁶项集，皮博迪图片词汇测试^21，和国际图片命名项目（IPNP），数据库^22。 40项名单必须配合字的长度，频率和语义范畴;在我们的项目中列出了20个项目是小说，而20重复整个测试会评估实践效果。话语应该算作是正确的，如果他们从不同的目标不超过一个音素^8。单词表的顺序应该是随机跨学科，每个学科应该接受不同的单词列表，在每次访问。
4. 通过执行单样本t-检验比较，在图片命名性能的变化，在每个站点的命名performan的平均变化确定最佳站点中的刺激CE为所有其他站点。接着，比较，在性能上的变化，在最佳站点中的方差性能，所有六个预rTMS的会话;磁刺激后的性能变化，如果是大于两倍的标准偏差的平均值-TMS性能，这是不可能的命名性能中获益是由于重测信度变异^9。
5. 对于假网站的调查，辖STMS在收杆三角。该地点作为“最佳站点”议定书“第4条中所描述的治疗阶段，假臂。

4。治疗阶段

1. rTMS治疗或STMS管理的最佳刺激网站十天，在12天期间（刺激每个工作日除去周末）。
2. 在第一天的刺激，事件的顺序如下：已对患者进行的功能磁共振成像（并发图片命名，如基线），管理40项命名任务，激发最佳的s伊特用20分钟为1赫兹rTMS的90％RMT或STMS再次，管理命名任务，终于有病人接受第二次的并发功能磁共振成像的图片命名。
3. 经过九个两天，该协议包括20分钟的rTMS的会议（1200脉冲），使用1赫兹rTMS的90％RMT或STMS。
4. 第10天，1赫兹rTMS的图片命名任务，前面和后面的20分钟，刺激的最佳网站。值得注意的是，图像资料列表显示的日子一到十应该是不同的，但相匹配的频率，单词的长度，和语义类别如上所述。

5。双和六个月随访

1. 两个月后，任rTMS治疗或STMS 10天，重复基线测试（2.1），以及功能磁共振成像与并发画面命名。
2. 假手术条件的患者应该过真正的TMS条件，开始与最佳现场调查阶段（图1）。
3. 六个月FOL仰角调整10天真正的rTMS的刺激，重复基线测试（如在第2.1步），也有患者接受另一个并发图片命名任务的功能磁共振成像。

Representative Results

在本次调查的现场调查阶段，大多数但不是所有的患者反应最佳图片命名任务，刺激的右三角¹⁴杆收杆。根据我们的经验，患者图片命名上的表现是一贯促进刺激腹后收杆三角方面（图3）。

标准化语言评估长期改善性能， 如图4所示。此图显示的结果在其中一个有代表性的病人的BNT和BDAE的（命名分类小节）图片命名精度rTMS的治疗后，随着时间的推移增加。

图1。为期两个月的访问后，所有患者在假条件交叉的爱协议流程图。r到真正的rTMS的手臂。

图2。包括M1对应到嘴（红色）和五个地点，RIFG：1）收杆叉尾斗鱼（BA 44，橙色），2）前三角部（BA 45;黄色），3）背候选人刺激的最佳站点。后收杆三角腹后三角部（BA 45;绿色）（BA 45，蓝色），4），5）收杆眼眶（BA 47;紫色）。实心箭头表示前水平支。阴影箭头表示升支。

图3。跨患者在命名变动的百分比。百分比的变化，表现在命名任务OBServed rTMS治疗前后的六个右半球网站在九例患者治疗前的现场调查阶段。垂直线代表标准错误。

图4。比例正确超过时间图片命名一个病人的任务。第20 BNT项目和BDAE“命名分类结果”小节证明改善随着时间的推移。

Discussion

这篇文章的目的是详细的操作步骤为确定一个响应目标网站在右半球在慢性非流​​利性失语患者。通过这样做，我们有能刺激目标区域治疗，刺激语言能力的影响进行评估，并使用低频rTMS的命名和流利的慢性非流利性失语患者引起长期的改善。我们的方式复制和扩展使用前调查，最引人注目Naeser，同事^8的方法。重要的是，像一些事先调查^{8,12,13,23，}我们已经观察到，大多数患者接受现场调查的最佳状态响应刺激收杆三角。然而，我们也发现，患者随就收杆三角的最佳网站内，并且，少数表现最佳响应到不同的站点在右侧额下回^11。这凸显了IMPOR正确的网站识别距离。

的限制，目前的做法是，通过我们的研究和其他研究的患者群的影响的大小不适合自己病变的位置之间的关系，并响应在特定位点的rTMS的定量研究。一个小的证据表明，身体左侧大脑半球病变分布在正确的收杆三角rTMS的反应可能是一个重要的决定因素。例如，马丁和他的同事²³对比发现两个失语症患者接受rTMS的这个网站，其中一人发现命名和其他语言能力的提高，其中一人没有。笔者推测，在患者的病灶分布差异可能占脑刺激的差异，强调，rTMS治疗反应不佳的病人有病变超出额下回回中包括左马达和靠近左侧的辅助运动区的深部白质，额中回，先前认为具有重要的作用，命名的能力²⁴的区域的后部，前运动皮质的背侧区域。未来的研究有较大的患者同伙将允许额外的调查左半球病变分布之间的关​​系和重组的语言网络的配置和可修改性。

我们目前的研究设计有额外的潜在方法的局限性。例如，基准测试是不重复的患者最初收到假刺激之前接收到真实的rTMS的。虽然它是伪装rTMS和两个月的时间间隔引进可以想象，可能会导致对这些患者的表现在不同的基线水平，迄今没有证据支持任何性能变化基线和2勃朗峰之间一直存在小时随访患者接受STMS。另一种方法的限制是，由于感官体验真正的rTMS治疗和STM之间的差异，它是合理的，有些病人接受STMS可能知道的手臂，他们被随机研究。然而，这个实验的设计是这样的，没有患者在假臂的研究穿越到rTMS的臂前收到真正的rTMS治疗。因此，我们不怀疑患者有明确的期望与TMS的感官体验。另外一个潜在的方法研究限制是，在现场调查阶段使用的图片命名刺激可能没有控制所有可能的因素。 40项列表相匹配的频率，字长和语义类别。此外，名单的顺序是随机的所有科目。然而，某些属性如年龄收购和熟悉不控制，这可能可能影响网站调查会。

实现TMS皮质地形特异性的程度还有争论，并可以被认为是潜在的研究限制。的空间分辨率根据电机的映射的研究，导航图-8线圈的顺序为1厘米²或更小²⁵被认为是一个标准的70毫米的TMS。因此，我们有理由相信，TMS的目标是在这项研究中所划定具体区域。按照这一概念，我们的数据有力地表明rTMS的行为影响重大差异的基础上刺激部位。此外，符合TMS的概念，即在右额下回的影响可以高度特定地点，别人已经发表的结果表明正确的收杆三角rTMS的慢性非流利失语症图片命名能力的有利影响，同时刺激相邻收杆叉尾斗鱼可以有有害的影响^17。然而，它也是重要的是要注意针对不同地区的右下额叶，我们的目标是不认同网站在大脑的影响TMS全解离。相反，最佳的现场调查阶段的协议旨在确定每个学科的目标TMS似乎影响最大的地方。因此，它并没有实质性改变的实验设计的基本原理，如果两个邻近地区（ 如背后收杆三角与腹后收杆三角）TMS的影响在一定程度上的重叠。

涉及经颅直流电刺激（TDCS），另一种形式的无创性脑刺激，最近的研究表明，患者可以体验协同收益大脑刺激时，在语言的表现，搭配言语和语言疗法^26,27。因此最后一个潜在的限制，我们目前的方法是，没有包括在这个协议中的主体，同时接受言语治疗时间的研究。未来rTMS的治疗方案可进一步优化配对刺激与现有的治疗方法。

尽管有这些警告，我们新兴的数据表明，rTMS的补救命名能力，流畅性和其他慢性失语患者的语言能力可能是一个有前途的技术。随着越来越多的研究者探索无创脑刺激神经康复和更具体的失语的应用潜力，目前的研究结果是有用的，不仅因为它们有助于澄清脑损伤后神经恢复的机制，但也因为它们允许进行细化治疗的具体方法。例如，我们的初步调查结果，根据现场调查程序，多数患者应对刺激睫状体三角，可能有助于既定哈哈更简化的方法刺激个人慢性失语。刺激方法的标准化，最终可能允许为了进一步验证和量化和其他非侵入性脑刺激技术在卒中后认知功能障碍患者的疗效进行大规模的临床试验。

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Rapid transcranial magnetic stimulator	Magstim
3.0 Trio Scanner	Siemens
8 channel head coil	Siemens
Brainsight neuronavigational system	Rogue Research