慢性非流暢失語症脳卒中患者における言語機能を改善するために反復経頭蓋磁気刺激の活用

Summary

我々は慢性的脳卒中、非流暢性失語患者で言語能力を向上させるための反復経頭蓋磁気刺激の使用（rTMSの）を探る。刺激に最適に反応する患者ごとに右前頭回でサイトを識別した後、我々はrTMSの治療の10日間に、このサイトをターゲットにしています。

Abstract

頭蓋磁気刺激（TMS）は有意に非流暢失語¹患者における言語機能を改善することが示されている。この実験では、慢性の非流暢性失語患者における右半球における最適な刺激部位に低周波反復TMS（rTMSの）の管理を実証する。標準化された言語対策の電池は基本性能を評価するために投与される。患者はいずれかの実rTMSのまたは最初偽刺激を受けることが、その後、ランダム化されます。実際の刺激の患者は、サイトを見つける段階を経る、5日間にわたって投与6 rTMSのセッションのシリーズから成る;刺激はこれらの各セッションの間に右前頭葉内の別のサイトに配信されます。各サイトの発見セッションが絵命名タスクが先行と続く1 HzのrTMSの、600パルスで構成されています。能力が命名に過渡変化の度合いを比較することにより、端末に対してのみの刺激によって誘発されるサイトをidateを、我々は個々の患者に対する最適応答の領域を見つけることができます。私たちは、その後の治療段階の間、このサイトへのrTMSの管理を行います。治療中、患者は二週間のスパンで刺激の10日間の合計を受け、各セッションは90％安静運動閾値で配信1 HzのrTMSのの20分で構成されています。刺激は治療の最初と最後の日にfMRIの命名タスクと対になっている。処理段階が完了した後、ベースラインで得られた言語電池は性能のrTMSの誘起変化を識別するために、刺激後2〜6ヶ月繰り返される。 fMRIの命名タスクはまた、治療後2〜6ヶ月が繰り返される。研究の偽アームにランダム化された患者は、偽サイトの発見、偽治療、fMRIの-命名研究、二ヶ月偽治療を完了した後にテストを繰り返し言葉を受ける。偽患者はその後本当のサイト発見、本当のtreatmを完了し、実際の刺激腕にクロスオーバーENT、fMRIの、2と6ヵ月後の刺激言語テスト。

Introduction

失語症言語の取得赤字能力-であるストローク²の一般的な、しばしば衰弱帰結。急性脳卒中後の失語症からの回復の程度が一般的であるが、多くの患者は、永続的な障害の少なくともある程度が発生すると、既存の言語療法は、一般的に回復^{までの時間を}容易にするだけで適度に有効であると考えられている。近年は、このような失語症を含む脳卒中後の障害の様々のための有望な潜在的な治療アプローチ、などの経頭蓋磁気刺激（TMS）などの非侵襲的な刺激技術の出現を見てきました。 TMSは、電磁誘導の原理を採用し、ワイヤのコイルで急速に融磁界の発生を伴う。コイルが被験者の頭部に隣接して配置されると、磁界が膜及び神経遺伝子を脱分極するのに十分な皮質ニューロンの根底に電流を誘導し、頭皮と頭蓋骨を貫通する速度活動電位^3。例えば、周波数、強度、およびパルス数としてTMSパラメータが^4,5異なる神経生理学的、行動的および知覚効果を引き出すために変えることができる。反復的なTMS（rTMSの）は、所定の周波数でパルスの系列の投与を伴う刺激の適用をより長くすることができ効果が得られる。現在の実験では、低周波数（0.5ヘルツ）で供給rTMSのは、高周波刺激皮質励起³に関連付けられている間に局所的に、皮質興奮性を低下させる傾向があるという証拠を示していると密接。 rTMSのは、様々な神経や精神疾患、特にうつ病⁶の治療薬として検討されている。

証拠が増えている低周波rTMSのは慢性脳卒中誘発性失語症者の言語回復を強化するために使用されることを示唆している。 Naeserら^7,8は、1 Hzのinhibitoを適用した最初のRYは、慢性の非流暢性失語を持つ4つの右利きの患者では2週間、週20分5日間右の下前頭回にRTMS。命名の大幅な改善が刺激⁸の完了後少なくとも8ヶ月間持続し、これが認められた。私たちは、その後、複製し、これらの結果を拡張して、1 Hzの刺激がネーミングと自発的の両方で永続的な改善をもたらしたことを明らかにした慢性的な非流暢失語症患者^9-11にスピーチを誘発した。心強いことに、このような小規模な研究の結果は、同様に亜急性脳卒中や失語症¹³の患者のように、慢性的な脳卒中¹²患者でさらなる調査で複製されている。

非流暢性失語患者における前TMS研究の一つの重要な、ほぼユビキタス機能は、刺激の有益な効果は、サイト固有のように見えるということです。当初Naeserで採用アプローチを採用らは、rTMSのは、言語の回復を容易にするために使用されたほとんどの調査は^1（ブロードマンエリア45）オトガイ三角右のパルスを標的にしている。実際に、最近の証拠は、右下前頭回の他の領域の刺激は効果的でないかもしれないことを示唆している、あるいは言語パフォーマンス¹⁴に有害な影響を有することができ、最適な刺激部位の慎重な個体識別の必要性を強調する。

Naeserら⁸によって確立されたアプローチによって構築、当社の継続的な調査は、言語能力に下前頭回に抑制rTMSの効果を探り、また、右の前頭葉におけるrTMSの効果の地形特異性を調べます。本稿では、刺激のために最適なサイトは慢性非流暢性失語患者で識別することができる方法の詳細な説明を提供します。私たちは、その後の治療rTMSの投与することを説明し、OUを説明この集団での言語の回復を高める上で刺激の有効性を評価するためのrはテクニック。

Protocol

1。前処理の評価

1. 研究のための資格要件を満たしているリクルート患者。これらの基準は、非流暢発話を（意味のある言葉を生産する能力と、少なくとも2-4ワード長の文字列として定義）軽度から中等度、（SMA）補足運動野を惜しみシングル、一方的な、左半球虚血性脳卒中を含む18と75歳から少なくとも6ヶ月の間に脳卒中後。
2. Snodgrassから撮影した写真の命名刺激の10セットを提示するときに加えて、すべての潜在的な患者は20のうち、ボストンネーミングテスト^15、少なくとも3枚の平均で最初の30項目の少なくとも三つの名前を付けることができなければならないとVanderwartコーパス^16、ボストン診断失語症検査¹⁷単語の理解とコマンドのサブテストで25 ^{パーセンタイル}で、または上記のスコア。
3. 患者は、Hであることを確認するための医療スクリーニング検査を行ってealthy十分な研究に参加、および磁気共鳴イメージング（MRI）スキャンまたはTMSを受けに禁忌がないことをします。

2。ベースラインテスト

1. 他の認知領域における各患者の言語障害と障害の程度を評価するために、3つの別々の日に標準化された一連のテストを管理します。テストはBDAE ¹⁸のクッキー·セフト·絵の説明サブテスト、BDAE（第²エド。）Wordの理解のためのサブテスト（基本単語差別）とコマンド、ボストンネーミングテスト^15は 、SnodgrassとVanderwartから取ら40線画刺激のセットが含ま画像データベース¹⁶と、認知言語クイックテスト^{19（CLQT）。}
2. 患者は経口応答でピクチャ命名タスクを実行するには、ベースラインBOLD-fMRIの研究を開始します。 MPRAGEシーケンスで高解像度全脳T1強調画像を収集する（RT = 1,620ミリ秒、TE = 3.87ミリ秒、FA = 15、FOV = 192×256、スライス= 160、ボクセルサイズ= 1ミリメートル^3）。 T2 *加重BOLD echoplanarシーケンス（TR = 3,000秒、TE = 35ミリ秒、FA = 90、FOV = 128×128、スライス= 31、ボクセルサイズ= 1.875ミリメートル^2、スライス厚=全脳を用いた機能的なボリュームを獲得4ミリメートル）。
3. 実際の反復TMS（rTMSの）またはrTMSの（図1）に続いて、最初の偽刺激（STMS）を、投与群を受け取るいずれかのグループに患者をランダム化。

3。刺激の最適部位の同定

1. 精密かつ正確に皮質サイトへのrTMSのをターゲットにするためには、位置が（ 例えば Brainsight、ローグリサーチ、モントリオール）への共同登録の高解像度全脳T1強調画像（上記の2.2を参照）neuronavigationalシステムを使用患者とコイルの。 rTMSのグループの場合、右の運動皮質とその後の目視検査^20〜刺激を介して、安静時運動閾値（RMT）を決定。
2. 5日間（2つのセッションがセッション間で45分間の休憩で、最終日に実施）にわたって行われ6つの別々のセッションでは、10のどちらかにrTMSの数分（90％RMTの強度で1 Hzで600パルス）またはSTMSの管理右劣っ前頭葉の異なる部位：口に対応する一次運動野（M1）、パルスがopercularis（BA 44）、前三角部（BA 45）、背側後部三角部（BA 45）、腹側後部三角部（ BA 45）、および眼窩部（BA 47、 図2）。 stimulatioをランダムに患者間のnサイトの順番。
3. 患者は各TMSセッションの前と直後に40アイテム画像命名タスクを実行している。映像刺激はSnodgrassとVanderwart ¹⁶項目セット、ピーボディ画像語彙テスト^21、国際映像命名プロジェクト（IPNP）データベース²²から取得されます。 40項目のリストは、ワード長、周波数、意味カテゴリに関して一致しなければなりません。私達の項目に20項目を示し20は練習の効果を評価するためのテストセッションを通じて繰り返されながら、小説だった。彼らは音素⁸ 1を超えないことにより、ターゲットと異なる場合は発話が正しいとしてカウントされるべきである。単語リストの順番は、被験者全体で無作為であるべきであり、各被験者は、すべての訪問で異なる単語リストを受信する必要があります。
4. 命名performanの平均変化を各サイトでピクチャ命名パフォーマンスの変化を比較した1標本t検定を行うことにより、刺激の最適な部位を決定他のすべてのサイトのためのセリウム。次に、すべての6つのプリrTMSのセッションにわたって性能の変動に最適な部位での性能の変化を比較する。rTMSの後の性能変化が平均プレTMS性能の2倍の標準偏差よりも大きい場合、そのありそうです。パフォーマンスを命名で利点は再テストの変動⁹に起因するものである。
5. 偽サイトの発見のために、パルスのオトガイ三角にわたってSTMSを管理します。プロトコルセクション4で説明されているようにこの場所は、処理段階の偽アームのための "最適なサイト"として機能します。

4。処理段階

1. 12日間の期間中に10日間（オフ週末と平日で刺激）に最適な刺激部位にrTMSのかSTMSを管理します。
2. 刺激の最初の日に、イベントの順序は次のとおりです。患者がfMRIのを（同時絵の命名と、ベースラインのように）受けた、40項目の命名タスクを管理し、最適なSを刺激ITEは、90％RMTまたはSTMSで1 HzのrTMSのいずれかの20分を使用して再度命名タスクを管理し、そして最終的に患者を持っている絵の命名同時で第二のfMRIを受ける。
3. 〜9日2で、プロトコルは90％RMTまたはSTMSで1 HzのrTMSのを使用して、20分のrTMSのセッション（1,200パルス）で構成されています。
4. 日10で、絵に描いたような命名タスクが先行し、続いて1 HzのrTMSの、と20分間に最適なサイトを刺激する。注目すべきは、日1〜10に示すピクチャアイテムの一覧は、上記のように異なるが、周波数、ワード長、と意味カテゴリのために一致する必要があります。

5。二と6ヶ月のフォローアップ訪問

1. rTMSのかSTMSいずれかの日10以下の二ヶ月は、絵に描いた命名同時にベースラインテスト（ステップ2.1）と同様に、fMRIのを繰り返します。
2. 偽状態の患者は、最適なサイト発見相（図1）で始まる、本物のTMSの状態に渡る必要があります。
3. 半年FOL、本当のrTMSの刺激の日10をlowing繰り返しベースライン·テスト（ステップ2.1のように）、また、患者を持っている同時ピクチャ命名タスクに別のfMRIのを受ける。

Representative Results

この調査のサイトを見つける段階では、ほとんどすべてではない患者が¹⁴オトガイ三角右パルスの刺激に画像の命名タスクに最適に応える。我々の経験では、絵の命名上の患者のパフォーマンスは、最も一貫してパルスのオトガイ三角（図3）の腹側後面の刺激によって促進される。

標準言語評価に関する性能の長期的な改善が図4に示されている。この図は、BNTとBDAE（カテゴリーサブセクションに命名）の両方の絵の命名精度はrTMSので処理した後、時間の経過とともに増加した人に代表患者からの結果を示しています。

図1。プロトコルフローチャート。2ヶ月訪問した後、偽の条件クロス内のすべての患者はオベ本当のrTMSのアームにR。

図2。 。刺激の最適なサイトの候補これ ​​らは口（赤）とRIFGの5つの場所にM1対応するものを含んでいる：1）弁蓋部（BA 44;オトガイ三角オレンジ）、2）前方パルス（BA 45、黄）、3）背後部パルスのオトガイ三角（BA 45、青）、4）（BA 45腹後部三角部、緑）、5）パルス眼窩（BA 47、紫）。実線の矢印は、前方水平枝を示している。斜線の矢印は昇順枝を示している。

図3。患者全体での命名の変化率。命名タスクのパフォーマンスの変化率OBS9人の患者のために治療前のサイト発見フェーズ中6右半球サイトへのrTMSの前と後erved。縦線は標準誤差を表す。

図4。割合は一人の患者のための映像·命名作業の経時訂正します "カテゴリーでのネーミング"最初の20 BNTアイテムとBDAEの結果のサブセクションでは、時間をかけて改善を示しています。

Discussion

この記事の目的は、細部への慢性的な非流暢性失語患者における右半球における応答の標的部位を特定するための手順です。そうすることによって、我々は、治療的にその対象領域を刺激言語能力に刺激の効果を評価し、ネーミングおよび慢性非流暢失語症患者における流暢の長期的な改善を引き出すために低周波のrTMSのに使用することができる。我々のアプローチは前の調査官、最も顕著Naeserら⁸で使用されるメソッドを複製し、拡張します。重要なのは、事前の捜査^8,12,13,23の数のように、我々は、サイトの発見を受けて、ほとんどの患者はパルスのオトガイ三角の刺激に最適に反応することを観察した。しかし、我々はまた、患者がオトガイ三角パルス内で最適なサイトに対して変化し、その少数派は、右下前頭回¹¹で別のサイトへの最適な応答を示すことを発見した。これは、重要性を強調正しいサイトの識別のインダクタンス。

現在のアプローチの限界の一つは、我々の研究により、その他の研究で検討されている患者コホートのサイズは病変の場所や特定の部位でrTMSのへの応答との間の関係を定量的に調査に役立たないということです。証拠の小さなボディには左半球病変の分布が右オトガイ三角パルスにおけるrTMSのへの応答の重要な決定要因であることを示唆している。例えば、マーティンとこのサイトへのrTMSのを受けた2失語症患者の一つの同僚²³対比所見はネーミングおよび他の言語能力に改善を示したとの一つはしませんでした。著者らは、rTMSのに不十分な答え、患者は下前頭越えて延びる病変を持っていたことを強調し、患者の病変の分布の違いは脳の刺激に応答の違いを占めたかもしれないという仮説を立てた回は、左モータと運動前野、左補足運動野の近くに深い白質、および中前頭回、以前に能力^24に名前^を付ける上で重要な役割を持つものとして関与地域の後方部分の背側領域を包含する。患者の大規模なコホートとの将来の研究では、左半球の病変分布と改組言語ネットワークの構成や修正可能との間の関係の追加の調査が可能になります。

我々の現在の研究デザインは、追加の潜在的な方法論的な限界があります。例えば、基準試験は、最初に実際のrTMSのを受信する前に、偽刺激を受けた患者に対して繰り返されない。それは偽rTMSのの導入と2ヶ月の時間間隔は、これらの患者のために性能の異なるベースラインレベルにつながる可能性が考えられるが、ベースラインと2 - モン間のパフォーマンスの変化をサポートするために、これまでの証拠がなかったhはSTMSを受けている患者でフォローアップ。別の方法論的な制限は、本当のrTMSのとSTMS間の感覚的経験の違いに起因し、それはSTMSを受けた一部の患者は、彼らがランダム化されているとの研究の腕を意識することが妥当である、ということです。しかし、この実験の設計は、研究の偽腕のない患者はrTMSのアームにクロスオーバーする前に本当のrTMSのを受信しないことをようなものである。我々は、それゆえ、患者はTMSに関連付けられている感覚的な経験に関する明確な期待を持っていることを疑いません。研究の追加の潜在的な方法論的な限界は、サイト発見フェーズで使用ピクチャ命名刺激はすべての可能な要因を制御していないかもしれないということです。 40項目のリストは、周波数、ワード長、およびセマンティックカテゴリにマッチさせた。さらに、リストの順序は、すべての被験者のために無作為であった。しかし、そのような買収や馴染みの年齢などの特定のプロパティがに制御されていなかったが、この5月おそらくサイト発見セッションに影響を与えている。

TMSにより達成皮質における地形的特異性の程度が多少議論の余地があると潜在的な研究の制限と考えることができる。モータマッピング研究によれば、標準の70ミリメートルのの字コイル8を用いてナビゲートTMSの空間分解能は、1cm ^2の25又はそれ以下のオーダーであると考えられる。そこで我々は、TMSがこの研究で線引きされるような特定として領域をターゲットにしていると信じる理由を持っている。その概念と一致して、我々のデータは強くrTMSのの行動への影響が実質的に刺激のサイトに基づいて異なることを示唆している。さらに、右の下前頭回で効果をTMS概念と一致しては高度サイト固有の、他の人は右のパルスのオトガイ三角のrTMSの、刺激しながら、慢性の非流暢失語症における能力を命名絵に有益な効果を持っていることを示す結果を発表していることができます缶opercularis隣接パルスの有害な影響^を持っている^17。しかし、劣った右前頭葉の異なる領域を標的とする我々の目標は、TMSの効果が完全に解離され、脳内の部位を同定することではないことに注意することも重要である。むしろ、最適なサイトを見つけるプロトコルのフェーズでは、各被験者に対してTMSの効果が最大に見える目標を識別しようとしています。 2つの近い領域（ 例えば背後部三角部対腹後部三角部）へのTMSの効果がある程度重なっている場合このように、実質的に実験計画の根拠を変更しません。

頭蓋直流電流刺激（TDCは）、非侵襲的脳刺激の他の形態を含む最近の研究では、脳刺激は、音声言語療法^26,27と対にされるとき、患者は、言語性能を相乗的に向上を体験できることを実証した。私たちの現在の従って最後にもう一つの潜在的な制限アプローチは、このプロトコルに含まれる被写体の未調査時の同時音声療法を受けなかったということである。将来rTMSの治療プロトコルはさらに、既存の治療と刺激を組み合わせることによって最適化することができる。

これらの警告にもかかわらず、私たちの新たなデータは、rTMSのがネーミング能力、慢性失語症患者における流暢さと他の言語能力を是正するための有望な技術であることを示唆している。より多くの研究者が失語症で、より具体的に神経リハビリテーションにおける非侵襲的脳刺激の潜在的なアプリケーションを探索したように、現在の研究のそれらのような結果は、彼らが洗練を可能ので、彼らはまた、脳損傷後の神経回復のメカニズムを解明するのに役立つだけでなくので、便利です治療に特有の方法論的アプローチの。例えば、サイトを見つける手順に基づいて私たちの予備的知見は、ほとんどの患者は、パルスのオトガイ三角の刺激に応答する、establisに役立つかもしれない慢性失語症刺激個人ヘクタールより合理的なアプローチ。刺激アプローチの標準化は、最終的にさらにこれそして脳卒中後認知障害を有する患者における他の非侵襲的脳刺激技術の有効性を検証し、定量化するために行われる拡大臨床試験を可能にすることができる。

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Rapid transcranial magnetic stimulator	Magstim
3.0 Trio Scanner	Siemens
8 channel head coil	Siemens
Brainsight neuronavigational system	Rogue Research