Summary
Cystography fotoacústica (PAC) tem um grande potencial para mapear bexigas, um órgão interno sensível radiação em pacientes pediátricos, sem usar nenhum tipo de radiação ionizante ou de agente de contraste tóxico. Aqui vamos demonstrar o uso do PAC para o mapeamento de bexigas com uma injeção de traçadores óptica opacos em ratos
Abstract
Cystography pediátrica convencional, que se baseia no diagnóstico de raios X, utilizando um corante radio-opaco, sofre do uso de radiação ionizante prejudicial. O risco de câncer da bexiga em crianças devido à exposição à radiação é mais significativo do que muitos outros tipos de câncer. Aqui demonstramos a viabilidade de imagem fotoacústica não ionizante e não-invasiva (PA) de bexigas, referidos como cystography fotoacústica (PAC), usando absorventes ópticos infravermelho próximo (NIR) (ou seja, o azul de metileno, nanoestruturas de ouro plasmônicos ou nanotubos de carbono de paredes ) como um marcador óptico-turva. Temos fotografada com sucesso uma bexiga de ratos preenchidos com os agentes de absorção óptica, utilizando um sistema de campo escuro confocal PAC. Após a injeção transuretral dos agentes de contraste, bexigas do rato foram photoacoustically visualizado através da realização de aumento do sinal PA significativo. O acúmulo foi validado por imagem PA espectroscópica. Além disso, usando apenas a energia do pulso de laserinferior a 1 mJ / cm 2 (1/20 do limite de segurança), o nosso sistema de imagiologia actual pode mapear o metileno-cheia-azul-de rato na bexiga para além da profundidade de 1 cm de tecido biológico in vivo. In vivo e ex vivo de PA imagiologia resultados validam que os agentes de contraste foram naturalmente excretado micção. Assim, não há qualquer preocupação com a acumulação de um agente tóxico a longo prazo, o que irá facilitar a tradução clínica.
Introduction
Raios-X cystography 1 é um processo de imagem para identificação de doenças da bexiga-relacionados, tais como câncer de bexiga, refluxo vesico-ureteral, obstrução de ureteres, bexiga neurogênica, etc. 2-5 Normalmente, as urinas são anulados e um agente radio-opaco é injetado através de um cateter. Em seguida, as imagens da fluoroscopia de raios-X são adquiridos para delinear bexigas urinárias. No entanto, o problema chave de segurança é que a radiação ionizante prejudicial é utilizado neste procedimento. A percentagem cumulativa de risco de cancro para 75 anos, devido ao diagnóstico de raios-X varia de 0,6 a 1,8% 6. Além disso, o risco carcinogénico, é importante em pacientes pediátricos. Um estudo britânico mostrou que entre os nove principais órgãos internos, a dose média de radiação anual de diagnóstico de raios-X foi maior nas bexigas em crianças do sexo feminino com menos de 4 e segundo maior em crianças do sexo masculino com menos de 4. 7 Isso indica que o risco de câncer de bexiga é mais significativa em pacientes pediátricos. Although radiologistas pediátricos esforçar-se por reduzir a taxa de exposição à radiação tão baixa quanto razoavelmente possível, a radiação ionizante não pode ser completamente excluída. Portanto, a limitação cria a necessidade de uma radiação-livre, modalidade de imagem completamente sensível, econômica e de alta resolução com agentes de contraste não radioactivos em cystography.
Recentemente, a tomografia fotoacústica (PAT) tornou-se uma importante modalidade de imagem biomédica porque PAT pode proporcionar fortes contrastes de absorção óptica e uma resolução espacial de ultra-som de alta em tecidos biológicos. 8 O princípio da PAT é que as ondas ultra-sônicas são induzidas devido à expansão termoelástico de um alvo seguido pela absorção de luz. Através da detecção resolvida no tempo as ondas acústicas que viajam através de um meio, de duas ou três imagens tridimensionais fotoacústica (PA) são formados. Por ecografia (EUA) é muito menos dispersos nos tecidos em comparação com a luz (geralmente duas ou três ordens de grandeza), oa profundidade da imagem de PAT podem atingir até ~ 8 cm de tecidos, enquanto que a resolução espacial é mantida a 1/200 da profundidade da imagem 9 As principais vantagens do PAT para a aplicação cystographic incluem: (1). PAT é completamente livre de ionizante radiação. (2) Sistemas ClinicalUSimaging pode ser facilmente adaptado para fornecer dual-modal PA e recursos de imagem dos EUA. Assim, o sistema dual-modal PA / EUA imagem pode ser relativamente portátil, o custo-benefício, e rápido, que são critérios fundamentais para a tradução clínica rápido. Usando endógenos e exógenos contrastes, PAT tem fornecido imagens de alta resolução morfológica, funcional e molecular dos tecidos para estudar a fisiopatologia do tumor, a hemodinâmica do cérebro, órgãos internos, oftalmologia, angiografia, e etc 10-16.
Neste artigo, demonstramos os protocolos experimentais de cystography fotoacústica não ionizante (PAC) usando absorventes ópticos infravermelho próximo (NIR) (ou seja, o azul de metileno, vánanocages LD, ou nanotubos de carbono de parede), como não tóxicos traçadores óptica turvas. Bexigas de rato preenchidos com os agentes de contraste foram photoacoustically e espectroscopicamente delineado in vivo. Ausência de agentes persistentemente acumulado nos rins e bexiga de ratos. Assim, a toxicidade a longo prazo, o que pode ser causado pela acumulação de agente pode ser excluída. Este resultado implica que o PAC com a combinação dos absorventes ópticos podem ser potencialmente uma modalidade cystographic verdadeiramente inofensiva para os pacientes pediátricos. A configuração do sistema, o alinhamento do sistema, e em procedimentos de imagem in vivo in vivo / ex são discutidos neste artigo.
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Protocol
1. Cistografia Sistema Photoacoustic modo de reflexão profunda (PAC)
- Configuração do sistema 17, 18
- A Q-switched Nd: YAG (SLII-10; Continuum, 532 nm) bombas a laser de comprimento de onda ajustável (Surelite OPO PLUS; Continuum; comprimento de onda faixa de sintonia: 680 a 2.500 nm).
- A duração do impulso de cada tiro de laser é ~ 5 ns, e a taxa de repetição do laser é de 10 Hz.
- O comprimento de onda de pico depende da absorção óptica do agente de contraste utilizado. Se o azul de metileno serve como o agente de contraste, um comprimento de onda óptica de 667 nm é utilizado, onde a absorção é máxima. Nanoestruturas de ouro plasmônicos pode ter ressonância de plasmon de superfície localizada na região espectral sintonizável NIR, com base nas suas propriedades físicas e químicas. Além disso, o amplo espectro de absorção de nanotubos de carbono de parede pode fornecer uma ampla opção de seleção de comprimento de onda.
- Luz que sai do laser sintonizável é entregue a uma lente esférica cônica through prismas de ângulo reto (PS908, Thorlabs).
- Um feixe de luz em forma de rosquinha é gerado após a luz passa através da lente cônica esférica. O feito em casa lente cónica é feita a partir de uma lente BK7 e o ângulo do cone é de 152 °. O diâmetro da lente é de 2,5 cm.
- A divergência do feixe de luz em forma de rosquinha é redirecionado através de um condensador ótico, feito de uma folha de acrílico transparente. Os diâmetros das superfícies superior e inferior são 6,1 e 4,8 cm, respectivamente. A espessura do condensador é de 2,5 cm. O feixe de luz em forma de anel redireccionada forma uma forma de anel com um centro escuro na superfície do tecido.
- Utilize um recipiente de água pequena para aumentar o acoplamento acústico. O reservatório de água tem uma abertura inferior envolvido com um filme de polietileno fino claro que é opticamente e acusticamente transparente. Pequenos animais são colocados no recipiente de água.
- As ondas PA gerados são detectados por um transdutor de ultra-som focado esfericamente (V308;Olympus END; 5 MHz de frequência central), o qual está montado no meio do condensador óptico. O diâmetro do elemento e a distância focal do transdutor são de 1,9 e 2,5 cm, respectivamente. Assim, o número f de o transdutor é de ~ 1,3.
- As resoluções transversais e axiais são 590 e 144 uM, respectivamente.
- As ondas PA detectados são amplificados pela primeira vez por um pulsador / receptor (5072PR; Olympus NDT, 35 MHz de largura de banda e 59 dB ganho de rf) ultra-banda larga, e depois adquirida por um osciloscópio (TDS5054; Tektronix).
- Obter imagens time-resolvidos unidimensionais (chamado de A-line) através da medição dos tempos de chegada das ondas PA. Actualmente, a velocidade das ondas de PA é assumido como sendo a 1,480 m / seg durante a aquisição de imagem inteira. Dois (chamado de B-scans) e PA imagens tridimensionais podem ser adquiridos movendo mecanicamente a fase de digitalização de varredura linear (XY6060; Danaher Dover).
- O tempo de imagem é de aproximadamente 25 min uma imagem PA único comprimento de onda volumétrica com uma paracampo de visão (FOV) de 2,5 x 2,4 x 1,5 centímetros 3 nos planos xyz. Foram adquiridas amostras de 125 ao longo da direcção da x com um tamanho de passo de 0,2 mm 60 amostras ao longo da direcção Y com um tamanho de passo de 0,4 mm. 500 pontos de dados com uma taxa de amostragem de 50 MHz foram obtidos ao longo da direcção z. A varredura mecânica é controlado por um sistema de software de fabricação caseira NI LabVIEW.
- Os dados volumétrico é representado pela projecção máxima amplitude (PAM) através de um sistema de software MathWorks MATLAB.
- Sistema de alinhamento
- Após a lente esférica cônica, certifique-se de que o padrão de feixe é uma forma de anel perfeito. Se o padrão de feixe em forma de anel não é adequadamente gerada, os sinais PA originadas a partir da superfície da pele são dominantes. Assim, é difícil de alcançar imagiologia de tecidos profundos.
- O foco de luz em forma de linha na água deve ser alinhado coaxialmente com a zona focal de ultra-som. Se os que não são coaxialmente alinhados, o sistema sofre de baixa relação sinal-ruído.
- A energia do pulso do laser irradiado sobre a superfície da pele varia de ~ 1-2 mJ / cm 2, quando o comprimento de onda é ajustado a partir de 680 a 1000 nm, respectivamente. Estas energias de impulsos de laser são muito mais baixos do que o limite da American National Standards Instituto segurança, variando de 20 a 80 mJ / cm 2 sobre a região espectral, respectivamente.
2. In vivo e ex vivo de imagens Procedimentos
- Preparação de animais
- Use ratos Spraque-Dawley fêmeas com um peso de 200-250 g em todos os experimentos com imagens PA.
- Para começar, anestesiar os ratos por injecção intraperitoneal de uma mistura de cetamina (85 mg / kg de peso corporal) e xilazina (15 mg / kg).
- Depilar os pêlos da região abdominal.
- Coloque o rato em cima de um suporte de animais custom-made.
- Revestimento com um lubrificante para melhorar a inserção do cateter um cateter de calibre 22.
- Segure o cateter vertically sobre a abertura da uretra. Em seguida, inserir a extremidade distal do cateter, horizontalmente, no interior da uretra até que o eixo do cateter finalmente atinge a abertura.
- A urina na bexiga, irá anular, através do cateter.
- In vivo, o PAC imagiologia
- Colocar o rato, localizada na parte superior do suporte dos animais, a seguir o recipiente de água do sistema de CAP.
- Aplicar gel de ultra-som (Sonotech) entre a superfície da pele dos animais e para melhorar a membrana plástica de acoplamento acústico.
- Inteiramente anestesiar o rato utilizando vaporizado isoflurano (1 L / min de oxigénio e 0,75% de isoflurano) durante a imagiologia in vivo, ensaios PA.
- Obter uma imagem PA controlo antes da injecção dos agentes de contraste.
- Introduzir uma solução aquosa de azul de metileno (0,8 mL / g de peso corporal, com uma concentração de 30 mM), nanocompartimentos ouro (1,2 mL / g de peso corporal, com uma concentração de 2 nM), ou de nanotubos de carbono de parede única (0,8 mL / g de órgão peso comuma concentração de 0,3 mM) à bexiga, através do cateter. Usar uma seringa de 1 ml com um cateter de calibre 22.
- Adquirir uma série de imagens PA.
- Ex vivo PAC imagem
- Sacrificar o rato depois in vivo PAC imagem, injetando uma overdose de pentobarbital.
- Remover os dois principais órgãos, rins e bexiga, para investigar a biodistribuição, e sobre uma chapa de vidro.
- Colocar a placa de vidro inferior do recipiente de água no sistema de CAP.
- Aplicar gel de ultra-som (Sonotech) entre os órgãos excisados e membrana plástica para melhorar o acoplamento acústico.
- Adquirir imagens PA.
- Photoacoustically imagem dos órgãos removidos a partir de um rato como um controlo saudável.
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Representative Results
A Figura 1 mostra a in vivo não ionizante e não invasivo utilizando PAC opticamente turva azul de metileno (MB). A imagem PA controlo foi obtido a 667 nm, no pico de absorção óptica para MB (Figura 1A). Embora os vasos sanguíneos no FOV são claramente visualizados, a bexiga é invisível, porque é opticamente transparente, neste comprimento de onda. Como mostrado na Figura 1B, a bexiga é claramente revelado na imagem PA adquirido a 0,2 horas após a injecção de MB. Para confirmar a acumulação do MB na bexiga, foram usados dois comprimentos de onda ópticos (667 e 850 nm) para distinguir entre a bexiga cheia de MB a partir das estruturas circundantes. Como mostrado na Figura 1C, as amplitudes PA dentro da bexiga não são visíveis, porque o coeficiente de absorção óptica de MB a 850 nm, é cerca de 0. Assim, este resultado indica que a bexiga está cheia com MB. Como resultado, o que demonstra que o espectroscópicaImage PA pode distinguir claramente diferentes choromophores endógenos e exógenos. Figuras 1D e 1E mostram as imagens PA B-scan profundidade resolvidos, verificados ao longo da linha pontilhada nas figuras 1A e 1B, respectivamente. A superfície superior da bexiga foi localizado no ponto focal do transdutor de ultra-sons tanto in vivo e ex vivo de imagens. A posição da bexiga ao longo da direcção de profundidade é claramente identificado, de aproximadamente 3,5 mm abaixo da superfície da pele. Além disso, os sinais de PA dentro da bexiga medido a 24 e 48 horas pós-injecção são quase idênticos aos do sinal obtido no pré-injecção. Este resultado implica que o agente de contraste injectado foi completamente removida do corpo, e nenhum agente acumulado. Portanto, nenhuma toxicidade agente de longo prazo é esperado em nossa abordagem. Além disso, a profundidade da imagem PA pós-injecção (Figura 1B) é codificado utilizando um pseudo cor na Figura 2. Tque a posição da bexiga é de aproximadamente 3,5 mm abaixo da superfície da pele, o que se correlaciona bem com a analise da imagem B-PA profundidade resolvido (Figura 1E). As profundidades típicas dos limites superior e inferior de uma bexiga pediátrico são ~ 1,4 e 4,3 cm, respectivamente, a partir da superfície abdominal. Usando apenas uma energia de menos de 1 mJ / cm 2 (1/20 do limite de segurança) pulso de laser, o nosso sistema de imagem atual poderia mapear o azul cheio de metileno-rat-bexiga com a profundidade de um centímetro além da biológica tecidos in vivo 17. Conforme mencionado acima, a profundidade da imagem do PAT pode chegar até a 8 cm de tecidos com ajuda de azul de metileno. 9
Afinal em experiências de imagem in vivo, nós excisadas duas principais órgãos, bexiga e rim para investigar biodistribuição. Como controlo, uma bexiga e rins foram excisados a partir de um rato saudável. Os sinais medidos PA dentro das bexigas removidos e rins a partir de dois grupos de ratos são quase idênticos, demonstrating que nenhum agente acumulado nos órgãos.
Figura 1. In vivo não ionizante e não invasiva PAC usando opticamente opaco azul de metileno (MB). (A) imagem PA Controle da área abdominal de um rato adquirido em pré-injeção de MB com um comprimento de onda óptico de 667 nm, mostrando apenas os vasos sanguíneos (BV ). Este comprimento de onda corresponde com o pico de absorção óptica da MB. (B) imagem PA obtida em 0,2 horas pós-ressecção transuretral de injeção de MB com um comprimento de onda óptico de 667 nm, revelando tanto BV e da bexiga (BD) acumulado com MB. (C ) imagem PA obtida em 850 nm após a injeção de MB. O BD enchido com MB desaparece na imagem PA, porque a absorção óptica da MB é mínima neste comprimento de onda.(D) e (E) de Profundidade resolvido PA imagens B-scan corte ao longo das linhas a tracejado em (A) e (B), respectivamente. Reproduzido com a permissão de ref 17. Copyright 2011 Optical Society of America.
Figura 2. Image PA profundidade codificada da Figura 1B. A cor representa as informações de profundidade. BV, vasos sanguíneos, BD, bexiga, e MB, azul de metileno.
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Discussion
Em conclusão, mostrámos a possibilidade de utilizar os amortecedores nonionizing PAC ópticas não tóxicos em um modelo de rato in vivo. Temos fotografada com sucesso uma bexiga de ratos preenchidos com absorventes ópticos usando nosso sistema de PAC não-ionizante e não invasiva. Duas questões críticas de segurança foram resolvidos em nossa abordagem: (1) o uso de radiação não ionizante para aplicações cystographic e (2) não acumulação de agentes de contraste no corpo.
Nosso interesse clínico inclui a monitorização do refluxo vesico-ureteral (RVU) em pacientes pediátricos. Cerca de 3% das crianças nos Estados Unidos são afetados por infecções do trato urinário 19, e cerca de 1,5% dos pacientes sofrem de RVU. Na prática clínica atual, todos estes pacientes são submetidos diretamente ionizante imagem fluoroscópica de raios-X. O Urological Association pediátrica RVU painel diretrizes clínico-americano recomenda minimizando o uso de radiação ionizante para a pat pediátricaients 20. Nosso objetivo a longo prazo é monitorar RVU com a combinação de agentes de contraste óptico não tóxicos usando PAC. Assim, se houver RVU em pacientes, espera-se que o agente injectado fluirá para trás a partir da bexiga para o rim. Comparado com cystography de raios-x, o PAC tem uma profundidade de penetração limitada. Assim, o nosso principal alvo de clínica PAC é para pacientes pediátricos. Embora a velocidade de imagem actual do nosso sistema de PAC é relativamente lento devido à leitura mecânica, um sistema de ultra-clínica em tempo real pode ser facilmente adaptado para a APA. 21-27 Por conseguinte, esta abordagem potencialmente oferece um meio barato e portátil para acesso a monitoração, RVU que é um benefício adicional. Assim, acreditamos firmemente que a viabilidade de tradução clínica da nossa aplicação é muito alto. Para estudos futuros, antes de ser testado na prática clínica, o monitoramento PA RVU usando absorventes ópticas serão investigadas em um modelo suíno.
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Disclosures
Todos os experimentos com animais estavam em conformidade com a Universidade Estadual de Nova York em Buffalo Animal Care Institucional e Comitê de uso.
Os autores não têm nada a revelar.
Acknowledgments
Este trabalho foi financiado em parte por uma concessão do programa da Universidade de Buffalo Centro de Pesquisa Clínica e Translacional e do Consórcio Translational Buffalo, uma bolsa da Fundação Alliance Roswell Park, fundos de inicialização do programa de TI criativa Consilience University at Buffalo, estudos-piloto de MKE e NIPA (C1515-1121-0003) e NRF concessão de MEST (2012-0009249).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Q-switched Nd:YAG laser | Continuum | SLII-10 | pump laser |
| OPO laser | Continuum | Surelite OPO PLUS | tunable laser |
| Prisms | Thorlabs | PS908 | light deliver |
| Ultrasound transducer | Olympus NDT | V308 | 5 MHz |
| Ultraoundpulser/receiver | Olympus NDT | 5072PR | amplifier |
| Oscilloscope | Tektronix | TDS5054 | data acquisition |
| Scanning stage | Danaher Dover | XY6060 | raster scanning |
| Methylene blue | Sigma-Aldrich | M9140-25G | contrast agent |
| Rats | Harlan | Spague-Dawley | animal subject |
| Isoflourane vaporizer | Euthanex | EZ-155 | anesthesia |
| Ultrasound gel | Sonotech | Clear Image singles | acoustic coupling |
References
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