ニューロイメージングデータを用いた疾患関連空間共分散パターンの同定

Summary

主成分分析（PCA）を含む多変量技術は脳機能画像における地域変化のシグネチャパターンを識別するために使用されている。我々は、神経変性疾患の診断、疾患の進行の評価、および患者集団における治療効果を客観的に評価するための再現可能なネットワークバイオマーカーを同定するアルゴリズムを開発した。

Abstract

スケーリングされたサブプロファイルモデル^（SSM）1-4低いコンポーネント（ 図1）を排除しながら、患者と対照群の脳画像データの変動の主な発生源を特定する多変量PCAベースのアルゴリズムである。定常状態のマルチモダリティ画像のボクセルごとのボクセル共分散データに直接適用、グループ全体イメージのセットは、いくつかの重要な線形独立共分散パターンと対応する被写体のスコアを減少させることができる。各パターンは、グループ不変サブプロファイル（GIS）は、機能的に相互に関連する脳領域の空間的に分散したネットワークを表す直交する主成分であると呼ばれる。小さ ​​いネットワーク固有の貢献を不明瞭にすることができ、大きな地球の平均スカラー効果が固有対数変換して除去し、データ^2,5,6のセンタリングを意味している。被験者は、独立したCLINと相関することができます単純なスカラースコアによって表される変数程度にこれらのパターンのそれぞれを表現iCalのか心理ディスクリプタ^7,8。被写体を見るロジスティック回帰分析（ すなわち、パターン式の値）を用いて、線形係数は、健康な対照被験者^5,6からの患者の改善された識別と単一疾患に関連する空間共分散パターン、 すなわち複合ネットワークに、複数の主成分を組み合わせて導出することができる。派生セット内のクロスバリデーションは、ブートストラップリサンプリング技法^9を用いて行うことができる。フォワード検証が簡単に将来のデータセット¹⁰で派生パターンの直接スコア評価によって確認された。検証後、疾患に関連したパターンが元のパターン導出^11（疾患群を有する）を用いた健常者の集合しばしば、固定基準試料に対する個々の患者を獲得するために使用することができる。これらの標準化された値は、次に鑑別診断^12,13を支援するために病気を評価するために使用することができるネットワークレベル^7,14-16で進行と治療効果。私たちは、病気の特徴的な共分散パターンバイオマーカーを導出する社内のソフトウェアを使用してパーキンソン病患者と正常対照のFDG PETデータにこの方法論の適用例を紹介します。

Introduction

神経変性疾患は、広範囲に局在化し、脳代謝の異常だけでなく、地域の相互作用^を研究する¹⁷非推論手法を定量化技術を用いて研究されている。例えば、主成分分析^{（PCA）1,2,4,18}と独立成分分析^{（ICA）19,20、}ならびに部分最小二乗法^（PLS）21と序数の傾向として正規の教師技術のようなデータ駆動型の多変量分析戦略変量解析（ORT / ^{CVA）22は、}特徴的なパターンや相互に活動の"ネットワーク"を明らかにすることができます。特に多変量手続き、スケーリングされたサブプロファイルモデル^{（SSM）1,2,4-6,18}の基本は、以前Joveの³に記載されている。このPCAベースのアプローチは、もともと脳血流量と代謝ACQの定常状態単一ボリューム画像における脳領域間の機能的な異常分散との関係を調べるために開発された高い信号対雑音特性を示し、例えばPETやSPECTなどのモダリティの静止状態でuired。疾患特異SSMパターンは健常^7,16に比べ、単一のネットワーク·プロセスまたは複数の複雑な異常な機能²³の同化を反映している可能性がある患者では、地域の地形の全体的な違いを反映イメージングバイオマーカーである。メタボリック共分散パターン脳ネットワークは正常と疾患グループを区別し、疾患の重症度の臨床的評価と相関のネットワークベースの対策を提供することができ、式の値（被写体スコア）に関連付けられています。典型的には、このようなパターンを被検体のスコアは、疾患の進行とともに増加しても発症^14,24の前に表現することができる。実際に、疾患関連ネットワークバイオマーカーは、例えば、パーキンソン病^{10（PD）、}ハンチントン病^{25（HD）、}およびアルツハイマー病などの神経変性疾患⁸に対して特徴づけられている12,13,26の鑑別診断のために協調して使用されてきた。

これとは対照的に、典型的なfMRIのボクセルベースの​​単変量の方法は、単離された脳クラスタ内の患者と対照の間に差の有意性を評価する。より最近では、方法は様々に定義された脳領域^27〜29との間の機能的結合を測定するために開発されてきた。機能的な接続性のこの定義は、対象地域本質的な空間分布脳ネットワーク領域^1,2,23,30の断面相互接続を指し、元のSSM / PCAコンセプトから具体的な相互作用と外れに制限されています。自分に有利、MRIプラットフォームに再び簡単にインストール、広く利用可能、非侵襲的、典型的には、最近の文献に記載されている電位方法の盛り上がりが生じるようなPETまたはSPECTなどの伝統的な放射性トレーサーの撮像モダリティよりも短い走査時間を必要とする。しかし、結果として時間依存fMRIの信号はローカル神経活動^31,32の間接的な対策を提供します。採用し、一般的に複雑な分析アルゴリズムがデータセットのサイズが大きい、fMRIの信号だけでなく、被写体や地域^19,23の間に存在する脳活動における高い変動に内在する生理的なノイズによって制限されてきた。脳の組織についての興味深い情報がfMRIの "ネットワーク"のプロパティから推測することができますが、彼らは信頼性の高い病気のバイオマーカーとして使用することが十分に安定していない。さらに、結果としてネットワークトポグラフィーは、SSM / PCAなどの確立された機能イメージング手法を用いて同定したものに必ずしも同等ではありません。目のために電子ほとんどの部分、結果としてfMRIのトポグラフィーの厳格な相互検証は、単一のケースから将来のスキャンデータに派生パターンの成功した前方のアプリケーションのいくつかの例で欠けていた。

PCA共分散分析の利点は、最初のいくつかの主要なコンポーネントでのデータ変動の最も重要な情報源を識別する能力にありますが目立つ固有ベクトルではなく、実際の固有のネットワーク応答よりランダムノイズ要因を表す場合、それは効果がない。最初のいくつかの固有ベクトルを選択し、患者に対する通常制御スコアの有意差を示すものに限定することによって、我々は非常にノイズ成分の影響を低減する。しかし、ここで説明する基本的なアプローチのために、これらの措置は、以下に説明するモダリティの例外を持つ典型的なfMRIのデータセットの堅牢な推定量を生成するのに十分でないかもしれません。

このように、地域のGの安定に直接的な関係があるためlucose代謝およびシナプス活性^33は 、この方法は休止状態FDG PETデータの分析に主に適用されている。しかし、使用されている、脳血流（CBF）を密接に静止状態^{10,11,34、SPECT 35,36、}最近動脈スピンラベリング（ASL）MRI灌流画像法^37,38における代謝活性に結合されていることを考えると個々のケースでは異常な代謝活性を評価する。それによると、静止状態で信頼性の高い空間共分散パターンの導出はfMRIの（rsfMRI）は以前に^31,32簡単ではないように注意されています。たとえそうだとしても、PD患者と対照被験者からrsfMRIデータの予備SSM / PCA分析は疾患関連パターン間のいくつかの地形の相同性がBOLD fMRIの^39,40 2つのモダリティ、PETと低周波変動の振幅（ALFF）を使用して識別を明らかにした。最後に、我々はまた、このアプローチがボクセルベースモルフォで正常に適用されていることに注意してください加齢に伴う体積の損失で、同じ被験者⁴³ VBMとASLパターンのさらなる比較に関連した独特の空間共分散パターンを明らかに斉（VBM）構造的MRIデータ^41,42、。 SSM / PCA空間共分散地形と異なる分析アプローチとイメージングプラットフォームを使用して識別類似した脳のネットワークの間の関係は、現在進行中の調査の話題です。

Protocol

1。データ収集と前処理

1. SSM / PCA手法は、様々なソースおよびモダリティから得られた単一のボリュームイメージに適用することができる。具体的には、代謝のオンサイトPETイメージングのため、このような^[18 F]フルオロデオキシグルコース（FDG）などの適切な放射性核種トレーサを準備し、それぞれの患者に投与。患者は通常の薬から、少なくとも12時間の絶食後、開いた目と安静時にスキャンされます。
2. 個人またはグループ評価のための各科目をスキャンします。パターン導出については、性別と年齢をマッチさせた患者とコントロールの同数をスキャン。
3. ワークステーションにデータを転送し、ご使用のプラットフォームでの分析に適した形式に変換します。 MATLAB解析ソフトウェア（scanvp、ssm_pca、基づき当社のWindows PC www.feinsteinneuroscience.orgは ）ANALYZE必要またはNIfTIフォーマット画像（メイヨークリニック、ロチェスター、ミネソタ州）。これは、変換ルーチンtを提供O変換GEアドバンス（ミルウォーキー、WI、USA）は、スキャナ、および他の形式の画像フォーマットを解析する。
4. 共通の定位空間（ 例えばモントリオール神経学研究所[MNI]（）など統計的パラメトリックマッピング（SPM）などの標準的な神経画像ソフトウェアパッケージを使用して、それぞれの被写体の画像を正規http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm ）被験者（ 図2）との間のボクセル値の1対1の対応が存在するように。灰白質領域（ 図3）、ログ変換に分析を制限するためにマスキングは次のステップで説明されています。

2。多変量SSM / PCAを実行

多変量SSM / PCA（ 図4）のための操作は、外部ソフトウェアによって実行することができる。の手順では、社内のルーチン（ 図5）（ スキャンで自動的にほとんどの部分のために実行手順を反映する以下箇条書きVP / ssmpca、 www.feinsteinneuroscience.org SPMツールボックスssm_pcaとしても利用可能）。

1. このような白質や脳室などのボクセル空間の不要な部分を除去するために使用可能な0/1のイメージを使用してマスクデータ。 ssmpcaルーチンを使用して、ユーザはデフォルトまたはその他の外部マスク（ 図3）を選択したり、プログラムが自動的に各被験者のデータの最大値の選択された固定のパーセントよりも低い値を削除してマスクを作成するオプションが与えられます。個別被写体マスク次いで複合マスクを決定するために乗算される。マスク内の領域は、分析のための一般的な非ゼロのボクセル空間を画定する。
2. 連続した面（図4a）からの順次走査線を追加することによって、一つの連続した行ベクトルに、各被験者の3Dマスク画像のボクセルデータに変換します。各被験者のデータが特定のRに相当するように、グループデータ行列（D）を形成行列の流れ。各列には、その後、被験者全体で特定のボクセルを表しています。理想的には、バイオマーカー導出のために、マトリックスは、通常制御対象データおよび疾患対象データの行数と同じ数で構成される。
3. 対数フォームに各データ入力を変換します。
4. センターでは、各列の平均または件名を差し引くことにより、データ行列は、行要素から意味。すべての中心の行の平均値は特性基を表すログイメージは、グループ平均プロファイル（GMP、図4a）と呼ばれることを意味します。対応する行列の列要素からGMPの要素である列の平均を引きます。その要素の両方主題sとボクセルV族からの偏差を表す（図4b）を意味する主題残留プロファイル（SRP）と呼ばれる二重中心の行列の各行が"残留'イメージを表します。
   SRP _SV = logdの_SV -平均_S - GMP _V
5. 首題を構築ECT--被験者が各被験者ペアiの間に非正規化された共分散を計算することにより、複合二重中心のデータ行列の共分散行列C、SRP行列の行のjはすべてのボクセルV（ 図4b）にわたって合計対応するボクセル要素の積として評価。
   C _{IJ =ΣV（SRP IV} X SRP _JV）
6. 主題ごとの主題共分散行列CにPCAを適用します。結果は、関連する固有値をもつ主題スコア固有ベクトルのセットになります。その対応する固有値の平方根を乗じて各ベクトルを重み付け。スコア固有ベクトルのセットは図4cにおける結果の行列Sの列によって表される。
7. 固有値の同じセットのボクセル固有ベクトルは、計算proced厳しい件数欄共分散行列によってカラムにPCAを適用することによって、またはこの代替によって決定することができるURE（ 図4C）に示されている。固有値の順（ 図4cは、図6、図7a）を降順でボクセルパターン固有ベクトルの配列Pを導出する転置SRP行列で以前に派生スコアベクトル行列を乗算左。
   P = SRP ^T X S
   各列ベクトルは、その固有値の相対的なサイズに対応する（VAF）を占め、全分散の割合に起因SSM / PCA分析の主成分（PC）の画像パターンを表す。

3。パターンのバイオマーカー導出

1. 高いVAF値に関連付けられているPCのパターンを決定するために、前述の分析の結果を調べます。我々のルーチン内で、ボクセルパターンベクトルをZ変換されるので、これらの値はその平均値から正および負の標準偏差を表している。彼らはその後、前（ 図7a）表示する画像形式に整形されています。
2. 各PCパターンに対応するスコアは、棒グラフや散布図（ 図7）として表示される。任意ROCプロット（ 図7D）を生成することができる。疾患特異的なパターンを識別するには、対応する二標本t検定およびAUC値のp値によって反射され、患者とコントロールの間対象のスコアの分化に気づく。いくつかの固定カットオフ値（ 例えば 、P <0.05及びVAF> 5％）のため高VAFと高分化に関連したPCへの分析を制限します。典型的には、1つまたは2つのPCはPETデータで、この基準を満たす。
3. 変数があります⁴⁴考えることができるPCを選択するためのOU他の方法。シーケンシャル固有値（ 図6）のスクリープロットは、曲線の曲がりと固有値が縮退し始める曲線の傾きが急激に減少によって表される鋭いカットオフ値を与える可能性があります。もう一つのアプローチは、分散の上位50％を占めているすべてのPCを含めることです。広く受け入れられている手順は、患者と対照の間で区別することができる最小のAIC値を持つモデルを定義するパソコンのどの組み合わせを決定する赤池情報基準^{（AIC）45を}計算することである。
4. 選択されたPC（s）は、ベクトル正規化直線的に単一疾患に関連したパターンを得るために組み合わせることができる。当社のソフトウェアは、必要に応じて対象者のスコアに適用ロジスティックや他の回帰モデルに基づいて係数を決定するためにMATLAB関数glmfitを使用しています。患者群と対照群の分化は、通常、デで検討、追加のPCを使用すると向上していますがrivationグループは、結果として得られるパターンは、単一の物理ネットワークに対応していなかったり、外れ値の偏差（ 図7aおよび図7c）を組み込むことができる複合表現です。
5. さらなる検証は、信頼性と将来の重要性のために必要です。繰り返しパターンの導出には少なくとも標準偏差に関連付けられたオリジナルの派生データセット内で最も信頼性の高いボクセルを識別するために^、8以下で議論するようにブートストラップリサンプリングを行うことができます。フォワード検証は、プロトコルの次のセグメントで説明する単一主題スコア評価方法（ 図4d）を使用している患者とコントロールの将来のグループのスコアを導出することにより、独立したグループ差別の感度と特異性をテストするために行われる。

4。所定のバイオマーカーを用いた単一主題前向きスコア評価

1. 重要SSM-GISバイオマーカーパターン一度同定された、将来の被験者における発現のためのスコアは、被験者のSRPベクトルとGISパターンベクトル（ 図4d、図7D）の内部のベクトル積の単純な計算を使用してその個人のスキャンから評価することができる。
   SCORE = SRPS•パターン
2. 前の操作は、当社TPRルーチンによって自動化されています。しかし、独立して対象SRPSベクトルがログ変換されたデータに関連付けられている本質的なGISのマスクを使用して、ステップ2.4のように件名平均とprederived参照グループGMPの対応するボクセル値の両方を減算導出する。これは、スコアが所定の基準範囲と比較することができることを保証する。新しいグループのスコアは、同様に前向き単一の被写体を見るセットとして評価することができる。パターンが変更されていないながら、異なる基準グループまたは設定で使用する場合は、GMPを再調整することができます。

Representative Results

PDのためのニューロイメージングバイオマーカーパターンを導出するために多変量SSM / PCA分析の簡単なアプリケーションを以下に示します。変数病気の持続期間（9Y±5Y SD）と10年齢と性別一致正常コントロール（6M/4F、58Y±7Y SD）の10臨床的に診断されたPD患者（6M/4F、59Y±7Y SD）を用いて分析したのPET FDG画像当社ssmpcaルーチン 。 20対応する空間的に前の正規化画像は、最初はデフォルトのマスク（ 図3）と一緒にカテゴリ病気科目またはコントロール下に選択した。プログラムの出力の最初の16主成分画像ファイルやシーケンシャル固有値のスクリープロット（ 図6）と一緒にそれらの関連スコアのファイルリスト。 図7aおよび7bに示すような連続したPCの画像と関連するバーと散布図は、初期レビューのために画面に表示されていた。最初のPCコンポーネントが占めていることに注意してください最大VAF（24％）とそれに関連する科目の得点が有意に2標本t検定の比較とROC特性（AUC = 0.99、感度特異性= 0.93 = 0.95）に基づいてコントロール（P = 0.0002）から患者を区別する。これらの理由のためにそれ自体によってバイオマーカーと考えることができ、非常に空間的に多数の前向きデータセット⁵で検証以前に由来PDバイオマーカーPDRP ^{46,47（R 2} = 84％、P <0.001）と相関して、実際にされている。第二のパターン（P = 0.81、AUC = 0.54）と、第3のパターン（P = 0.38、AUC = 0.63）が有意に差別しませんでした、非常に病気によって影響されない通常のプロセスに由来する可能性があります。第4のパターン（VAF = 7％）は、第PCた（p = 0.13、AUC = 0.71）よりもはるかに低い程度に判別し目立た疾患因子に関連付けることができる。さらにPCがあるため<（0.4ノーマルと患者スコアP）の非重要な差別と組み合わせた（7％VAF値）>の減少の無視された。固有値の差の変性は、 図6に示されている。

1番目と4番目のパターンは、ベクトルの正規化と線形ロジスティック判別モデルを用いて最適な患者/制御スコア差別のための関連係数（0.78、0.63）を決定するために我々のソフトウェアを使用して結合された。 p値によって示されるように改良された差別で複合GISの結果（P = 10 ^-5、 図7b）と派生グループの1.0の完璧AUC値。このパターンに関連付けられている複合VAF（17.3％）は線形係数の二乗によって修正個人vafsの合計（24％、7％）として評価されます。しかし、このモデルはあまり重要PC4​​に不釣り合いに高い係数（VAF値と比較して）帰することによって、より高い差別を達成したことに注意してください。導出グループ内のより高い識別が同じ予約を追加コンポーネントを使用して達成することができる。 OUにRケースPC3（P = 3×10 ^-6）（ 図7C）と理由PC2以外の判別能力の4つのすべてのPC（P = 10 ^-5）を含めることによって改善しないを追加することにより、わずかな改善があった。複合パターンのすべてが完璧ROC特性を持っていた（AUC = 1と感度低Z-スコア閾値のため= 1、特異度= 1）。しかしながら、これらの値は導出グループに固有である。最終的なバイオマーカーの妥当性は、22人の患者（15M/7F、57Y±9Y SD;疾患持続期間10Y 4Y±SD）の独立したグループのためにここで実行として前向き評価で検証する必要があり、22コントロール（4M/18F、55Y± 15Y SD）（ 図7D）。有意に高い分化が複数のPCを組み合わせることにより導出基で達成されたが、すべての4つの組み合わせがうまく行われているが、同じ相対的な利点は、試験群で維持されていない。最初のPCは、将来のグループのdatで高い平均分化を実証組み合わせパターンPC1_3_4た（p = 2×10 ^-7、AUC = 0.95）よりも（P = 5×10 ^-8、AUC = 0.95）とPC1_2_3_4た（p = 6×10 ^-7、AUC = 0.92）は、生得的な妥当性に起因する。マイナーな利点が添加PC1_4た（p = 3.2x10 ^-8、AUC = 0.96）によって達成された。将来のAUC値はPC1_4ためわずかに高かったが、0.95の特異性のための感度はPC1_2_3_4用PC1〜0.5で約0.8の値から添加PCと減少するように見えます。明らかに、より広範なサンプリングがより正確にROCプロットの増大凹凸から判断し、これらの値を予測することが必要であろう。加えて、より高い精度が以前の刊行物に示されたよう大きい導出基を使用することによって達成されている可能性がある。しかしながら、誘導基で達成同じ判別精度が常に導出パターンの将来の検証を必要とする、独立したグループの評価に一般化しないことをこれらのディスプレイから明らかである。

したがって、20被写体像の当社独自のデータセットは44将来の被験者における疾患の診断マーカーとして好調1必須のPC画像パターンPC1に減少した。

図1。 SSM / PCAモデル戦略の概略図。ノーマルと患者スキャナデータがニューロイメージングバイオマーカーと関連科目のスコアを導出するSSM / PCAアルゴリズムによって処理されます。患者と健常者のスコアの間の平均の差は有意である。 より大きい数字を表示するには、ここをクリックしてください 。

図2。データの前処理とマスキング。生スキャナ画像が空間的にすべての被験者に共通の定位空間にボクセルをマッピングするために正規化Guasianカーネルを用いて平滑化している。マスキング操作は、心室空間とノイズを除去する。

図3。このデフォルト0/1灰白マスクは72健常者の処理から作成されています。個々の空間的に正規化されたデータを一緒に掛けていた個々のマスクを作成するために彼らの最大値の38％で閾値処理されました。乗法マスクは原点を左から右に反転し、最終的な対称マスクを作成するために、元を乗じた。

図4。 SSM / PCA処理の流路。）データ行列のSubjectベクトル製剤。変換をログに記録します。行がセンタリング。 GMPベクトル。B）カラムセンタリングの評価。 SRPの導出。共分散行列C Cの構築）主成分分析。 PCのスコアベクトルとボクセルパターンの導出。d）の受験生一人の被験者のスコア計算は。 より大きい数字を表示するには、ここをクリックしてください 。

図5。ソフトウェア。SSM / Pを実行するにはCAユーザーがScAnVPメニューからボクセルベースの​​SSM / PCAオプションを選択することができ、患者の画像ファイルと通常のコントロール、優先マスクしてからプロセスを選択します。対数変換は、デフォルトで行われる。出力し、画面表示されたプロットと画像を確認した後、ユーザーは、直線的に、より高い患者/正常なスコア差別とバイオマーカーを作成するためにロジスティック回帰または他のモデルを使用して、選択したPCを組み合わせて選択することもできます。 より大きい数字を表示するには、ここをクリックしてください 。

図6。スクリープロットは 、 被写体共分散行列による非正規化された被写体の連続した固有値のこのスクリープロットは、10 PD患者と10正常対照のSSM / PCA分析から生じた。気付く最初のPCの後の固有値の急落。固有値の違いは4 ^回目の PCの後に小さいです。

図7 SSM / PCAプログラム出力）トップ：。最初の4つの主成分画像（PC1〜4）の軸方向の表示（Z = 0）。底部：PC1の原点（X、Y、Z = 0,0,0）と組み合わせたパソコン1と構造MRI画像上に表示された4（PC1_4）を介して直交図である。 PCボクセル値は平均ボクセルローディングに対して正と負のZスコアの偏差を表す。冷たい色が相対的代謝は減少を示しているのに対し、ホット色は全体的なSRPにPCの貢献内代謝活性の相対的な増加を示している。 PCのコントロールからの差別の患者はこれらの偏差は属性でできることのためにZスコアPC1とPC4の導出対象の疾患。b）のバーグラフや散布図のD。第四は、トレンド（P = 0.13）を示しながら、唯一の第1主成分はかなり対照た（p = 0.0002）からの患者を判別する。 PC1とPC4（係数0.78、0.63）の線形ロジスティック組み合わせは差別た（p = 0.00001）を向上させます。 ROC AUC値と0.95の特異性の感度も、パターンごとに表示されます。組み合わせパターンPC1_4は0.9のZスコア閾値（AUC = 1）での完全な分離を示していますc）の組み合わせPC1_3_4とPC1_2_3_4の直交ビューと派生被写体に対応する科目の棒グラフZ-スコアを。差別は、これらのさまざまな組み合わせの両方のためのPC1に比べて（それぞれP = 3×10 ^-6 10 ^-5、）増加しました。 AUC特性は、どちらの場合も、完全な分離（AUC = 1、感度= 1、特異性= 1）を示した。伝説7aは点で注意を参照してくださいカラースケールパターンPC1、PC1_4、22正常対照と22 PD患者でPC1_3_4とPC1_2_3_4の。d）の前向きスコア評価をING。バーと散布図のグラフと同様に、対象のZスコアのROCプロットが表示され、AUC値と同様に、0.95の特異性での感度が示されている.. AUC値と感度はp値が少なく堅牢になりがちながらつ以上の複合主要コンポーネントの減少に見える。軽微な改善を導出サンプルで予測有意差を無効にAUCとp値のPC1_4ために注意された。 大きい数字を表示するには、ここをクリックしてください 。

Discussion

SSM / PCAモデルはもともとメラーらによって提示された^4は、神経画像データの分析のための簡単で堅牢な技術に^1-3と進化してきました。しかし、我々はここで、前の出版物^5-7,10で解明することを試みていることを、この方法論の適用のあいまいがあった。これらの問題のいくつかはテキストで扱われているがために、その重要性をここで改めて強調している。はじめに詳述されているように、SSM / PCAは状態FDG PETデータを休んで主に効果的であるだけでなく、他の単一ボリュームイメージング技術とスキャンプラットフォームH ₂ ^15O PETやシンチ-ECD SPECTを含むだけでなく、灌流ASLを使用して成功していると体積VBM MRI。時系列rsfMRIへの成功したアプリケーションは^、48大幅に強化された技術の将来の発展を必要とする。

SSMの主な強みは、識別する能力にありデータのばらつきの原因と空間的に直交成分にそれらを分離する。ほとんどの研究では、唯一のいくつかの重要な成分は、このように大幅に関連するデータ·セットを低減、疾患の影響に起因している。疾患固有のコンポーネントを識別するために、我々は理想的に組み合わせた基分析^2,5におけるジェンダーと年齢をマッチさせた健常者と疾患の被験者の等しい数を含む。この状況では、病気が原因で正常値からの偏差は一般絶対的に小さいとコントロール^2,5,6からの患者を差別しない大きなグローバルな要因によって不明瞭。データの分布が⁴⁹近いガウスときPCAは、効果的な分析ツールです。 SSMの手順は、基本的には対数正規分布⁵⁰にデータを変換し、添加条件に乗法の要因を分離対数変換を行います。その後の被験者は、センタリングが（行、減算を意味する）は、任意のSを削除し必要なステップであることを意味ログデータからubjectグローバルスケーリング係数。これは、予備対象地球の平均正規化は、それが一般的に分析的神経画像の手続きに必要な前処理ステップであってもSSMには効果がありませんを意味します。同様に、任意の地域の平均値によってプリ正規化は効果がありません。

平均中心とログ画像は、同様のコホートの不変特徴画像と考えることができるGMP画像を生成するように被験者に亘って平均される。科目にわたってセンタリング続く列は対象残留SRPイメージを作成するための地域手段（GMP）を削除します。 SRPベクトルは直交PCパターンと各PC用の基準グループのスコアのセットを生成するためにPCA分析に入力される。将来の単一の被験者のスコア評価では、基分析は必要ではない。被写体のSRPは、被験者の平均値を減算し、参照基GMPによって評価され、被験者のスコアは次いで、SRPベクトルのスカラー内積として決定され、prederived PCパターンベクトル。このスコアは、通常、新しいデータが元の導出と同様の方法で得られることが設けられた基準スコアの範囲内である。別の設定では、PCのベクトルはまだあっても、異なるモダリティイメージャのための有効なパターンかもしれないが、解釈のスコ​​アを取得するために、キャリブレーションの手順は、新しい参照のスコアを評価するために実行する必要があります。再キャリブレーションの手順は、PCAの分析が必要ですが、所定のパターンと新たに決定されたGMPを使用している患者とコントロールの完全な新しいコホートのための単一の主題スコアの単純な決定ではありません。

これは、特定のモダリティは、特定の生理学的パラメータを反映したとしても、派生SSM / PCAパターンがそのような量の絶対的な措置として解釈できないことに留意すべきである。まず、これらは平均値からボクセルの違いの地域間共分散から派生しています。これらの違いは、様々なネットワークから生じ得る関数と複合効果を表すことができる。したがって、PCAパターンは単一のネットワークまたは複数の複雑なプロセスの中で共分散を反映している可能性が数学的な構造です。疾患の重症度または通常の心身手段の臨床対策パターンのスコアの相関分析を行うことにより、および解剖学的に非常に重み付けパターン領域を識別することによって、我々は間接的にこれらのパターンの意味を解釈することができる。さらに、複合PCパターンが対応するスコア値に課せ赤池又はその他情報理論的基準を、ロジスティック回帰を用いて導出係数を持つパソコンの線形結合として構成されている。これらは、より良い識別をもたらすことができるが、それらは不釣り合いに高い係数はそれほど重要コンポーネントを組み込むことができる。したがって、臨床的に類似した "そっくりさん"の条件（ "診断バイオマーカー"）の正確な鑑別診断のために設計された共分散地形は複雑生理chemicの複合かもしれない¹³容易に解釈の物理ネットワークに必ずしも対応しないアルプロセス。対照的に、他のパターン、例えばパーキンソン振戦または認知機能障害^15,51,52のような特定の疾患の症状の地形的特徴を捕捉するため、または疾患の進行^7,16を監視するために最適であってもよい。バイオマーカーの機能の具体的な目的は、最終的な選択を行う際に考慮されるべきである。

それは¹⁰の独立したコホートにおける将来の科目の得点を評価することにより、潜在的なバイオマーカーを検証することが不可欠である。好ましくは、クロスバリデーションは、最初ボクセルごとボクセル単位でパターン地形の信頼性を決定し、潜在的な外れ値の影響を除外するために導出試料で行われるべきである。この目的のために、ブートストラップ手順は^8,9日常的に実施される。このアプローチは、最も堅牢vと識別するためにリサンプリングされた派生データのパターン導出を必要とする反復oxelsは、ボクセル重量で最も低い標準偏差を持つもの、すなわち 。必要に応じて信頼性の低いボクセルを除去するために元のデータをマスキングすることによって、より高い判別次いで、将来のデータセットで検証されなければならないrederivedパターンを実現することができる。

前述のようにSSM / PCAバイオマーカーが確立された後、それは将来の個人またはグループデータに適用することができる。由来のスコアは、長手方向の撮像データ内のネットワークの進行を測定することによって、患者の状態を監視したり、治療効果を評価するために使用することができる。未確定診断の複雑なケースでは、被験者のスコアのセットは、異なる代替案^12,13を区別するためにロジスティック回帰分析（または他の判別関数モデルにおける）で入力することができる。このアプローチは、早期に疾患を持つ個人の臨床誤診率の高さ、そして異なるunderlyinに関連付けられている様々な予後と治療転帰与えられた極めて重要なことができますグラム病理。最後のポイントとして、SSMパターンベースのグループスコアの評価は脳障害^15,53,54の実験治療法の臨床試験で貴重なツールとなることができます。

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Image Acquisition
PET Scanner	GE Medical Systems	GE Advance	Any PET, PET/CT and PET/MRI Scanners from GE, Siemens and Philips
PC Workstations	Lenovo	Any	http://www.lenovo.com/us/en/
Radiopharmaceuticals
[18F]-fluorodeoxyglucose	Feinstein Institute for Medical Research	Routine Production	Also distributed by Cardinal Health http://www.cardinal.com/
Software
ScanVP	Feinstein Institute for Medical Research	Version 5.9.1, Version 6.2, To be released	www.feinsteinneuroscience.org
SPM	The UCL Institute of Neurology	spm99-spm8	http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm
Windows	Microsoft	Any
Matlab	Mathworks	Matlab Version 7.0, 7.3	http://www.mathworks.com/
JMP	SAS	Version 5	http://www.jmp.com/