Summary
주성분 분석 (PCA) 등의 다변량 기술은 기능적 뇌 영상에서 지역 변화의 서명 패턴을 식별하는 데 사용되었습니다. 우리는 퇴행성 신경 질환의 진단, 질병의 진행 평가, 환자 집단에서 치료 효과를 객관적으로 평가를 재현 네트워크 생체를 식별하는 알고리즘을 개발했습니다.
Abstract
스케일 subprofile 모델 (SSM) 1-4 작은 구성 요소 (그림 1)을 거부하면서 환자와 대조군의 뇌 영상 데이터에 변화의 주요 소스를 식별하는 변수 PCA 기반의 알고리즘입니다. 정상 상태 multimodality 이미지 복셀 별 복셀 공분산 데이터에 직접 적용, 그룹 이미지 전체 세트는 몇 가지 중요한 선형 독립적 인 공분산 패턴과 해당 과목 점수를 줄일 수 있습니다. 각 패턴은 그룹 불변 subprofile (GIS)는, 기능적으로 상호 뇌 영역의 공간적 분산 네트워크를 나타내는 직교 주요 구성 요소입니다라고합니다. 작은 네트워크 별 기여를 가릴 수있는 대형 글로벌 평균 스칼라 효과는 고유의 로그 변환에 의해 제거하고 데이터 2,5,6의 중심 의미합니다. 주제 독립적 clin와 연관 할 수있는 간단한 스칼라 점수로 표시되는 변수도 이러한 패턴을 각각 표현iCal의 또는 심리 설명 7,8. 주제 점수 (즉, 패턴 표현식 값)의 로지스틱 회귀 분석을 사용하여 선형 계수는 건강한 대조군 5,6에서 환자의 향상 차별 하나의 질병 관련 공간 공분산 패턴, 즉 복합 네트워크에 여러 개의 주요 구성 요소를 결합하는 파생 될 수 있습니다. 파생 세트 내에서 교차 유효성 검사는 부트 스트랩 리샘플링 기술에게 9를 사용하여 수행 할 수 있습니다. 앞으로 검증은 쉽게 10 예비 데이터 집합에서 파생 패턴의 직접적인 점수 평가에 의해 확인된다. 정품 확인이 완료되면, 질병 관련 패턴은 사용 된 건강한 주제의 자주 세트 (질병 그룹) 원래 패턴 유도 11, 고정 된 기준 샘플에 대해 개별적인 환자를 득점하는 데 사용할 수 있습니다. 이러한 표준화 된 값을 차례로 감별 진단 12,13을 지원하고 질병을 평가하는 데 사용할 수 있습니다네트워크 수준 7,14-16의 진행과 치료에 효과. 우리는 질병의 특성 공분산 패턴 바이오 마커를 유도하기 위해 사내 소프트웨어를 사용하여 파킨슨 병 환자와 정상 대조군의 FDG PET 데이터에이 방법론의 적용 예를 제시한다.
Introduction
퇴행성 신경 질환에 광범위하게 지역화 및 뇌 대사의 이상뿐만 아니라 지역의 상호 작용에게 17 연구 이외의 추론 방법을 정량화 기법을 이용하여 연구되어왔다. 이러한 주성분 분석 (PCA) 1,2,4,18 독립 성분 분석 (ICA) 19,20,뿐만 아니라 최소 부분 제곱 (PLS) 21 정규 서수 동향 등 감독 기술과 같은 데이터 중심의 다변량 분석 전략 variates 분석 (ORT / CVA) 22 특징 패턴이나 상호 활동의 "네트워크"를 공개 할 수 있습니다. 특히 다변량 절차 축소 subprofile 모델 (SSM)의 기초가 1,2,4-6,18 이전 조브 3에 설명되어있다. 이 PCA 기반의 접근 방식은 원래 뇌의 혈액 흐름과 신진 대사 ACQ의 정상 상태 단일 볼륨 이미지에서 뇌 영역 사이의 비정상적인 기능 공분산 관계를 조사하기 위해 개발되었습니다높은 신호 대 잡음 특성을 나타내는 등 PET 및 SPECT와 같은 양식의 휴식 상태에서 uired. 질병 특정 SSM 패턴은 정상인 7,16에 비해 단일 네트워크 프로세스 나 여러 가지 복잡한 비정상적인 기능 (23)의 동화를 반영하는 환자에서 지역의 지형 전반적인 차이를 반영 이미징 생체 있습니다. 대사 공분산 패턴 두뇌 네트워크는 정상과 질병의 그룹을 구별 질병의 심각도의 임상 적 평가와 연관 네트워크 기반 조치를 제공 할 수있는 표현식 값 (적용 점수)와 연결됩니다. 일반적으로 이러한 패턴에 따라 점수가 질병의 진행과 함께 증가에도 증상이 발병 14,24 전에 표현 될 수있다. 사실, 질병 관련 네트워크 생체는 파킨슨 병 10 (PD), 헌팅턴의 질병 25 (HD) 및 알츠하이머 병 8과 같은 신경 퇴행성 질환에 대한 특징되었습니다 12,13,26 임상 적으로 유사한 "비슷하게"증후군과 개인의 감별 진단을 위해 콘서트에 사용되었습니다.
대조적으로, 일반적인 fMRI를 복셀 기반 변량 방법은 고립 된 두뇌 클러스터에있는 환자와 컨트롤 사이의 차이의 중요성을 평가합니다. 더 최근에, 방법은 다양하게 정의 뇌 영역 27 ~ 29 사이의 기능적 연결성을 측정하기 위해 개발되었습니다. 기능적 연결이 정의 제목과 지역 고유의 공간적 분포 두뇌 네트워크 지역 1,2,23,30의 단면 상호 참조하는 원래의 SSM / PCA 개념의 특정 상호 작용 이상자로 제한됩니다. 자신의 장점, MRI 플랫폼에다시 쉽게 설치, 널리 사용되는 비 침습적 일반적으로 최근의 문헌에서 설명하는 잠재적 인 방법의 급증의 결과로 이러한 PET 나 SPECT와 같은 전통적인 방사성 영상 방식보다 짧은 스캔 시간이 필요합니다. 그러나 결과 시간에 따른 fMRI를 신호는 지역의 신경 활동 31,32의 간접적 인 측정을 제공합니다. 고용 일반적으로 복잡한 분석 알고리즘은 데이터 집합의 큰 크기, fMRI를 신호 고유의 생리적 소음뿐만 아니라, 주제 및 지역 19,23 사이에 존재하는 뇌 활동의 높은 변동성에 의해 제한되었다. 뇌 조직에 관한 흥미로운 정보가 fMRI를 '네트워크'의 속성에서 유추 할 수 있지만, 그들은 믿을 수있는 질병 바이오 마커로 사용될 충분히 안정되지 않았습니다. 또한, 그 결과 네트워크 지형도는 SSM / PCA 설립 기능적 이미징 방법을 사용하여 식별 것과 반드시 해당되지 않습니다. 일에 대한전자 대부분의 부분은, 결과 fMRI를 지형도의 교차 유효성 검사 엄격한 단일 사례에서 미래의 스캔 데이터에서 파생 된 패턴을 성공적으로 전달 응용 프로그램의 몇 가지 예에 부족했습니다.
PCA 공분산 분석의 장점은 처음 몇 주 구성 요소의 데이터 변화의 가장 중요한 소스를 식별하는 능력에 달려 있지만, 눈에 띄는 고유 벡터가 아닌 실제 고유의 네트워크 응답보다 랜덤 노이즈 요소를 나타내는 경우는 효과가있다. 첫 번째 몇 가지 고유 벡터를 선택하고 환자를 대 정상 대조군의 점수에 큰 차이를 표시하는 사람들에게 제한함으로써, 우리는 매우 잡음 요소의 영향을 줄일 수 있습니다. 그러나 여기에 설명 된 기본 접근 방식, 이러한 조치는 아래에 설명 된 양식을 제외하고 일반적인 fMRI를 데이터 집합의 강력한 추정량을 생성하기에 충분하지 않을 수 있습니다.
따라서, 지역 G의 안정 직접적인 관계 때문에lucose 대사와 시냅스 활동 33,이 방법은 휴식 상태 FDG PET 데이터의 분석에 주로 적용되었습니다. 그러나 사용 된 대뇌 혈류 (CBF) 밀접하게 휴식 상태 10,11,34, SPECT 35,36 그리고 더 최근의 동맥 스핀 라벨링 (ASL) MRI 관류 영상 방법 37,38의 신진 대사 활동에 결합되어 주어진 각각의 경우에 비정상적인 신진 대사 활동을 평가한다. 즉, 휴식 상태 fMRI를 (rsfMRI) 안심 공간 공분산 패턴의 유도는 앞에서 31,32 간단하지 지적이다 말했다. 그럼에도 불구하고, PD 환자와 대조군에서 rsfMRI 데이터의 예비 SSM / PCA 분석은 질병 관련 패턴 사이에 어떤 지형 동성이 BOLD fMRI를 39,40의 두 가지 양식, 애완 동물과 낮은 주파수 변동의 진폭 (ALFF)를 사용하여 식별 밝혔다 . 마지막으로, 우리는 또한이 방법은 복셀 기반 모토에서 성공적으로 적용되었는지주의연령과 관련된 볼륨 손실과 같은 과목 43 VBM과 ASL 패턴의 추가 비교에 관련된 독특한 공간 공분산 패턴을 공개 metry (VBM) 구조 MRI 데이터 41,42. 다른 분석 방법 및 이미징 플랫폼을 사용하여 SSM / PCA 공간 공분산 지형 및 확인 유사한 뇌 네트워크 사이의 관계는 지속적인 조사의 주제입니다.
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Protocol
1. 데이터 수집 및 전처리
- SSM / PCA 방법은 다양한 소스와 양식에서 얻은 단일 볼륨 이미지에 적용 할 수 있습니다. 특히, 신진 대사의 현장 PET 이미징 들어, [18 F]로 적합한 방사성 핵종 추적을 준비-fluorodeoxyglucose (FDG) 및 각 환자에 관리 할 수 있습니다. 환자는 일반적으로 약물 떨어져 적어도 12 시간의 빠른 다음, 열린 눈으로 나머지 스캔됩니다.
- 개인 또는 그룹 평가를위한 각 과목을 검사합니다. 패턴 유도를 들어, 성별 및 나이 일치 한 환자와 컨트롤의 동일한 수를 검색합니다.
- 워크 스테이션에 데이터를 전송하고 플랫폼 분석을 위해 적절한 형식으로 변환합니다. MATLAB 분석 소프트웨어 (scanvp, ssm_pca, 근거를 둔 우리의 윈도우 PC www.feinsteinneuroscience.org는 ) ANALYZE 요구하거나 nifti 형식 이미지 (Mayo 진료소, 로체스터, MN). 그것은 변환 루틴 t을 제공합니다O 변환 GE 사전 (밀워키, WI, USA)은 스캐너와 다른 형식의 이미지 포맷을 분석 할 수 있습니다.
- 일반적으로 정위 공간 (예 : 몬트리올 신경학 연구소 [MNI] () 통계적 매개 변수 매핑 (SPM)과 표준의 neuroimaging 소프트웨어 패키지를 사용하여 각 과목의 이미지를 정상화 http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm ) 주제 (그림 2) 사이의 복셀 값의 일대일 대응이되도록. 회색 물질 영역 (그림 3) 및 로그 변환에 대한 분석을 제한하는 마스킹은 다음 단계에 설명되어 있습니다.
2. 다변량 SSM / PCA를 수행
변수 SSM / PCA (그림 4 참조)에 대한 작업은 외부 소프트웨어에 의해 수행 할 수 있습니다. 단계는 우리의 사내 루틴 (그림 5) (스캔에 의해 자동으로 대부분의 수행 절차를 반영 아래 세분화VP / ssmpca, www.feinsteinneuroscience.org가 ) SPM 도구 상자 ssm_pca로도 사용할 수 있습니다.
- 같은 흰색 물질과 심실로 복셀 공간의 불필요한 부분을 제거하기 위해 사용할 수 0 / 1 이미지를 사용하여 마스크 데이터입니다. ssmpca 루틴을 사용하여, 사용자는 기본 또는 다른 외부 마스크 (그림 3)을 선택하거나 프로그램이 자동으로 각 과목의 데이터 최대의 선택된 고정 %보다 낮은 값을 제거하여 마스크를 생성하도록하는 옵션이 제공됩니다. 개별 주제 마스크는 다음 복합 마스크를 결정하기 위해 곱합니다. 마스크 내의 영역은 분석을 위해 일반적인 아닌 복셀 공간을 정의합니다.
- 연속적인 평면에서 순차 스캔 라인 (그림 4A)를 추가하여 하나의 연속 행 벡터에 각 과목의 3D 마스크 이미지 복셀 데이터를 변환합니다. 각 주제의 데이터가 특정 R에 대응되도록 그룹 데이터 매트릭스 (D)를 형성행렬의 아야. 각 열은 다음 과목에 걸쳐 특정 복셀을 나타냅니다. 이상적으로, 바이오 마커 유도를 위해, 행렬은 정상적인 제어 대상 데이터 및 질병 대상 데이터의 행의 동일한 숫자로 구성됩니다.
- 로그 형식으로 각 데이터 항목을 변환 할 수 있습니다.
- 센터는 각 행의 평균 또는 주제를 빼서 데이터 행렬은 행 요소에서 의미합니다. 모든 중심 행의 평균은 특성 그룹이 로그 이미지 (GMP, 그림 4A) 그룹 평균 프로파일라고 의미 나타냅니다. 해당 행렬 열 요소의 GMP의 요소 열 방법을 뺍니다. 이중 중심 행렬의 각 행은 '잔여'이미지 제목 잔류 프로필 (SRP) 해당 요소가 모두 대상의와 복셀 V 그룹 수단 (그림 4b)의 편차를 나타내는라고 부른다 나타냅니다.
SRP SV = logD SV - 의미의 - GMP V - 피사체를 구축각 과목 쌍의 전 사이의 비 표준화 된 공분산을 계산하여 복합 이중 중심의 데이터 행렬의 요법에 의하여 피사체 공분산 행렬 C는 SRP 행렬의 행 제이 (그림 4b) 모든 복셀 V에 합산 해당 복셀 요소 제품으로 평가 .
C IJ = Σ V (SRP IV X SRP JV) - 주체 별 주제 공분산 행렬 C에 PCA를 적용합니다. 결과는 관련된 고유 값에 따라 점수 고유 벡터의 집합이 될 것입니다. 해당 고유 값의 제곱근을 곱하여 각 벡터에 가중치를. 점수 고유 벡터의 집합은 그림 4C의 결과 행렬 S의 열을 기준으로 표시됩니다.
- 고유 값의 동일한 집합에 대한 복셀 고유 벡터를 계산 proced 요구 적은 열 공분산 행렬에 의해 열을 PCA를 적용하거나 이러한 대안에 의해 결정 될 수있다URE (그림 4C)에 묘사. 고유 값의 순서 (그림 4C, 그림 6, 그림 7A)를 내림차순으로 복셀 패턴 고유 벡터의 배열 P를 파생 전치 SRP 매트릭스 이전에 파생 점수 벡터 행렬을 곱 떠났다.
P = SRP T X S
각 열 벡터는 고유 값의 상대적 크기에 해당하는 (VAF)를 차지하고 총 분산의 백분율에 의한 SSM / PCA 분석의 주요 구성 요소 (PC) 이미지 패턴을 나타냅니다.
3. 패턴 바이오 마커 유도
- 높은 VAF 값과 연결된 PC의 패턴을 결정하기 위해 앞의 분석 결과를 확인합니다. 우리의 일상에서, 복셀 패턴 벡터는 그 값들이 평균값에서 긍정과 부정 표준 편차를 나타내는 있도록 Z-변환됩니다. 그들은 다음 (그림 7A) 표시되기 전에 이미지 형식으로 재편된다.
- 각 PC 패턴에 해당하는 점수를 막대 그래프와 산포도 (그림 7)로 표시됩니다. 선택적 ROC 플롯 (그림 7D)를 생성 할 수 있습니다. 질병 특정 패턴을 확인하려면 해당 두 샘플 t-테스트 및 AUC 값의 P-값으로 반영 환자와 컨트롤 사이의 과목 점수의 분화를 확인할 수 있습니다. 일부 고정 컷오프 값 (예를 들어, p <0.05 VAF> 5 %)에 대한 높은 VAF 및 높은 차별화와 연관된 PC에 분석을 제한합니다. 일반적으로 하나 또는 두 개의 PC를 PET 데이터에 대한이 기준을 만족시킨다.
- VARI이 있습니다44 간주 할 수있는 PC 선택을위한 OU를 다른 방법. 고유 값이 퇴화하기 시작 위치를 순차적으로 고유 값 (그림 6)의 애추 그래프는 곡선의 굴곡에 의해 표현 날카로운 컷오프 값과 곡선의 기울기의 급격한 감소를 제공 할 수 있습니다. 또 다른 방법은 분산의 상위 50 %를 차지하고있는 모든 PC를 포함하는 것입니다. 널리 인정 절차는 환자와 컨트롤을 구별 할 수있는 최소 AIC 값과 모델을 정의의 PC 조합을 결정하는 아카 이케 정보 기준 (AIC) 45를 계산하는 것입니다.
- 선택한 PC (들) 벡터 정규화 및 선형 단일 질병 관련 패턴을 산출하기 위해 결합 될 수있다. 우리의 소프트웨어는 선택 과목 점수에 적용 물류 또는 다른 회귀 모델에 따라 계수를 결정하기 위해 MATLAB 함수 glmfit를 사용합니다. 환자와 대조군의 분화는 일반적으로 드에서 고려 추가 PC를 향상 있지만,rivation 그룹은 결과 패턴은 하나의 실제 네트워크에 대응하지 않거나 이상치 편차 (그림 7a 및도 77)를 포함 할 수있는 복합 표현입니다.
- 또한 검증은 신뢰성과 미래의 의미가 필요합니다. 반복 패턴 유도의 최소 표준 편차와 연결된 원래 파생 데이터 집합 내에서 가장 신뢰할 수있는 복셀을 식별하는 8 아래에 설명 된대로 부트 스트랩 리샘플링을 수행 할 수 있습니다. 앞으로 검증 프로토콜의 다음 부분에 설명 된 단일 과목 점수 평가 방법 (그림 4D)를 사용하여 환자와 컨트롤의 잠재 그룹에 대한 점수를 파생하여 독립적 인 그룹 차별의 민감도와 특이도를 테스트하기 위해 수행됩니다.
4. 소정의 바이오 마커를 사용하여 단일 대상 유망 점수 평가
- 중요한 SSM-GIS 바이오 마커 패턴 회발견되었습니다, 미래의 주제에 그 표현에 대한 점수는 피사체의 SRP 벡터 및 GIS 패턴 벡터 (그림 4D, 그림 7D)의 내부 벡터 제품의 간단한 계산을 사용하여 해당 개인의 검사에서 평가할 수 있습니다.
SCORE = SRPS • 패턴 - 이전 작업은 우리 TPR 루틴에 의해 자동화됩니다. 그러나 독립적 주제 SRPS 벡터는 로그 변환 된 데이터에 관련된 고유 GIS 마스크를 사용하여 피사체 평균과 단계 2.4에서와 같이 prederived 참조 그룹 GMP의 해당 복셀 값을 모두 빼 파생한다. 이 점수가 일정 기준 범위에 비교할 수 있다는 보장한다. 새 그룹에 대한 점수는 비슷하게 예상 한 과목 점수의 집합으로 평가 될 수있다. 패턴이 변경되는 동안 다른 참조 그룹 또는 설정을 사용하기 위해 GMP 재 보정 할 수 있습니다.
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Representative Results
변수 SSM / PCA 분석의 간단한 응용 프로그램이 PD에 대한 신경 영상 바이오 마커 패턴을 도출하려면 아래 설명되어 있습니다. 10 세의 PET FDG 이미지는 임상 변수 병에 걸린 기간의 PD 환자 (6M/4F, 59y ± 7Y SD) (9Y ± 5 년 SD) 진단에서 10 나이와 성별은 정상 대조군과 일치 (6M/4F, 58y ± 7Y SD)를 사용하여 분석 하였다 우리 ssmpca 루틴. 스물 해당 공간적 사전 정규화 된 영상은 처음에 기본 마스크 (그림 3)와 함께 카테고리 질병 과목 또는 컨트롤에서 선택되었다. 이 프로그램의 출력은 처음 16 주 구성 요소 이미지 파일 및 연속 고유치 (그림 6)의 애추 줄거리와 함께 연관된 점수의 파일 목록. 순차 PC 이미지와 관련 바, 분산 그래프는 그림의 7A와 7B에 묘사 된대로 초기 검토를 화면에 표시 하였다. 최초의 PC 구성 요소가 차지합니다큰 VAF (24 %) 및 관련 과목 점수에 대해 크게 두 표본 t-test를 비교 및 ROC의 특성에 따라 컨트롤의 환자 (p = 0.0002)를 차별 (AUC = 0.99, 민감도 특이도 = 0.95 용 = 0.93). 이러한 이유로 그것은 그 자체로 바이오 마커로 간주 될 수 있고 높은 공간적 이전에 파생 PD biomarker의 수많은 잠재 셋 5의 검증 PDRP 46,47 (R 2 = 84 %, p <0.001)과 상관 사실입니다. 두 번째 패턴 (p = 0.81, AUC = 0.54) 및 제 패턴 (p = 0.38, AUC = 0.63) 유의하게 차별하지 않았으며 높은 질병에 의해 영향을받지 않는 정상적인 과정에서 발생 될 수 있습니다. 네 번째 패턴 (VAF = 7 %)은 최초의 PC (p = 0.13, AUC = 0.71)보다 훨씬 낮은 수준으로 차별하고 덜 눈에 띄는 질병 요인과 연관 될 수 있습니다. 또한 PC는 때문에 <(0.4 정상과 환자의 점수 P)의 유의하지 않은 차별과 결합 (7 % VAF 값)>를 감소의 무시되었습니다.고유 값의 차이 변성은 그림 6에 나와 있습니다.
첫 번째와 네 번째 패턴 벡터 정규화 및 선형 물류 차별 모델을 사용하여 최적의 환자 / 제어 점수 차별 관련 계수 (0.78, 0.63)을 결정하기 위해 우리의 소프트웨어를 사용하여 결합했다. P-값만큼 개선 된 차별의 복합 GIS 결과 (p = 10 -5, 그림 7b)와 파생 그룹 1.0의 완벽한 AUC 값입니다. 이 패턴과 관련된 복합 VAF (17.3 %)는 선형 계수의 제곱에 의해 수정 된 개별 vafs의 합 (24 %, 7 %)로 평가됩니다. 그러나,이 모델은 덜 중요한 PC4에 어울리지 않게 높은 계수 (VAF 값에 비해) 돌리는으로 높은 차별을 달성 있습니다. 파생 그룹 내에서 더 높은 차별은 동일한 예약 추가 구성 요소를 사용하여 수행 할 수 있습니다. OU의R 케이스 PC3 (p = 3X10 -6) (그림 77)와 때문에 PC2의 비 판별 능력의 네 PC를 (p = 10-5)를 포함하여 아무 개선을 추가하여 단지 약간의 개선이 있었다. 결합 패턴의 완벽한 ROC 특성을했다 (AUC = 1과 감도가 낮은 Z-점수 임계 값 = 1, 특이도 = 1). 그러나 이러한 값은 유도 그룹에 따라 다릅니다. 최종 생체의 유효 기간이 22 명 (15M/7F, 57y ± 9Y SD, 질병 기간 10Y ± 4Y SD)의 독립적 인 그룹에 대해 여기 수행으로 예비 평가에서 검증되어야하며 22 제어 (4M/18F, 55y ± 15Y SD) (그림 7D). 상당히 높은 차별화가 하나 이상의 PC를 결합하여 파생 그룹에 달성했지만 네 가지 조합이 잘 수행하지만, 동일한 상대 장점은 시험 그룹에 유지되지 않았습니다. 첫 번째 PC는 잠재 그룹 DAT에서 높은 평균 차별화를 보여결합 패턴 PC1_3_4 (p = 2 × 10 -7, AUC = 0.95)보다 (p = 5X10 8, AUC = 0.95)와 PC1_2_3_4 (p = 6X10 7, AUC = 0.92)는 타고난 유효성에 기인. 작은 장점이 첨가제 PC1_4 (p = 3.2x10 -8, AUC = 0.96)에 의해 달성되었다. 미래의 AUC 값이 PC1_4에 대한 약간 높은했지만, 0.95의 특이성에 대한 민감도는 PC1_2_3_4에 대한 PC1 ~ 0.5 약 0.8의 값에서 첨가제의 PC와 감소가 나타납니다. 분명히 더 광범위한 샘플링은 더 정확하게 ROC 플롯의 증가 불규칙에서 보면 이러한 값을 예측해야 할 것이다. 또한, 높은 정확도는 이전의 출판물에서 알 수 있듯이 큰 파생 그룹을 사용하여 얻을 수 있었다. 그러나, 유도 그룹에 도달 동일한 판별 정확도는 항상 파생 패턴의 예비 유효성 검사를 필요로 독립적 인 그룹 평가에 일반화하지 않습니다 이러한 디스플레이에서 명백하다.
따라서, 20 피사체 이미지의 우리 셋은 44 예비 과목에서 질병의 진단 바이오 마커뿐만 아니라 수행 한 중요한 PC 이미지 패턴 PC1로 감소 하였다.
그림 1. SSM / PCA 모델링 전략의 개략도. 일반 환자 스캐너 데이터는 신경 영상 바이오 마커 및 관련 과목 점수를 파생 SSM / PCA 알고리즘에 의해 처리됩니다. 환자와 일반 과목 점수 평균 차이는 중요하다. 큰 그림을 보려면 여기를 클릭하십시오 .
그림 2. 전처리 및 데이터. 원시 스캐너 이미지 마스킹은 공간적으로 모든 주제에 대한 일반적인 정위 공간으로 복셀을 매핑 정규화 Guasian 커널을 사용 다듬어집니다. 마스킹 작업은 심실 공간과 노이즈를 제거합니다.
그림 3.이 기본 0 / 1 회색 물질 마스크는 72 일반 과목의 처리에서 만들어졌습니다. 개인 공간적 정규화 된 데이터를 함께 곱해 개별 마스크를 만들려면 자신의 최대 값의 38 %에서 역치되었다. 곱셈 마스크는 원점을 왼쪽에서 오른쪽으로 이성을 상실하고 최종 symmetrized 마스크를 만들려면 원본과 곱 하였다.
그림 4. SSM / PCA 처리의 흐름 경로. 데이터 매트릭스) 제목 벡터 배합. 변화를 기록합니다. 중심 행. GMP 벡터입니다. B) 열 중심의 평가. SRP의 유도. 공분산 행렬 C. C 건설) 주요 구성 요소 분석. PC 점수 벡터와 복셀 패턴 유도가. D) 예상 한 과목 점수 계산. 큰 그림을 보려면 여기를 클릭하십시오 .
그림 5. 소프트웨어. 수행하려면 SSM / PCA는 사용자가 ScAnVP 메뉴에서 복셀 기반 SSM / PCA 옵션을 선택할 수 있습니다, 환자의 이미지 파일과 정상 대조군, 선호하는 마스크와 다음 프로세스를 선택합니다. 로그 변환은 기본적으로 수행됩니다. 출력 화면이 표시 플롯과 이미지를 검토 한 후, 사용자가 선형 적으로 높은 환자의 정상 / 점수 차별 바이오 마커를 만들 로지스틱 회귀 분석이나 다른 모델을 사용하여 선택한 PC를 결합 할 수 있습니다. 큰 그림을 보려면 여기를 클릭하십시오 .
그림 6. 애추의 플롯. 주제 공분산 행렬에 의해 정규화되지 않은 피사체의 연속 고유 값이 애추 플롯은 10 PD 환자와 10 정상 대조군의 SSM / PCA 분석 결과. 통지최초의 PC 후 고유 값의 급락. 고유 값 사이의 차이는 4 번째 PC 후 작은 수 있습니다.
그림 7 SSM / PCA 프로그램 출력) 정상 :.. 처음 네 개의 주요 구성 요소와 이미지 (PC1 ~ 4)의 축 방향 표시 (Z = 0). 바닥 : PC1과 결합 된 PC를 1과 4 (PC1_4) 구조 MRI 이미지 위에 표시의 기원을 통해 직교 뷰 (X, Y, Z = 0,0,0). PC 복셀 값은 평균 복셀로드에 상대적으로 긍정적이고 부정적인 Z-점수 편차를 나타냅니다. 차가운 색상이 상대적으로 신진 대사 감소를 나타내는 반면, 핫 색상은 전체 SRP에 PC의 공헌 내의 신진 대사 활동의 상대적 증가를 나타냅니다. PC의 컨트롤에서 차별 환자가 이러한 편차 특성이 될 수 있음에 대한D 질병. B) 유도 피사체의 막대 그래프 및 산점도 PC1과 PC4의 Z-점수. 네 번째 경향 (P는 = 0.13)를 보여줍니다하는 동안 첫 번째 주요 구성 요소는 크게 대조군 환자 (p = 0.0002)를 차별. PC1과 PC4 (계수 0.78, 0.63)의 선형 물류 조합은 차별 (p = 0.00001)을 향상시킵니다. ROC AUC 값과 0.95의 특이성에 대한 민감도는 각각의 패턴이 표시됩니다. 결합 패턴 PC1_4가 결합 PC1_3_4 및 PC1_2_3_4 및 파생 될 수 Z-점수에 대한 해당 주제 막대 그래프. C) 직교 뷰 0.9의 Z-점수 임계 값 (AUC = 1)에서 완벽한 분리를 보여줍니다. 차별이 다른 조합의 모두 PC1의 비교 (각각 p = 3X10 -6 10-5) 증가했다. AUC 특성은 두 경우 모두 완벽한 분리 (AUC = 1, 민감도 = 1, 특이도 = 1)을 지적했다. 전설 7A의 관계에있는 참고를 참조하십시오컬러 스케일 패턴 PC1, PC1_4 22 정상 대조군 22 PD 환자에 PC1_3_4 및 PC1_2_3_4의. D) 예상 점수 평가 ING. 바, 스 캐터 플롯 그래프뿐만 아니라 주제 Z-점수에 대한 ROC 플롯이 표시되고 AUC 값뿐만 아니라 0.95의 특이성의 감도가 표시됩니다 .. AUC 값과 감도 P-값이 덜 견고하게하는 경향이있는 동안 두 개 이상 결합 된 주요한 구성 요소의 감소가 나타납니다. 사소한 개선 유도 샘플에서 예측 유의 한 차이를 무효화 AUC와 P 값 PC1_4 위해 유명했다. 큰 그림을 보려면 여기를 클릭하십시오 .
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Discussion
SSM / PCA 모델은 원래 묄러 등으로 제시 하였다. 4 신경 영상 데이터의 분석을위한 간단하고 강력한 기술로 1-3 진화했다. 그러나 우리가 여기와 이전의 출판물 5-7,10에 명확히하려고 한이 방법론의 응용 프로그램에서 모호성이 있었다. 이러한 문제 중 일부는 텍스트에서 해결되었습니다 있지만, 때문에 그들의 중요성을 여기서 다시 한번 강조합니다. 소개에 설명 된대로, SSM / PCA는 상태 FDG PET 데이터를 쉬고 주로 효과적이지만, 다른 단일 볼륨 이미징 기술을 사용하여 H 2 15O PET와 99mTc-ECD SPECT 등의 플랫폼뿐만 아니라, 관류 ASL을 검색하고 성공했습니다 체적 VBM MRI. 시계열 rsfMRI에 성공적인 응용 프로그램은 48 크게 향상 기술의 미래 발전을 필요로한다.
SSM의 주요 강도를 식별하는 능력에 달려있다데이터의 변화의 원인과 공간적으로 직교 구성 요소로 구분합니다. 대부분의 연구에서, 몇 중요한 구성 요소 때문에 크게 관련 데이터 세트를 줄이고, 질병 효과에 기인한다. 질병 특정 구성 요소를 식별하기 위해, 우리는 이상적으로 결합 된 그룹 분석 2.5에서 성별과 나이에 일치하는 건강한 대조군과 질환 과목의 같은 수 있습니다. 이 상황에서, 질병으로 인해 정상적인 값의 편차는 절대 측면에서 일반적으로 작고 컨트롤 2,5,6에서 환자를 차별하지 않는 큰 글로벌 요인에 의해 가려. 데이터의 분포가 49에 가까운 Guassian 때 PCA은 효과적인 분석 도구입니다. SSM 절차는 기본적으로 로그 정규 분포를 50로 데이터를 변환하고 부가 조건으로 곱셈 요소를 분리 로그 변환을 수행합니다. 다음 주제는 중심이 (행 뺄셈을 의미) 모든의를 제거하는 데 필요한 단계를 의미로그 데이터로부터 제 목 글로벌 배율. 이것은 일반적으로 분석 neuroimaging의 절차에 필요한 전처리 단계지라도 예비 대상 지구 평균 정규화 SSM에 아무런 영향을 미치지 않습니다 것을 의미한다. 마찬가지로, 어떤 지역의 평균에 의해 미리 정상화는 효과가 없습니다.
평균 중심의 로그 이미지는 유사한 동료의 불변 특성을 이미지로 간주 할 수 GMP 이미지를 생성하는 과목 평균을합니다. 주제에 중심으로 다음 열 제목 잔류 SRP 이미지를 만들 수있는 지역을 의미 (GMP)을 제거합니다. SRP 벡터는 직교 PC의 패턴과 각 PC에 대한 참조 그룹 점수의 세트를 생성하는 PCA 분석에 입력됩니다. 예상 한 과목 점수 평가에, 그룹 분석은 필요하지 않습니다, 피사체의 SRP는 피사체 평균의 감산 및 참조 그룹 GMP에 의해 평가되고 피사체의 점수는 다음 SRP 벡터의 스칼라 내적으로 결정되며prederived PC 패턴 벡터. 이 점수는 일반적으로 새로운 데이터가 원래 유도에서와 유사한 방법으로 얻은 것을 제공 기준 점수의 범위 내에서 떨어진다. 다른 설정에서 PC 벡터는 여전히도 다른 양상 영상의 유효한 패턴 수 있지만 해석 점수를 얻기 위해 재 교정 절차는 새로운 기준 점수를 평가하기 위해 수행해야합니다. 재 보정 절차는 PCA 분석을 필요로하지만, 소정의 패턴과 새로 결정된 GMP를 사용하여 환자와 컨트롤의 완전히 새로운 집단을위한 단일 과목 점수의 간단한 결정하는 것은하지 않습니다.
그것은 특정 양상 비록이 SSM / PCA 패턴은 같은 양의 절대적인 조치로 해석 할 수없는 파생 된 특정 생리적 매개 변수를 반영 할 수 있다고 지적한다. 첫째, 그들은 평균 값에서 복셀의 차이 지역간 공분산에서 파생됩니다. 이러한 차이는 다양한 네트워크에서 발생할 수 있습니다기능과 복합 효과를 나타낼 수 있습니다. 따라서, PCA 패턴은 단일 네트워크 이상의 복잡한 프로세스 내에서 공분산을 반영 수학적 구조이다. 질병의 심각도 일반 정신 측정의 임상 적 대책 패턴 점수의 상관 관계 분석을 수행하여, 그리고 해부학 적으로 높은 가중치 패턴 영역을 식별하여, 우리는 간접적으로 이러한 패턴의 의미를 해석 할 수 있습니다. 또한, 복합 PC 패턴은 해당 점수 값에 부과 아카 이케 또는 기타 정보의 이론적 기준을, 로지스틱 회귀 분석을 사용하여 유도 계수의 PC의 선형 조합으로 구성됩니다. 이 더 차별을 초래할 수 있지만, 그들은 어울리지 않게 높은 계수 덜 중요한 구성 요소를 통합 할 수 있습니다. 따라서 임상 적으로 유사한 "닮은 꼴"조건 ( "진단 바이오 마커")의 정확한 감별 진단을 위해 설계 공분산 지형이 복잡한 물리 - CHEMIC의 합성 수 있습니다쉽게 해석 물리적 네트워크 13 반드시 해당하지 알 프로세스. 대조적으로, 다른 패턴은 파킨슨 떨림이나인지 장애 15,51,52과 같은 특정 질병 발현의 지형적 특징을 캡처하거나, 질병의 진행 7,16 모니터링을위한 최적 수 있습니다. 바이오 마커의 기능의 특정 목적은 최종 선택을 만들기에서 고려되어야한다.
그것은 독립적 인 동료 10 예비 과목 점수를 평가하여 잠재적 인 바이오 마커의 유효성을 검사하는 것이 필수적입니다. 바람직하게는, 교차 유효성 검사는 처음 복셀 별 복셀 기준의 패턴 지형의 신뢰성을 결정하고 잠재적 인 특이점 효과를 제외 유도 샘플에서 수행해야합니다. 이를 위해 부트 스트랩 과정은 8,9 일상적으로 구현됩니다. 이 방법은 가장 강력한 V를 식별하기 위해 샘플링 파생 데이터 패턴 유도를 반복해야합니다oxels는 복셀 무게에서 가장 낮은 표준 편차를 가진 사람 즉. 선택적으로 신뢰성이 떨어지는 복셀을 제거 할 원본 데이터를 마스킹하여 높은 차별은 그 미래의 데이터 세트에서 검증해야합니다 rederived 패턴을 얻을 수 있습니다.
이전에 언급 한 바와 같이 SSM / PCA 바이오 마커가 설정되고 나면, 그것은 미래의 개별 또는 그룹 데이터에 적용 할 수 있습니다. 파생 점수는 세로 이미지 데이터 네트워크의 진행을 계측하여 환자의 상태를 모니터링하거나 치료 효과를 평가하는 데 사용할 수 있습니다. 미정 진단 복잡한 경우에 따라 점수의 세트는 다른 대안 12,13 구별하는 (또는 다른 판별 함수 모델) 로지스틱 회귀 분석에 입력 할 수 있습니다. 이 방법은 초기에 질병을 가진 개인의 임상 오진의 높은 속도 및 다양한 예후와 다른 underlyin과 관련된 치료 결과 주어진 매우 중요 할 수 있습니다G 병리. 최종 점으로, SSM 패턴 기반의 그룹 점수 평가는 뇌 질환 15,53,54에 대한 실험 요법의 임상 시험에서 중요한 도구가 될 수 있습니다.
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Disclosures
박사 Eidelberg은 신경계 부전 환자 (금전적 이익 제외) 상영하는 영상 표식의 사용에 두 개의 미국 특허의 공동 발명자로 표시됩니다. 더 이상 공개는 없습니다.
Acknowledgments
이 작품은 국립 신경 장애 연구소와 스트로크에서 DE 권한 부여 번호 P50NS071675 (의료 연구를위한 Feinstein의 연구소에서 파킨슨 병 연구의 우수성 모리스 K. 유달 센터)에 의해 지원되었다. 내용은 전적으로 저자의 책임이며 반드시 국립 신경 장애 연구소 뇌졸중이나 건강의 국립 연구소의 공식 견해를 대변하지 않습니다. 스폰서는 연구 설계, 수집, 분석 및 데이터의 해석에 중요한 역할을 보고서의 작성 또는 게시에 대한 논문을 제출하기로 결정 있지 않았다.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Image Acquisition | |||
| PET Scanner | GE Medical Systems | GE Advance | Any PET, PET/CT and PET/MRI Scanners from GE, Siemens and Philips |
| PC Workstations | Lenovo | Any | http://www.lenovo.com/us/en/ |
| Radiopharmaceuticals | |||
| [18F]-fluorodeoxyglucose | Feinstein Institute for Medical Research | Routine Production | Also distributed by Cardinal Health http://www.cardinal.com/ |
| Software | |||
| ScanVP | Feinstein Institute for Medical Research | Version 5.9.1, Version 6.2, To be released | www.feinsteinneuroscience.org |
| SPM | The UCL Institute of Neurology | spm99-spm8 | http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm |
| Windows | Microsoft | Any | |
| Matlab | Mathworks | Matlab Version 7.0, 7.3 | http://www.mathworks.com/ |
| JMP | SAS | Version 5 | http://www.jmp.com/ |
References
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