Diffusion Tensor Magnetic Resonance Imaging i Analys av neurodegenerativa sjukdomar

Summary

Diffusion tensor imaging (DTI) fungerar i princip som en MR-baserat verktyg för att identifiera

Abstract

Diffusion tensor imaging (DTI) teknik ger information om de mikrostrukturella processer i vit hjärnvävnad (WM) in vivo. Föreliggande program är utformade för att undersöka skillnader i WM engagemang mönster i olika hjärnsjukdomar, speciellt neurodegenerativa sjukdomar genom användning av olika DTI analyser jämfört med matchade kontroller.

DTI dataanalys utförs i en variate mode, dvs voxelwise jämförelse av regionala diffusion riktning-baserade mätmetoder såsom fraktionerad anisotropi (FA), tillsammans med fiber spårning (FT) åtföljs av tractwise fraktionerad anisotropi statistik (TFAs) på gruppnivå i syfte att identifiera skillnader i FA längs WM strukturer, som syftar till definitionen av regionala mönster WM förändringar på gruppnivå. Omvandling till en stereotaktisk standard utrymme är en förutsättning för gruppens studier och kräver noggranna databehandling för att bevara directional inter-beroenden. De aktuella ansökningarna visar optimerade tekniska metoder för bevarande av kvantitativa och riktad information under rumslig normalisering i dataanalyser på gruppnivå. På denna grundval, kan FT tekniker tillämpas på koncernen var i genomsnitt data för att kvantifiera mått uppgifter enligt definitionen i FT. Dessutom tillämpningen av DTI metoder, det vill säga skillnader i FA-kartorna efter stereotaktisk inriktning, i en longitudinell analys på en individ basis avslöja information om utvecklingen av neurologiska sjukdomar. Ytterligare förbättringar av kvaliteten på DTI-baserade resultat kan erhållas vid förbehandling genom tillämpning av en kontrollerad eliminering av lutning riktningar med höga bullernivåer.

Sammanfattningsvis är DTI används för att definiera en tydlig WM pathoanatomy av olika hjärnsjukdomar genom kombinationen av hela hjärnan-baserade och tarmkanalen-baserade DTI analys.

Introduction

Diffusion tensor imaging i den mänskliga hjärnan

Den vita substansen (WM) skrifter i det centrala nervsystemet består av tätt packade axoner förutom olika typer av neuroglia och andra små populationer av celler. Den axonal membran liksom de väl löpande fiber protein inom en axon begränsar vinkelrät vattendiffusion till fiberorienteringen, vilket leder till anisotropisk vatten diffusion i hjärnan WM ^1. Myelinskidor runt axoner kan också bidra till anisotropi för både intra-och extracellulära vatten ^2.

Den kvantitativa beskrivningen av denna anisotropi kunde detekteras genom diffusion tensor imaging (DTI). DTI ger bilder av vävnader viktas med de lokala mikrostrukturella egenskaper vatten diffusion. Bilden-intensiteter vid varje position dämpas, beroende på styrkan och riktningen av den så kallade magnetiska diffusionsgradient (representerad ib-värde), såväl som på den lokala mikrostruktur i vilken vattenmolekylerna diffunderar ^3, diffusionskoefficienten D, ett skalärt värde:

Men i närvaro av anisotropi i WM, kan diffusion inte längre präglas av ett enda skalär koefficient, men kräver en tensor som i första approximation beskriver molekylär rörlighet längs varje riktning och korrelationen mellan dessa riktningar ^4. Diffusion anisotropi orsakas främst av orienteringen av fiberområden i WM och påverkas av sin mikro-och makrostrukturella funktioner. Av de mikrostrukturella egenskaper, förefaller intraaxonal organisation vara av störst betydelse för diffusion anisotropi, förutom densitet fiber ennd cell packning, grad av myelination och enskild fiber diameter. På en makroskopisk skala, påverkar variationen i orienteringen av alla WM skrifter i en avbildning voxeln dess grad av anisotropi ^5.

I typiska DTI mätningar, voxeln mått är i storleksordningen millimeter. Således innehåller en voxel alltid den genomsnittliga uppgifter av vattenmolekyler inuti detekterade volym som oftast omfattar flera axoner samt omgivande vattenmolekyler. Trots denna flera riktningar miljö är DTI känslig för orienteringen av största huvudaxel som ligger i linje till den dominerande axonal riktning, dvs axonal bidrag dominerar den uppmätta signalen ^2.

DTI erbjuder två typer av information om fastigheten för vatten diffusion: första, orientering-oberoende grad av diffusion anisotropi ⁵ och den andra, den dominerande inriktningen av vatten diffusion i image voxels, dvs diffusion orientering ^6.

De nuvarande protokoll är tänkta att ge en ram för DTI analys tekniker för kvantitativ jämförelse av ämnesgrupper på gruppnivå, som beskrivs i det följande.

Kvantifiering av diffusionsegenskaper - analysparametrar

De delar av den symmetriska tensor kan mätas genom diffusions gradienter längs åtminstone sex icke-kolinjära och icke-samma plan riktningar så att b (ekvation 1) har blivit en tensor, vilket resulterar i signaldämpning

Denna ekvation kräver redovisning av eventuella interaktioner mellan avbildning och gradienter spridning som tillämpas i vinkelräta riktningar (kors termer) och även mellan avbildning gradienter som tillämpasi ortogonala riktningar ^4.

Den näst-rank diffusionstensoren kan alltid diagonaliseras lämnar endast tre icke-noll element utmed huvuddiagonalen av tensor, dvs egenvärdena ( ). Egenvärdena återspegla formen eller konfigurationen av ellipsoiden. Den matematiska förhållandet mellan den huvudsakliga koordinaterna för ellipsoiden och laboratoriet ram beskrivs av egenvektorerna

Eftersom det finns flera utmaningar visning tensor uppgifter, har begreppet diffusion ellipsoids föreslagits ^3. De Eigendiffusivities av dessa ellipsoids representerar de endimensionella diffusionskoefficienterna i den huvudsakliga inriktningen av diffusiviteter av mediet, dvs huvudaxel ellipsoiden representerar den huvudsakliga diffusion riktning i voxel som sammanfaller med riktningen för fibrerna, medan excentriciteten hos ellipsoiden ger information om grad av anisotropi och dess symmetri. Därför kunde diffusion anisotropi variabler som till exempel fraktionerad anisotropi (FA) definieras ^7.

är det aritmetiska medelvärdet av alla Egenvärden.

En ytterligare metod är att använda den huvudsakliga inriktningen av diffusionstensoren att ta itu med WM-anslutning av hjärnan, som svarar mot tractography approalm som har för avsikt att undersöka vilka delar av hjärnan är anslutna till varandra. Med antagande av att orienteringen av huvudkomponenten i diffusionstensoren representerar orienteringen av de dominerande axonala skrifter, är en 3-D vektorfältet tillhandahålls där varje vektor representerar fiberorienteringen. För närvarande finns det flera olika metoder för att rekonstruera WM områden som kan delas in i två typer: den första kategorin bygger på algoritmer line förökning med hjälp av lokala tensor för varje steg av fibern tarmkanalen förökning ^2,8,9. Den andra kategorin är baserad på global energiminimering att hitta det energimässigt mest gynnsamma vägen mellan två WM regionerna, vilket resulterar i den strategi för tarmkanalen-baserade spatial statistik (TBSS) ^10, som har använts i andra algoritmer såsom tractwise fraktionerad anisotropi statistik (TFAs - se protokoll text, avsnitt 2.4)..

Omvandling till stereotaxic stativard utrymme

Liksom i andra avancerade MR metoder, DTI-och FT-baserade studier i ett kliniskt sammanhang fullfölja det slutliga målet att kategorisera enskilda patientens hjärna morfologi för att underlätta den diagnostiska processen baserat på någon diskriminering metric ^11. Studier på gruppnivå är mest relevant om den gemensamma kliniska fenotypen är tänkt att vara på grund av skada på ett eller flera specifika områden i hjärnan eller en specifik neuroanatomisk nätverk. Här, i genomsnitt av resultaten för olika ämnen är användbar för att bedöma gemensamma mönster av mikrostrukturella förändringar. Varje enskild hjärna måste överföras till stereotaktisk utrymme så att, i ett andra steg, det aritmetiska medelvärdet av resultaten på en Voxel-för-Voxel nivå är möjlig. Spatial normalisering tillåtet för aritmetisk medelvärdesbildning av de resultat som erhållits från olika ämnen för att förbättra signal-till-brusförhållandet (SNR) och för att göra en jämförelse av prover av patienter och fortsRols för att analysera den beräkningsmässiga pathoanatomy av en specifik störning, t.ex. en neurodegenerativ sjukdom som är associerad med att stödet påverkar ett specifikt hjärnsystemet.

Den tidiga tillvägagångssätt normalisering till en standardiserad stereotaktisk utrymme med ¹² föreslog en omvandling algoritm för att en vanlig kartbok innefattar identifikation av olika hjärnan landmärken och styckevis uppskalning av hjärnan kvadranter. Numera är de flesta av de avancerade MRI dataanalys paket använda normalisering till Montreal neurologiska institutet (MNI) stereotaktisk utrymme ^13. För denna omvandling var halvautomatiska och automatiska hjärnan registrering algoritmer använder studera specifika mallar utvecklade ^14,15. I DTI, har särskild uppmärksamhet dras för att bevara den riktade informationen under normaliseringsprocessen ^16,17. Tillämpningen av rumsliga transformationer till DT-MR-bilder som krävs för rumslig normaliseringav samlingar av dataset är, i motsats till bilder skevhet skalära, kompliceras av det faktum att DTs innehåller orienterande informationen som återigen påverkas av transformation. Denna effekt måste redovisas för att säkerställa den anatomiska riktigheten i den transformerade bilden. Här är tekniker för att tillämpa affina transformationer till DTI dataset presenteras.

Tillämpning av DTI till hjärnsjukdomar

Jämförelsen av longitudinella DTI uppgifter krävs en anpassning / registrering av ett föremål data mellan varandra. I detta sammanhang är bevarandet av den riktade information som krävs (dvs. rotation av diffusionstensoren under affina transformationer). Möjliga tillämpningar till neurodegenerativa sjukdomar har rapporterats tidigare (t.ex. ^18,19).

DTI har etablerats som en robust non-invasiv tekniska verktyg för att undersöka in vivo Neuropatholnik för WM neuronala skrifter (t.ex. ^{11,20,21,22).} DTI-baserade kvantitativa mått på diffusion process, t.ex. FA, har redan visat sig vara känsliga markörer för att studera ett brett spektrum av WM sjukdomar, såsom stroke ^20, multipel skleros ^23, amyotrofisk lateralskleros ^{24, 25,} Alzheimers sjukdom ²⁶ , och flera andra WM störningar ^27,28.

Dessutom kan DTI med FT användas för att identifiera WM skrifter ^23. Denna teknik, men ändå inte i rutinmässig klinisk användning, framstår som ett kraftfullt instrument för bedömning av väg-specifika avvikelser i neurologisk sjukdom. Inom de identifierade områden, olika kvantitativa MRI index härrör från DTI och ytterligare förvärv (t.ex. T2-viktade bilder och / eller magnetiseringsöverföring (MT) imaging) som är anatomiskt coregistered till DTI uppgifterna kunde mätas. Härigenom skulle varje index vara calculpade som en funktion av position inom området, med hänvisning till tomter som skildrar deras rumsliga variation som tarmkanalen profiler.

I det följande humana DTI genomsökningar som utfördes på 1,5 Tesla MR-skannrar (Siemens Medical, Erlangen, Tyskland) användes för att undersöka möjligheterna för olika analystekniker för detektering vita substansen avvikelser i patientgrupper samt hos individer. Efter en automatisk kvalitetskontroll för eliminering av rörelse-korrupta volymer och volymer med andra typer av artefakter, standardiserade efterbearbetningsåtgärder förfaranden förbereda DTI data för rad analys. Olika analyser metoder kommer att belysas i det följande, dvs första, hela hjärnan baserad spatial statistik (WBSS), andra, FT, och tredje, Tractwise fraktionerad statistik anisotropi (TFAs). WBSS är en metod som körs i analogi med Voxel-baserad morfometri (VBM) som brukar kallas voxel-baserad morfometri / statistik på DTI uppgifter (VBM / DTI)

Protocol

Analysmetoder: Pre-och efterbehandling

Uppgiften för följande protokoll är att analysera diffusionsegenskaper voxelwise inom vita substans som kan vara - på grund av voxelwise upptäckt - antingen isotropa eller anisotropa, vilket resulterar i prolate eller oval diffusion spännare för respektive voxlarna. Parametrering av voxeln spännare används antingen för beräkning av FA-kartor eller identifiering av fibertracts (figur 1).

För att erhålla analysresultaten så som visas i det följande, använda programvaran Imaging paketet Tensor och Fiber Tracking (tift) ^17. Tift tillhandahåller analysverktyg för följande krav:

• analys i termer av DTI mätetal, t.ex. FA-kartor,
• stereotaxic normalisering
• grupp jämförelse i termer av FA eller andra DTI metrics
• olika analys metoder för FT
• FT den grupp genomsnitt DTI data och motsvarande statistisk analys.

Dessa funktioner tillåter en mängd olika analyser i en programvara miljö ^17,29,30,31. Den Tift programvara är ständigt under utveckling för nya alternativ i DTI dataanalys.

Figur 2 ger en schematisk översikt hur man kan analysera DTI uppgifter på gruppnivå efter rumsliga normalisering av två kompletterande tillvägagångssätt, det vill säga både genom WBSS och TFAs att äntligen få skillnader mellan föremål prover på gruppnivå, t.ex. sjuka hjärnor kontra friska kontroller. Här siktar WBSS vid en voxelwise opartisk detektering av områden med skillnader på gruppnivå, medan TFAs baseras på fördefinierade fibertracts, de TFAs börjar områdena kan antingen vara fritt valt eller kan härledas från WBSS resultat (`hotspots` av signifikant FA).

Individuell longitudinell jämförelse av FA-kartorna utförs av upptäcktting skillnader i FA-kartor över mätningar vid olika tidpunkter efter affin stereotaktisk inriktning (Figur 2).

1. Kvalitetskontroll (QC) med korrigering för skadade lutning riktningar
   Vid rörelse störningar under förvärvet, dvs i händelse av skadade volymer, är en SNR ökning erhålls genom att utelämna enskilda lutning riktningar (GD) för tensor beräkning. För detta ändamål har en kvalitetskontroll (QC) algoritm ³² utvecklats. I korthet, för genomsökningar som innehöll korrupta volymer, är en SNR ökning uppnås genom att utelämna enskilda lutning riktningarna en i taget innan tensor uppskattning: för varje GD, är den vägda skillnaden beräknad från alla återstående riktningar i sekvensen genom att vikta vinkeln i som de skilde sig från index GD.
   1. Utför en artefakt korrigering genom detektering GD med minst ett segment som visar minskad intensitet, dvs rörelseartefakter som orsakas av spontan Su bject rörelse (Figur 3, övre panelen). För varje diffusion vägd volym, beräkna den genomsnittliga intensiteten för varje skiva och jämföra dess intensitet med samma skiva i alla andra volymer med hjälp av ett vägt genomsnitt strategi - viktningsfaktorn är skalärprodukten av vektorer av två GD :
      
      
      betecknar intensiteten aritmetiska medelvärdet av den del under observation och427eq12.jpg "/> en bit för jämförelse. Den relativa genomsnittliga intensiteten avvikelse viktas med skalärprodukten av GD. Således, för att definiera en global parameter:
      
      speglar minimum av slicewise jämförelser av alla segment.
   2. Om Q är under en viss tröskel (i exemplet, är en tröskel på 0,8 används för detta ändamål), eliminera att hela volymen, eller GD. En tröskel på 0,8 anses vara en stabil lösning ^32. Illustrerar rörelseartefakter synliga i sagittal rekonstruktioner Figur 3 och detekteras av QC algoritmen. I detta exempel, ut ur det totala antalet GD (blå prickar i figur 3c), var 17 nedan den röda linjen som motsvarar Q = 0,8 och should elimineras. Ett exempel på en statistik volym Eliminering för en hel Studien presenteras i figur 3d. I denna exemplifierande studie DTI data för 29 presymptomatic HD försökspersoner jämfört med DTI data av 30 kontroller. Ytterligare detaljer av denna algoritm presenteras i ^{32, 33.}
2. Förbehandling och rumslig normalisering
   1. Utför korrigeringen av virvelström-inducerade geometriska snedvridning av de eko-plan avbildning datamängder med den metod som föreslås med ^34.
   2. För stereotaktisk normalisering, skapa en studie-specifik (b = 0) - mall och en FA-mall som tidigare beskrivits ^17,28,31. I grunden består en komplett icke-linjära stereotaxisk normalisering av tre deformation komponenter. Följaktligen, den resulterande diffusionstensoren för varje voxel jag måste vara roterandeed enligt alla rotationer som anges ovan (Figur 4):
      1. Figur 4a visar en stel hjärna transformation för att anpassa de grundläggande koordinatsystem ramar. Rotationen till följd av anpassningen till den grundläggande koordinatram måste tillämpas
         
      2. Figur 4b visar en linjär deformation enligt landmärken. Komponenterna i egenvektorerna måste anpassas efter de sex normalisering parametrar S (beroende på hjärnregionen s _a,, a = 1 ... 6) av den linjära deformationen.
         v _{w, j} en v _{w, j'''}
         w = 1,2,3 och j = x, y, z.
      3. Figur 4c visar en icke-linjär normalisering utjämning olinjära skillnader hjärnan form. 3D-vektor skift är olika för varje voxel som leder till en separat omvandling för varje voxel i 3-D voxel array ). Standard trigonometri ger en rotationsmatris oberoende för varje voxel, följd av 3-D-vektor skiftar efter begreppen ¹⁶ i syfte att bevara de riktade relationerna mellan egenvektorer neighbored voxels. Således olika skiftningar av två neighbored voxels resultera i rotationer av motsvarande egenvektorer. Använd dilationen matriser för inriktningen av tensor av varje voxel tillde omgivande voxlarna.
         
         är komponenterna i
      Hela normaliseringsprocessen är iterativ, dvs skapa en scanner-och sekvens-specifika (b = 0) - mall för denna studie i det första steget genom att aritmetiskt medelvärdesberäkning av (b = 0) - volymer av alla ämnen efter linjär transformation enligt manuellt ställa landmärken. Efter denna första normalisering, skapa förbättrade mallar för att optimera de normalisering matriser. Följande steg 1.2.3 upp till 1.2.5 är schematiskt visualiseras i figur 5a.
   3. Efter denna person normaliseringsförfarandet (step (i) - DTI-data som jag _0), använd alla enskilda DTI datamängder för att skapa en studie-specifik (b = 0) - mall och en FA-mall (steg (ii) - mallar T _1). Som icke-affina registrering till en FA-mall har fördelen att det ger mer kontrast i jämförelse med (b = 0) bilder ^10, definiera en FA-mall som genomsnittet av alla individuellt härstammar FA-kartor över patienterna och kontrollerna.
   4. I ett andra steg, efter de grundläggande idéerna i Ashburner och Friston ^35, utför en icke-linjär MNI normalisering (steg (iii)) av DTI dataset genom att minimera obalans mellan regionala intensiteter i FA-karta för att monteras och FA-mall enligt de kvadrerade skillnaderna (X ²⁾ - på det sättet, får du DTI uppgifter I _1.
   5. Baserat på dessa data, nya mallar T ₂ härledd (steg (iv)). Upprepa detta iterativ process tills korrelationen mellan enskilda FA-kartor och than FA-mall är> 0,7. Vanligtvis uppnås efter två iterationer.
3. Hela hjärnan-baserade spatial statistik
   Följande steg 1.3.1 till 1.3.5 visualiseras schematiskt i figur 5b.
   1. Beräkna FA-kartor från normaliserade DTI data med avseende på normaliseringsförfarandet på 1,2. för att bevara riktningsinformation (steg (i)).
   2. Som förlöpsvariabel steget innan voxelwise statistisk jämförelse, applicera ett utjämningsfilter (steg (ii)) till den enskilda normaliserade FA-kartor. För utjämning, kräver att filtret storlek påverkar resultatet av DTI dataanalys ³⁶ tillämpning av det anpassade filtret sats som säger att bredden på det filter som används för att behandla uppgifterna bör anpassas till storleken på den förväntade skillnaden, så detaljerad i tidigare ansökningar till DTI data för patienter med neurodegenerativa sjukdomar (t.ex. ^28).
   3. Utför statistiska compArison mellan patientgrupper och motsvarande kontrollgrupp voxelwise med Students t-test, dvs jämför FA värden för patienternas FA-kartor med FA värdena för kontroller "FA-kartor för varje voxel separat (steg (iii )). FA-värden under 0,2 anses inte för beräkningen eftersom kortikal grå visar FA-värden upp till 0,2 ^37.
   4. Statistiska resultat måste korrigeras för multipla jämförelser med hjälp av falska-discovery-rate (FDR) algoritm vid p <0,05 ³⁸ (steg (iv)). Ytterligare minskning av alfa felet måste utföras av en spatial korrelation algoritm (klustring - steg (v)) som eliminerade isolerade voxlar eller små isolerade grupper av voxlar i storleksordningen av utjämning kärnan, vilket leder till ett tröskelvärde kluster storlek 512 voxlar.
   5. För att visa resultatet på en morfologisk bakgrund (steg (v)), normalisera de 3-D T1 viktade dataset MNI utrymme och genomsnittet aritmetiskt. Utför denna normalisering pÖRFARANDE genom användning av en studie-specifik mall i analogi med det normalisering appliceras på DTI datamängder ^17.

Figur 6 visar resultaten av hela hjärnan-baserade spatial statistik (WBSS) av ALS-patienter vs kontroller. Figur 6a visar den lokala maximalt minskade FA värden i en sagittal, coronar och axialvy (thresholded vid p <0,01, korrigerat för multipel jämförelser). Figur 6b visar projectional FT med utgångspunkter i kortikospinala tarmkanalen använts som utgångspunkt för TFAs. Figur 6c visar grupp skillnader i FA-kartorna upptäckts av hela hjärnan baserad spatial statistik (WBSS) mellan ett prov av ALS-patienter och matchade kontroller i en slicewise visualisering.

4. Tractography och tractwise fraktionerad statistik anisotropi (TFAs)
   Figur 7 illustrerar processen för gruppbaserad FT inklusive TFAs som beskrivs i 1.4,1 upp till 1.4.4.
   1. För att använda gruppbaserade FT algoritmer, generera genomsnitt DTI dataset från patienternas uppgifter och från kontroller till uppgifter tillsammans enligt de metoder som beskrivits tidigare ^17. Denna utjämning kräver noggrann behandling av den orienterande uppgifter som bevaras under normaliseringsprocessen enligt tekniker som beskrivits av ¹⁶ - för detaljer se ^30.
   2. Utför tractography i genomsnittliga DTI dataset av ämnesgrupper genom tillämpning av en effektivisera spårning teknik ^31. Identifiera manuellt definierade groddpunkter intill den lokala maxima av hela hjärnbaserade FA analyser som ligger till grund för det konsekutiva FT analysen. Efter identifiering av frön, utföra tractography och definiera voxlarna av de skisserade fibrer som en grupp-specifik mask för följande TFAs ^30.
   3. För att kvantifiera tractography resultat, applicera tekniken på TFAs genom the fiberområden som skapats på den genomsnittliga DTI datamängder av alla försökspersoner i varje grupp (patientdata och styrdata tillsammans) för urvalet av de voxlar som bidrar till en jämförelse mellan patienternas och kontroller "FA-kartor.
   4. Tänk alla resulterande voxels med en FA-värde över 0,2 för statistisk analys med Students t-test.
   5. Om så önskas, kan den TFAs tekniken tillämpas på eventuella härledda DTI statistik, som medelvärde diffusivitet (MD), radial anisotropi axial anisotropi etc. (för ett exempel, se ^28).
   6. Resultaten visas på en morfologisk bakgrund bestående av de MNI-normaliserade 3-D T1-viktade datamängder

Representative Results

Ett. QC och korrigering för skadade lutning riktningar i ansökan till data från patienter med hyperkinetiska störningar

Som ett exempel för effekten av tillämpningen av QC och efterföljande volymavskiljningsmedel (som en följd av korrigeringen för skadade GD), visar figur 8 skillnader i hela hjärnan baserade spatial statistik med och utan volymavskiljningsmedel för grupp jämförelse av 29 premanifest Huntingtons sjukdom försökspersoner vs 30 ålder och kön matchade kontroller. Avsökningsformatet protokollet utfördes på en 1,5 Tesla Magnetom Symphony (Siemens Medical, Erlangen, Tyskland). Den DTI Studieprotokollet var identiskt för patienter och kontroller och bestod av 72 volymer (40 skivor, 96 x 96 pixlar, skiva tjocklek 2,3 mm, pixelstorlek 2,3 x 2,3 mm), vilket motsvarar 64 lutning riktningar (b = 1,000 sek / mm ²⁾ och 8 skanningar med minimal diffusion viktning (b = 100 sek / mm ^2). Ekot tid (TE) och upprepning tid (TR) were 90 ms och 8000 ms.

2. DTI i xeroderma pigmentosum

Xeroderma pigmentosum (XP) är en sällsynt autosomalt recessiv progeroid syndrom där den underliggande DNA-reparation defekt spelar en central roll i åldrandeprocessen ^39,40. En multiparameter MRI tillvägagångssätt för att karakterisera den cerebromorphological fenotypen användes i sju XP patienter av olika subtyper i syfte att bedöma den makrostrukturella och mikrostrukturella cerebral morfologi i jämförelse med kontroller ^41, inklusive DTI, volumetriska mätningar, och MR-spektroskopi ⁽¹ H MRS).

Den MRI protokollet förvärvades på ett 1,5 Tesla MR-systemet (Magnetom Symphony, Siemens, Erlangen, Tyskland), utrustad med en standard headcoil. T1 viktade (T1W) skannar bestod av 196 skivor med en skiva tjocklek på 1,0 mm (256 x 256 pixlar, pixelstorlek 1,0 x 1,0 mm). TE och TR var 12 ms och 456 ms. Den DTI studie protocol bestod av 13 volymer (45 skivor, 128 x 128 pixlar, skiva tjocklek 2,2 mm, pixelstorlek 1,5 x 1,5 mm), vilket motsvarar 12 lutning riktningar och en genomsökning med lutning 0 (b = 0). TE och TR var 93 ms och 8000 ms, respektive b var 800 sek / mm ² och fem scanningar beräknades online av skannerns programvara i bilden rymden.

På grund av den kliniska och demografiska heterogenitet XP-patienter var den jämförelsen inte utförs på gruppnivå, utan snarare på ett parvis sätt, dvs varje XP-ämne analyserades i jämförelse med en ålder-och kön matchad kontrollgrupp. FA-map jämförelse utfördes för ROI ligger i thalamus, i övre kortikospinala tarmkanalen, i den inre kapseln, och i corpus callosum. Vidare har riktverkan förändringar jämfördes parvis för FT och konsekutiva TFAs, med utgångspunkter i thalamus. DTI visade signifikant reducerad WM riktverkan i samtliga undersökta regioner, dvs the thalamus, corticospinal skrifter och den dorsala corpuscallosumen, med volym och riktning minskningar av fiber projektioner med såväl craniocaudal fibrerna och Interhemispheric anslutningar (Figur 9). Dessa rön, men heterogen bland studien provet, kan korreleras med klinisk-neurologiska symtom. De avbilda Resultaten stöder ståndpunkten att myelin strukturer bryts ned i förtid i hjärnan av XP patienter, vilket diskuteras i ^41.

DTI i neurodegeneration (motoriska neuron sjukdomar)

Morfologiska förändringar i amyotrofisk lateralskleros (ALS) patienter med strukturell MRI analys ^42,43 samt sensomotoriska funktionella förändringar anslutningsmöjligheter i ALS patienter ²¹ har nyligen rapporterats. I detta arbete, som ett exempel för tillämpningen av de analysmetoder WBSS och TFAs, var tjugo ALS-patienter undersöktes av multiparameter MRI. Severity av fysiska symptom mätt med de reviderade ALS funktionell skala (ALS-FRS-R) var i intervallet av mild till måttlig (35,9 ± 8,0), och ingen av patienterna uppvisade neuropsykologiska tecken av frontotemporal demens. Som kontrollgrupp tjugo ålder och kön matchade friska kontroller avlästes.

Avsökningsformatet protokollet utfördes på en 1,5 Tesla Magnetom Symphony (Siemens Medical, Erlangen, Tyskland). Den DTI Studieprotokollet var identiskt för patienter och kontroller och bestod av 13 volymer (45 skivor, 128 x 128 pixlar, skiva tjocklek 2,2 mm, pixelstorlek 1,5 x 1,5 mm), vilket motsvarar 12 lutning riktningar och en genomsökning med lutning 0 (b = 0). TE och TR var 93 ms och 8000 ms, respektive b var 800 sek / mm ² och fem scanningar beräknades online av skannerns programvara i bilden rymden.

Resultaten för ALS-gruppen visade omfattande FA minskningar längs stora delar av CST och CC, i det senare including segmentet III enligt Hofer och Frahm schema ⁴⁴ men når bortom till ventrala och dorsala CC områden (Figur 6). Resultatet för ALS-gruppen visade omfattande FA minskningar längs stora delar av CST och CC, i det senare inklusive segmentet III enligt Hofer och Frahm schema ⁴⁴ men når bortom till ventrala och dorsala CC områden (Figur 6).

Ett annat exempel var utredningen av WM engagemang mönster i andra motoriska neuron sjukdomar (MND), dvs ALS, primär lateral skleros (PLS), och ärftlig spastisk parapares (HSP) uppdelat i ren (PHSP) och komplicerade (cHSP), genom användning av en dubbel strategi för DTI analys: WBSS på FA-kartorna kompletterades med FT resultat och efterföljande TFAs. DTI-baserade jämförelser av ALS och PLS prover har beskrivits av andra författare samt ^45. Den PLS gruppanalys uppvisade ett liknande mönster av minskad FA Along CST anatomi medan CC engagemang präglades men mindre omfattande än i ALS och mer begränsad till segment III. Analysen i PHSP provet visade FA minskningar i CST som inkluderade mer avgränsade områden inom denna struktur medan CC förändringar var, liknande det mönster som observerats i ALS-gruppen, sträckte sig över stora delar av den dorsala CC med motor segmentet. Slutligen visade cHSP gruppen de största områdena för minskad FA som samlats till en stor ansluten kluster inklusive kompletta CST struktur och stora bröst och även ventrala delar av CC. Sammanfattningsvis visade den kontrollerade DTI analys i totalt 72 patienter med olika MND karakteristiska lesionsmönster korrelerade med deltagande av olika hjärnområden inom de patologiska processer i de olika sjukdomstillstånd enheter. För en detaljerad beskrivning och diskussion, se ^22,28,46

Tre. DTI för längsgående jämförelser >

Som ett exempel på tillämpning av DTI i longitudinell jämförelse, en 46-årig patient med biopsibekräftad anaplastic oligoastrocytoma WHO III ° skannades. Efter fullständig kirurgi, fick patienten kombinerad radio-/chemotherapy och 6 cykler av adjuvant kemoterapi.

DTI förvärvades vid 4 tidpunkter, dvs före kombinerad radio-/chemotherapy och 2, 5 och 9 månader efter radio-/chemotherapy i syfte att beskriva status för regionala och globala WM integritet i en longitudinell design.

Avsökningsformatet protokollet utfördes på en 1,5 Tesla Magnetom Symphony (Siemens Medical, Erlangen, Tyskland). DTI Studieprotokollet bestod av 52 volymer (64 skivor, 128 x 128 pixlar, snitttjocklek 2.8 mm, pixelstorlek 2,0 x 2,0 mm), vilket motsvarar 48 lutning riktningar och fyra genomsökningar med lutning 0 (b = 0). TE och TR var 95 ms och 8000 ms, respektive b var 1,000 sek / mm ^2.

ntent "> Figur 10 visar exemplariskt skillnader i FA-kartorna mellan DTI skanna efter radio-/chemotherapy och DTI scan 7 månader senare, dvs skanningar av tidpunkter 2 och 4. WBSS utförs enligt avsnitt 1.3. med en FA tröskeln 0.15, korrigerade FDR.

Figur 1. I DTI, representerar en voxel diffusionsegenskaperna egenskaperna hos flera buntar med axoner att beräkna en diffusionstensoren, illustreras som ellipsoid. För varje voxel kunde tensor uppgifter parametreras i fraktionerad anisotropi (FA) kartor eller används för fiberproduktion tracking (FT).

27fig2.jpg "/>
Figur 2 Övre panel:. Efter en kvalitetskontroll (QC) och motsvarande volym eliminering (VE), DTI mätetal, t.ex. FA-kartorna kunde beräknas. I nästa steg, tillåter antingen stereotaxisk normalisering (vänster) för jämförelse på gruppnivå (hela hjärnan baserad spatial statistik - WBSS och / eller tractwise fractional statistik anisotropi - TFAs) eller stereotaktisk justering (höger) möjliggör jämförelser av längsgående FA-kartor . Dessa analyser leder antingen till skillnader på gruppnivå (vänster) eller upptäcka längsgående skillnader inom fristående DTI uppgifter (till höger). Klicka här för att visa en större bild .

les/ftp_upload/50427/50427fig3.jpg "/>
Figur 3. (A) representant rörelse skadad axiella skiva med reducerad intensitet som upptäcktes av QC algoritmen. (B) Respektive lokalisering i den rekonstruerade sagittal volym, som anges med en vit pil. Motionen korruption är också visuellt indikeras med en relativ intensitet förlust jämfört med intilliggande axiella skivor. (C) Genom tillämpning av en tröskel på 0,8 (röd linje) i totalt 17 lutning riktningar upptäcktes för volym eliminering. Den svarta pilen visar volymen (a) och (b) (d) Volym eliminering statistik (antal elimineras lutning riktningar - GD). För 29 presymptomatic Huntingtons sjukdom patienter (PS) och 30 kontroller.

(a) styv hjärna omvandling av translation och rotation för att anpassa de grundläggande koordinatsystem ramar. (b) linjär deformation enligt landmärken. Komponenterna i egenvektorerna måste anpassas efter den linjära deformationen. (C) icke-linjär normalisering utjämning icke-linjära olikheter hjärnans form. De 3-D vektor skift var olika för varje voxel som leder till en separat omvandling för varje voxel i 3-D Voxel array för att bevara de riktade relationerna mellan egenvektorer neighbored voxels.

Figur 5. (A) Schematisk exempel för en iterativ mall-specifik MNI-normalization: Efter en 1 ^st normalisering steg utifrån landmärken, genom aritmetiska medelvärdet av DTI-uppgifter I _0, var första mallar T ₁ ((b = 0) mall och FA-mall) erhålls. Därefter, på ett iterativt förfarande, normaliserades DTI-datan I _ett som erhållits genom icke-linjär normalisering till de tidigare definierade mallar (T _1). Från dessa nyligen normaliserade DTI-datan I _en infördes nya mallar (T ₂₎ härledd som återigen skulle kunna användas för normalisering. Denna iterativa process stoppas när en fördefinierad tillfällighet (åtgärd genom korrelation) mellan DTI-data och mallar nåddes (b) System för uppgifter förbehandling innan hela hjärnan-baserade spatial statistik (WBSS):. Har FA-kartorna beräknas från normaliserade DTI data och en utjämning filter till den individuella normaliserade FA-kartorna tillämpas. I ett efterföljande steg, är voxelwise statistisk jämförelse mellan patientgrupper och motsvarande kontrollgruppen performed. Efter korrigering för multipla jämförelser med hjälp av falska-discovery-rate (FDR) algoritm och en klustring procedur för ytterligare minskning av alfa fel, visas resultaten på en morfologisk bakgrund. Klicka här för att visa en större bild .

Figur 6. Resultat av hela hjärnan-baserade spatial statistik (WBSS) av ALS patienter vs kontroller. (A) Lokala maximalt minskade FA värden i en sagittal, coronar och axialvy (thresholded vid p <0,01, korrigerat för multipla jämförelser ) (b) FT med utgångspunkter i kortikospinala tarmkanalen som används som underlag för TFAs (c) (animation 1):.. Koncernens skillnader i FA-ma ps detekteras genom hela hjärnan baserad spatial statistik (WBSS) mellan ett urval av ALS-patienter och matchade kontroller i slicewise visualisering. Klicka här för att visa en större bild .

Figur 7 (animation 2):. Fiber tracking (FT) på grupp genomsnitt data (kontroller) med utgångspunkter i corpus callosum (vänster) och i kortikospinala tarmkanalen (till höger). Klicka här för att visa en större bild .

fig8highres.jpg "src =" / files/ftp_upload/50427/50427fig8.jpg "/>
Figur 8 helhjärna baserade spatial statistik före artefakt korrigering. (Volym eliminering - VE) (vänster) och efter artefakt korrigering (höger), var och korrigeras vid p <0,05, falsk upptäckten hastighet (FDR)). FA ökning i kalla färger, FA minskning i varma färger.

Figur 9 multiparameter MRI för ett ämne med xeroderma pigmentosum (XP) Övre raden:.. T1-viktade konventionell MRI inlägget kontrast i coronar, sagittal och axiell vy. Fokusera på en vänster-hemisfäriska kontrast-förstärkt lesion med perifocal ödem inom frontoparietal vita substansen Mellersta raden:. FA kartor (display tröskel 0,2) med identiskafokusera Nedre raden: FT resultat med groddpunkter i thalamus - vänster:. XP föremål, höger: genomsnittlig FT från 7 kontroller.

Figur 10. Patient med biopsibekräftad anaplastic oligoastrocytoma WHO III ° och fullständig kirurgi och kombinerade radio-/chemotherapy och adjuvant kemoterapi. Longitudinella skillnader i FA-kartorna mellan två efterföljande genomsökningar med ett tidsintervall på 7 månader (FA skillnaden 0,15, korrigerad FDR).

Discussion

Inter-föremål utjämning av DTI data kan uppnås med avseende på diffusion amplitud (genom användning av FA information) och diffusion riktning (baserat på FT), respektive. Medelvärde av FA kartor möjliggör statistisk jämförelse av ämnesgrupper från WBSS och TFAs. Denna metodologiska ramverk ger en introduktion till DTI tekniker med inter-ämne medelvärdesbildning och grupp jämförelse. Stereotaxic normalisering och jämförelse av FA kartor på gruppnivå medger flera möjligheter att kvantifiera skillnaderna mellan ämnesgrupper. WBSS och TFAs verkar vara en bouppteckning sätt att mäta skillnader på gruppnivå i grupper av individer med en gruppvis liknande mönster av hjärnan förändringar, t.ex. neurodegenerativa sjukdomar. För sjukdomar med heterogena kliniska fenotyper, kan en analys metod på gruppnivå inte användas, utan snarare en analys på ett parvis sätt kan vara lämpligt, vilket framgår t.ex. i studien i XP patienter.Detta DTI-baserad kartläggning av hjärnan vid enstaka fall nivå är också viktigt i en annan klinisk kontext, dvs en kombination av olika icke-invasiva neuroradiologiska verktyg och deras co-integration i ramlösa stereotaxi / neuronavigational system efter registrering som en viktig och värdefull del av preneurosurgical diagnostik . Olika tekniska metoder som fMRI tekniker, DTI, MRS, positronemissionstomografi (PET), single photon emission datortomografi (SPECT), och magnetencefalografi (MEG) med alternativ av användbara kombinationer är i klinisk användning (t.ex. ^47,48,49) .

Generellt är DTI-baserade tekniker begränsas genom att de bara kan analysera riktverkan i vit substans med en MR-specifik upplösning i storleksordningen millimeter. FT rekonstruktioner möjligt att visualisera de mest sannolika axonal fibrer riktverkan, inte axonal strukturerna själva. Således kommer det inte vara möjligt med DTI till bild axoner directly. Begränsningar av DTI datainsamling och konsekutiv analys som beskrivs här är först den rumsliga upplösningen som kan uppnås inom en viss förutbestämd scanning tid. Dock är detta förvärv begränsas av vad försökspersonerna med minskad fysisk kapacitet på grund av ålder och sjukdomstillstånd kan stå. Begränsad voxelstorlek leder till svårigheter att lösa regioner med korsa fibrer. Det andra var de flesta studier som presenteras här utfördes med 12 diffusion viktade lutning riktningar - en sådan DTI scanning protokollet möjliggör för FA-mappning med tillräcklig kvalitet. FT med 12 lutning riktningar avslöjar verkliga resultat i stora strukturer axon fiber, men som en tredje begränsning, kan problem uppstå i områden med korsande fibrer och i regioner där inga tydliga fiberstrukturerna kan separeras i given rumslig upplösning. Förslagen för att lösa korsande fibrer var först den "snabba marsch" algoritm ⁵⁰ som i princip minns history av tarmkanalen och marscher med stora steg genom den korsande fibern regionen, och för det andra den så kallade "q-ball" avbildning ⁵¹ som genom förvärv av ett stort antal gradient riktningar (> 100) gör det möjligt att detektera mer än en riktning i en enda voxel. En annan strategi för att få detaljerad information om flera riktningar fiberarkitektur är det hög vinkelupplösningen diffusion-viktade bilder (HARDI) där ytterligare riktade förvärv system (t.ex. 129 diffusion kodning lutning riktningar) ger mer information om områden med fiber korsningar än standard DTI ^52. Flera alternativ för FT genomfördes i Tift: Effektivisera spårning ^2,3, Tensor deformation ^53, Fast Marschera-algoritm ^50, och modifieringar av dessa tekniker ^31. Valet av FT-algoritmen inte påverkar analysen strategin, dvs varje av de genomförda FT algoritmer kan användas under analysprocessen vid than gruppnivå. Eftersom det inte finns någon allmän optimerad FT tekniken valet av FT tekniken beroende på den specifika frågan tas upp i studien. Nya utvecklingar av FT algoritmer (t.ex. ⁵⁴⁾ skulle kunna bidra till att ytterligare förbättra resultaten, särskilt för att lösa korsande fiber strukturer. En helt annan metod vore att använda TBSS ¹⁰ (se Inledning).

Behandlingen pipeline rapporteras i denna studie är främst utvecklad för kliniska studier när den kliniska rutinen MRT protokoll krävs för att vara ganska kort, dvs voxel resolutioner i storleksordningen 2 mm och ett begränsat antal signal ansamlingar (SA) och riktningar gradient (GD ), dvs SA x GD i storleksordningen 50 och 80 används. För studier med fokus på högupplösta DTI skanningar (voxel resolutioner, inbegripet slice tjocklek <1,5 mm och hög upplösning tensor skanning inklusive GD> 50 med ett visst antal signaler accumulations (SA> 2), dvs SA x GD> 100, är ett alternativ för noggrann rumslig normalisering användning av höga dimensionella skevhet algoritmer på separata anatomiska datamängder ^55. Vidare är efterbehandling rapporteras i denna studie baseras på användningen av en studie-specifik mall som hänger kräver behovet av en iterativ normaliseringsprocessen. Ett alternativ skulle kunna vara den icke-iterativ normalisering till en stereotaxiskt standardiserad DTI mallen med den nackdelen att den förbättrade noggrannheten av stereotaktisk normalisering till en studie specifik mall inte skulle tas tillvara. En begränsning av rinnande FT på rumsligt normaliserade datamängder är att spårning kunde begränsas av normaliseringsprocessen, kunde säga linjära och icke-linjära normalisering trappsteg leder till mindre fel av tensor riktverkan. Å andra sidan, algoritmer som global spårning ⁵⁴ att arbetet med t.ex. höga kantiga imaging upplösning diffusion uppgifter

Dessutom, är det mest kritiska steget i analysen förfarandet en exakt samtidig registrering av DTI data till varandra. Dålig co-registrering kan leda till falskt positiva eller falskt negativa resultat. För att förbättra samarbetet registrering kvalitet, den iterativa karaktär normaliseringsprocessen genom användning av studie-specifika mallar är ett viktigt steg i databehandling. Dessutom, utjämning av de resulterande datamängder bidrar tillförbättra datakvaliteten genom reduktion av kvarvarande rumsliga felaktigheter. En annan iterativ metod för att erhålla parametrar för rumslig normalisering har nyligen publicerats av Mohammadi och medarbetare ⁵⁷ och görs tillgänglig som en verktygslåda för SPM. Deras algoritm har främst utvecklats för att beräkna normalisering parametrar för en symmetrisk mall.

I betydelsen av en felsökningen, tillåter begreppet tift programvara för att styra resultaten efter varje för-och efterbearbetning steget. På så sätt är individuella data / resultat screening (även om enstaka dataset) om konsekvens och rimlighet bli möjligt för att äntligen möjliggöra interaktioner vid varje steg i analysen kaskad.

Sammantaget visar dessa studier stöder uppfattningen att FA är en känslig markör för cerebral WM patologi (se även ^58). Med tanke på att biomarkör-fokuserad strategi är nu en prioritet i många neurologiska och speciellt neurodegenerative sjukdomar, de aktuella studier stärka rollen för DTI som ytterligare ett verktyg för att definiera hjärnan pathoanatomy genom mikrostrukturella in vivo fingeravtryck egenskaper. DTI analyser på gruppnivå verkar vara användbara för identifiering och kvantifiering av pathoanatomical funktioner i termer av icke-invasiva markörer. Ytterligare resultat kan åstadkommas genom kombinerad analys av avancerade MR-tekniker för computational neuroanatomi, dvs kombinationen av DTI med t.ex. intensitet-baserad analys av 3-D T1-viktade MRI (t.ex. ^59), eller vilotillstånd funktionell magnetisk resonanstomografi (t.ex. ⁶⁰⁾ samt med korrelationen av andra kliniskt härledda kvantitativa parametrar.

I den kompletterande eller multiparameter tillvägagångssätt är DTI kombineras med andra MRI modaliteter, såsom T2-eller T1-viktade bilder, MT eller Magnetic Resonance spektroskopi (MRS) för att få heltäckande och comterande uppgifter ^29. Som exempel, ⁶¹ och ²³ korrelerade DTI-FA resultat med T2 relaxationstiden i multipel skleros och ⁶² utförs vävnad karakterisering genom kombinationen av DTI och T1-viktade bilder. Den multiparameter tillvägagångssätt, som visas i studien i XP patienter vid fristående nivå, möjliggör kompletterande och omfattande analys av påverkan på hjärnans strukturer av hjärnsjukdomar. Möjligheterna DTI för övervakning sjukdomsprogression vid individuell nivå i longitudinella observationer har visat, men fler longitudinella studier är nödvändiga i framtiden för att utnyttja denna potential.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
MR scanner			Siemens 1.5 T Magnetom Symphony
analysis software			TIFT - Tensor Imaging and Fiber Tracking