Udnytte Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation at forbedre Language Funktion hos patienter med slagtilfælde med kroniske ikke-flydende afasi

Summary

Vi undersøge brugen af ​​gentagne transkraniel magnetisk stimulation (rTMS) for at forbedre sproglige evner hos patienter med kronisk apopleksi og ikke-flydende afasi. Efter at have identificeret et websted i den rigtige frontal gyrus for hver patient, der reagerer optimalt til stimulation, målrette vi dette site i løbet af ti dage rTMS behandling.

Abstract

Transkraniel magnetisk stimulation (TMS) har vist sig at forbedre sprog funktion hos patienter med ikke-flydende afasi ^1.. I dette eksperiment viser vi administration af lavfrekvente gentagne TMS (rTMS) til en optimal stimulering site i højre hjernehalvdel hos patienter med kroniske ikke-flydende afasi. Et batteri af standardiserede sprogaktioner administreres for at vurdere baseline ydeevne. Patienterne er efterfølgende randomiseret til enten modtage reelle rTMS eller indledende fingeret stimulation. Patienterne i den virkelige stimulering gennemgå et site-finding fase, bestående af en serie på seks rTMS sessioner administreres over fem dage stimulation leveres til et andet sted i den højre frontale lap under hver af disse sessioner. Hver site-fund session består af 600 pulser på 1 Hz rTMS, der indledes og følges af et billede-navngivning opgave. Ved at sammenligne graden af ​​forbigående ændring i navngivning evne fremkaldt ved stimulation af candIdate sites, vi er i stand til at lokalisere det område optimale respons for hver enkelt patient. Vi derefter administrere rTMS til denne hjemmeside i behandlingsfasen. Under behandlingen, gennemgår patienterne i alt ti dages stimulation over spændvidden af ​​to uger hver session består af 20 min på 1 Hz rTMS leveret ved 90% hvile motor tærskel. Stimulation er parret med en fMRI-navngivning opgave på de første og sidste dage af behandlingen. Efter behandlingen fase er færdig, sproget batteri ved baseline gentages to og seks måneder efter stimulation for at identificere rTMS-inducerede ændringer i performance. FMRI-navngivning opgave, som også gentages to og seks måneder efter behandlingen. Patienter, der er randomiseret til fingeret arm af studiet gennemgå sham site-fund, simuleret behandling, fMRI-navngivning studier og gentag sprog test af to måneder efter afsluttet simuleret behandling. Sham patienter derefter krydse over i den virkelige stimulation arm, færdiggøre real site-fund, real treatment, fMRI, og to-og seks-måneders post-stimulation sprogtest.

Introduction

Afasi-en erhvervet underskud på sprogfærdighed-er en almindelig og ofte invaliderende konsekvens af slagtilfælde ^2.. Selvom en vis grad af genvinding af afasi efter akut slagtilfælde er typisk, mange patienter oplever mindst en vis grad af vedvarende underskud, og eksisterende sproglige behandlingsformer er generelt anses for at være kun beskedent effektive til at lette genvinding ^3-5. De seneste år har set fremkomsten af ​​invasive stimulation teknikker såsom transkraniel magnetisk stimulation (TMS) som lovende potentielle behandlingsmetoder for en række underskud efter slagtilfælde, herunder afasi. TMS anvender princippet om elektromagnetisk induktion og involverer dannelsen af ​​et hastigt flusmiddel magnetfelt i en spole af tråd. Når spolen er anbragt tilstødende til hovedet af en genstand, det magnetiske felt trænger hovedbunden og kraniet, inducere en strøm i underliggende corticale neuroner, der er tilstrækkelig til at depolarisere neuronale membraner og genrate action potentialer ^3.. TMS parametre såsom frekvens, intensitet, og antallet af pulser kan varieres for at fremkalde forskellige neurofysiologiske, adfærdsmæssige og perceptuelle virkninger ^4,5. Gentagne TMS (rTMS) indebærer administration af en række impulser med en forudbestemt frekvens og producerer effekter, der kan Outlast anvendelsen af ​​stimulering. Germane til den aktuelle eksperiment beviser for, at rTMS leveres på en lav frekvens (0,5-2 Hz) tendens til fokalt falde kortikale ophidselse, mens højfrekvente stimulation er blevet associeret med cortical excitation ^3.. rTMS er blevet undersøgt som en behandling for forskellige neurologiske og psykiatriske lidelser, især depression ^6..

En voksende mængde af beviser tyder på, at lavfrekvente rTMS kan bruges til at forbedre sproget opsving i personer med kronisk apopleksi-induceret afasi. Næser og kolleger ^7,8 var de første til at anvende 1 Hz inhibitoRy rTMS til højre ringere frontal gyrus i 20 min fem dage om ugen i to uger i fire højrehåndede patienter med kroniske ikke-flydende afasi. Signifikante forbedringer i navngivning blev observeret, som varede i mindst otte måneder efter afslutningen af stimulation ^8.. Vi efterfølgende replikeret og udvidet disse resultater, og har vist, at 1 Hz stimulation resulterede i vedvarende forbedringer i både navngivning og spontan fremkaldte tale i kroniske ikke-flydende aphasic patienter ^9-11. Opmuntrende, har resultaterne af små undersøgelser som disse er blevet kopieret i yderligere undersøgelser hos patienter med kronisk apopleksi ^12, såvel som hos patienter med subakut slagtilfælde og afasi ^13..

En vigtig og næsten allestedsnærværende funktion af tidligere TMS studier i patienter med ikke-flydende afasi er, at de gavnlige virkninger af stimulation synes at være stedspecifik. Vedtagelsen den tilgang oprindelig ansat af Næserog kolleger, har de fleste undersøgelser, som rTMS har været anvendt til at lette sproget opsving målrettet de rigtige pars Triangularis ¹ (Brodmann område 45). Faktisk har de seneste beviser foreslået, at stimulering af andre regioner i den rigtige ringere frontal gyrus kan være ineffektive eller kan endda have skadelige virkninger på sproglig præstation ^14, hvilket understreger behovet for omhyggelig individuel identifikation af optimale stimulering sites.

Med udgangspunkt den tilgang er oprettet ved Næser og kolleger ^8, vores igangværende undersøgelse udforsker effekten af hæmmende rTMS i ringere frontal gyrus på sproget evne, og undersøger også topografiske specificitet rTMS effekter i højre frontallappen. I denne artikel giver vi en detaljeret beskrivelse af, hvordan en optimal site for stimulation kan identificeres i patienter med kronisk non-fluent afasi. Vi derefter beskrive administration af terapeutiske rTMS og forklare our teknikker til at vurdere effekten af ​​stimulation i forbedringen sprog opsving i denne population.

Protocol

1.. Pre-Treatment Evaluation

1. Rekrutter patienter, der opfylder de krav til støtteberettigelse for undersøgelsen. Disse kriterier omfatter en enkelt, ensidig, venstre hjernehalvdel iskæmisk slagtilfælde, der skåner supplerende motorområdet (SMA), mild til moderat non-flydende tale (defineret som evnen til at producere meningsfulde ord og mindst en 2-4 ordlængde streng), alderen 18 og 75, og mindst seks måneder efter slagtilfælde.
2. Derudover skal alle potentielle patienter være i stand til at navngive mindst tre af de første 30 punkter på Boston Naming Test ^15, et gennemsnit på mindst tre billeder ud af 20, når præsenteret med ti sæt billede-navngivning stimuli taget fra Snodgrass og Vanderwart corpus ¹⁶ og score på eller over 25 ^percentil på subtests for word forståelse og kommandoer på Boston Diagnostic aphasic Undersøgelse ^17..
3. Gennemføre en medicinsk screening undersøgelse for at sikre, at patienterne er healthy nok til at deltage i undersøgelsen, og at der ikke er nogen kontraindikationer til undergår en Magnetic Resonance Imaging (MRI) scanning eller TMS.

2.. Baseline Testing

1. Indgiv et batteri af standardiserede tests på tre forskellige dage til at vurdere omfanget af hver enkelt patients sprog nedskrivninger og underskud i andre kognitive domæner. Testene omfatter Cookie Tyveri billede beskrivelse delprøvning af BDAE ¹⁸ BDAE ^(2. Ed.) Delprøvninger til Word Forståelse (Basic Word forskelsbehandling) og kommandoer, Boston Naming Test ¹⁵ sæt af 40 stregtegning stimuli taget fra Snodgrass og Vanderwart billeddatabase ^16, og Kognitiv Linguistic Quick Test ¹⁹ (CLQT).
2. Starte en baseline BOLD-fMRI undersøgelse, hvor patienten udfører en billede-navngivning opgave med mundtlig respons. Saml høj opløsning hel-hjerne T1-vægtede billeder med en MPRAGE sekvens (RT = 1,620 msek TE = 3,87 millisekunder, FA = 15, FOV = 192 x 256, skiver = 160, voxel størrelser = 1 mm ^3). Anskaf funktionelle volumener ved hjælp af en hel-hjerne T2 *-vægtet BOLD echoplanar sekvens (TR = 3,000 sek, TE = 35 msek, FA = 90, FOV = 128 x 128, skiver = 31, voxel størrelser = 1,875 mm ² skive tykkelse = 4 mm).
3. Tilfældig patienter i enten en gruppe, der fik reelle gentagne TMS (rTMS) eller en gruppe modtager indledende fingeret stimulation (STM'er), efterfulgt af rTMS (figur 1).

3.. Identifikation af optimale steder for stimulation

1. For at målrette rTMS til kortikale steder i en præcis og nøjagtig måde, skal du bruge et neuronavigational-system (f.eks Brainsight, Rogue Research, Montreal) til co-register høj opløsning hel-hjerne T1-vægtede billeder (se 2.2 ovenfor) med placeringen af patienten og spiralen. For rTMS gruppen bestemme hvilende motoriske tærskel (RMT) via stimulering til højre motor cortex og efterfølgende visuel inspektion ^20..
2. I seks separate sessioner gennemført over fem dage (to sessioner udført på sidste dag, med en 45-minutters pause i mellem sessioner), administrere ti minutter af enten rTMS (600 pulser af 1 Hz med en intensitet på 90% RMT), eller STMS til forskellige steder i den rigtige ringere frontallappen: den primære motor cortex (M1), svarende til munden, pars opercularis (BA 44), forreste pars triangularis (BA 45), dorsale posteriore pars triangularis (BA 45), ventrale posterior pars triangularis ( BA 45), og pars orbitalis (BA 47, figur 2). Tilfældig stimulation stedet orden mellem patienterne.
3. Har patienterne udføre en 40-item billede-navngivning opgave umiddelbart før og efter hver TMS session. Picture stimuli er taget fra Snodgrass og Vanderwart ¹⁶ varesættet, Peabody Picture Vocabulary Test ^21, og den internationale Picture Navngivning Project (IPNP) database ^22.. De 40-styklister skal matches med hensyn til ordlængde, frekvens og semantisk kategori, og i vores vareoversigter 20 poster var roman mens 20 blev gentaget hele test-sessioner, for at vurdere praksis effekter. Ytringer bør regnes som korrekt, hvis de afviger fra målet ved ikke mere end én fonem ^8.. Ordlisten rækkefølge skal være randomiseret på tværs af fag og hvert emne bør modtage forskellige ordlister ved hvert besøg.
4. Bestem den optimale sted for stimulation ved at udføre én stikprøve t-test sammenligner ændringen i billede-navngivning ydeevne på hvert site til den gennemsnitlige ændring i navngivning performance for alle andre sites. Dernæst sammenligne ændring i ydeevne på det optimale sted til variansen af ​​ydeevne på tværs af alle seks pre-rTMS sessioner, hvis ændringen i ydeevne efter rTMS er større end to gange standardafvigelsen af ​​den gennemsnitlige pre-TMS ydelse, er det usandsynligt, at fordelen i navngivning præstation skyldes test-retest variabilitet ^9..
5. For sham site-fund, administrere STMS over pars triangularis. Denne placering fungerer som "optimale site" for fingeret arm af behandlingen fase som beskrevet i protokol afsnit 4.

4.. Behandling Fase

1. Administrere rTMS eller STMS til den optimale stimulering stedet i ti dage i en tolv-dages periode (stimulation på hver ugedag med fri i weekenden).
2. På den første dag af stimulation, er rækkefølgen af ​​begivenheder som følger: har patienten gennemgå en fMRI (med samtidig billede-navngivning, som i baseline), administrere 40-item navngivning opgave stimulere optimale site bruge 20 min på enten 1 Hz rTMS ved 90% RMT eller STM'er, administrere navngivning opgaven igen, og til sidst få patienten gennemgå en anden fMRI med samtidig billede-navngivning.
3. På dage to gennem ni, består protokollen for en 20-minutters rTMS session (1.200 pulser), ved hjælp af 1 Hz rTMS ved 90% RMT eller STM'erne.
4. På dag ti, stimulere optimale site for 20 min med 1 Hz rTMS, der indledes og følges af billede-navngivning opgave. Af note, lister billede post vises på dage et og ti bør være anderledes, men matches til frekvens, ordlængde og semantisk kategori som nævnt ovenfor.

5.. To og seks måneders opfølgningsbesøg

1. To måneder efter dag ti af enten rTMS eller STM'er gentag baseline test (trin 2.1), samt fMRI med samtidig billede-navngivning.
2. Patienter i fingeret betingelse bør derefter krydse over til real TMS tilstand, begyndende med den optimale site-fund fase (Figur 1).
3. Seks måneder folgende dag ti af real rTMS stimulation, gentag baseline testning (som i trin 2.1), og har også patienter gennemgå en anden fMRI med en samtidig billede-navngivning opgave.

Representative Results

I stedet-finding fase af denne undersøgelse, reagerer de fleste, men ikke alle patienter optimalt på billedet-navngivning opgave at stimulering af de rigtige pars Triangularis ^14.. I vores erfaring er patienternes ydeevne på billedet navngivning mest konsekvent lettes ved stimulering af den ventrale posteriore aspekt af pars triangularis (figur 3).

Langsigtet forbedring i ydelse på standardiserede sprogvurderinger er illustreret i figur 4.. Dette tal viser resultater fra en repræsentativ patient i hvem billede-navngivning nøjagtighed både i BNT og BDAE (navngivning Kategorier underafsnit) steg over tid efter behandling med rTMS.

Figur 1. Protokol flowchart. Efter to måneders besøg ove alle patienter i fingeret betingelsen crossr til den virkelige rTMS arm.

Figur 2. . Kandidater til Optimal Site of Stimulation Disse omfatter M1 svarende til munden (rød) og fem steder i rIFG: 1) pars opercularis (BA 44, orange), 2) anterior pars triangularis (BA 45, gul), 3) dorsal posterior pars triangularis (BA 45, blå), 4) ventrale posterior pars triangularis (BA 45, grøn) og 5) pars orbitalis (BA 47, lilla). Den faste pil angiver den forreste vandrette Gren. Det skraverede pilen angiver opstigende Gren.

Figur 3. Procentvis ændring i navngivning Across patienter. Den procentvise ændring i ydeevne på en navngivning opgave observed før og efter rTMS til de seks højre hemisfære sites i løbet af forbehandlingen site-undersøgelsesfasen for ni patienter. Lodrette linjer repræsenterer standardafvigelsen.

Figur 4.. Andel Korrekt Over Time in Picture-Navngivning Opgaver for én patient. Resultaterne af de første 20 BNT poster og BDAE "Navngivning i kategorier" underafsnit viser forbedring over tid.

Discussion

Målet med denne artikel er at detaljer trinene for at identificere en lydhør target site i højre hjernehalvdel hos patienter med kronisk non-fluent afasi. Ved at gøre dette, er vi i stand til at stimulere, at målområde terapeutisk, vurdere virkningerne af stimulation på sproget evne, og bruge lavfrekvente rTMS at fremkalde langsigtede forbedringer i navngivning og flydende i patienter med kronisk non-fluent afasi. Vores tilgang gentagelser og udvider metoder, som tidligere efterforskere, især Næser og kolleger ^8.. Vigtigere er det, ligesom en række af tidligere efterforskere ^8,12,13,23 har vi observeret, at de fleste patienter, der gennemgår site-fund reagere optimalt til stimulation af pars triangularis. Men vi har også konstateret, at patienter varierer med hensyn til optimal sted inden i pars triangularis, og at et mindretal udviser en optimal respons på et andet sted i den rigtige ringere frontal gyrus ^11. Dette understreger vigtighedenningen af ​​korrekte sted identifikation.

En af begrænsningerne i den nuværende tilgang er, at størrelsen af ​​de patientkohorter, der undersøges af vores undersøgelser og andre undersøgelser, ikke egner sig til kvantitativ undersøgelse af forholdet mellem læsion placering og reaktion på rTMS på bestemte steder. En lille mængde af beviser tyder på, at fordelingen af ​​venstre hjernehalvdel læsioner kan være en vigtig faktor for respons på rTMS i højre pars triangularis. For eksempel viste Martin og kolleger ²³ kontrasterende resultater i to aphasic patienter, der fik rTMS til denne hjemmeside, hvoraf den ene forbedring i navngivning og andre sproglige evner og hvoraf den ene ikke gjorde. Forfatterne antager, at forskelle i fordelingen af ​​patienternes læsioner kan have tegnet sig for forskelle i respons på brain stimulation, der understreger, at den patient, der reagerede dårligt på rTMS havde en læsion strækker sig ud over den ringere frontalgyrus at omfatte dorsale regioner i venstre motor og premotor cortex, dyb hvide substans nær den venstre supplerende motorområdet, og den bageste del af den midterste frontal gyrus, en region tidligere impliceret som havende en vigtig rolle i navngivning evne ^24.. Fremtidige studier med større grupper af patienter vil give mulighed for yderligere undersøgelse af forholdet mellem venstre hemisfære læsion distribution og konfiguration samt for ændring af reorganiseret sproglige netværk.

Vores nuværende studie design har yderligere potentielle metodologiske begrænsninger. For eksempel er baseline testning ikke gentages for patienter, der initialt fik simuleret stimulation før de modtager reelle rTMS. Selv om det er tænkeligt, at indførelsen af ​​fingeret rTMS og en to-måneders interval kan resultere i forskellige baseline niveau af ydeevne for disse patienter, har der ikke været noget bevis til dato for at støtte enhver ændring i ydeevne mellem baseline og 2-month opfølgning hos patienter i behandling STM'erne. Anden metodisk begrænsning er, at på grund af forskellen i sanseoplevelse mellem ægte rTMS og STM'er, er det sandsynligt, at nogle patienter STMS kan være opmærksomme på den arm af studiet, som de har været randomiseret. Imidlertid er udformningen af ​​dette eksperiment er sådan, at der ingen patienter i fingeret arm af studiet modtager reelle rTMS inden de krydser over i rTMS armen. Vi har ikke derfor mistanke om, at patienterne har klare forventninger til de sanseoplevelser, der er forbundet med TMS. En yderligere potentiale metodiske begrænsning af undersøgelsen er, at billede-navngivning stimuli anvendes under site-fund fasen måske ikke har kontrolleret for alle mulige faktorer. De 40-styklister blev matchet til frekvens, ordlængde og semantisk kategori. Derudover rækkefølgen af ​​listerne var randomiseret til alle fag. Imidlertid blev bestemte egenskaber såsom alder anskaffelsestidspunktet og fortrolighed ikke kontrolleret for, da det kanmuligvis have påvirket site-finding sessioner.

Graden af ​​topografiske specificitet i cortex opnået ved TMS er noget diskutabel og kan betragtes som en potentiel undersøgelse begrænsning. Ifølge motor kortlægning undersøgelser, navigeret den rumlige opløsning af TMS hjælp af en standard 70 mm tal-of-8 spole, menes at være i størrelsesordenen 1 cm ² eller mindre ^25. Vi har således grund til at tro, at TMS er målrettet regioner så præcise som dem afgrænset i denne undersøgelse. I overensstemmelse med dette begreb, vores data tyder på, at de adfærdsmæssige effekter af rTMS væsentligt variere baseret på stedet af stimulation. Endvidere kan i overensstemmelse med den opfattelse, at TMS effekter i den rigtige ringere frontal gyrus være yderst stedsspecifik, andre har offentliggjort resultater, der antyder, at rTMS af retten pars triangularis har gavnlige virkninger på billedet navngivning evne kroniske ikke-flydende aphasics, mens stimulation Den tilstødende pars opercularis kanhave skadelige virkninger ^17.. Men det er også vigtigt at bemærke, at vores mål i at målrette forskellige områder af ringere højre frontallappen ikke er at identificere steder i hjernen, hvor virkningerne af TMS er fuldstændig dissocierbar. Snarere det optimale sted-finding fase af protokollen søger at identificere for hvert emne et mål, hvor virkningerne af TMS synes størst. Således er det ikke væsentligt ændrer begrundelsen for den eksperimentelle design, hvis virkningerne af TMS til to nærliggende regioner (f.eks dorsale posteriore pars triangularis vs ventral posterior pars triangularis) overlapper til en vis grad.

Nylige undersøgelser, der involverer transcranial jævnstrøm stimulation (TDCs), en anden form for ikke-invasiv brain stimulation, har vist, at patienter kan opleve synergistiske gevinster i sproglig præstation, når brain stimulation er parret med tale og sprog terapi ^26,27. Derfor en sidste potentiel begrænsning af vores nuværendetilgang er, at ingen af ​​de emner, der indgår i denne protokol, modtog samtidig tale terapi på tidspunktet for undersøgelsen. Fremtidige rTMS behandlingsprotokoller kan optimeres yderligere ved parring stimulation med eksisterende behandlinger.

På trods af disse forbehold tyder vores nye data, som rTMS kan være en lovende teknik til oprensning af navngivning evne, fluency og andre sproglige evner hos patienter med kronisk afasi. Efterhånden som flere efterforskere udforske mulige anvendelser af invasiv brain stimulation i neurorehabilitering og mere specifikt i afasi, resultater som dem i den aktuelle undersøgelse er nyttige, ikke kun fordi de hjælper til at afklare mekanismerne i neurale bedring efter hjerneskade, men også fordi de giver mulighed for finjustering af specifikke metodiske tilgange til behandling. For eksempel vores foreløbige konklusion, der er baseret på stedet-finding procedurer, at de fleste patienter reagerer på stimulering af pars triangularis, kan bidrage til at establisha mere strømlinet tilgang til at stimulere personer med kronisk afasi. Standardisering af stimulation tilgange kan i sidste ende give mulighed for større kliniske forsøg, der skal udføres med henblik på yderligere at validere og kvantificere effekten af ​​dette og andre noninvasive brain stimulation teknikker i patienter med post-takts kognitive.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Rapid transcranial magnetic stimulator	Magstim
3.0 Trio Scanner	Siemens
8 channel head coil	Siemens
Brainsight neuronavigational system	Rogue Research