Summary
Exakt mätning av neurologiska och neuropsykologiska funktionshinder och handikapp i multipel skleros är en utmaning. Vi rapporterar methodologic information om ett nytt test, multipel skleros Performance Test (MSPT). Denna nya syn på målet om kvantifiering av MS relaterade funktionshinder ger en datorbaserad plattform för exakt, giltig mätning av MS svårighetsgrad.
Abstract
Exakt mätning av neurologiska och neuropsykologiska funktionshinder och handikapp i multipel skleros är en utmaning. Vi rapporterar ett nytt test, multipel skleros Performance Test (MSPT), som representerar ett nytt sätt att kvantifiera MS relaterade funktionshinder. Den MSPT utnyttjar framsteg inom datateknik, informationsteknik, biomekanik, och klinisk mätning vetenskap. Det resulte MSPT representerar en datorbaserad plattform för exakt, giltig mätning av MS svårighetsgrad. Baserat på, men förlänga Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) ger MSPT exakta, kvantitativa uppgifter om gånghastighet, balans, fingerfärdighet, visuell funktion och kognitiv processorhastighet. Den MSPT testades med 51 MS-patienter och 49 friska kontroller (HC). MSPT poäng var mycket reproducerbar, korrelerade starkt med tekniker administrerat provresultat, diskriminerade MS från HC och svår från mild MS, och korrelerad till patientens rapporterade utfaller. Mått på tillförlitlighet, känslighet och klinisk betydelse för MSPT poäng var gynnsamt jämfört med tekniker baserad testning. Den MSPT är en potentiellt omvälvande metod för att samla MS funktionshinder utfallsdata för patientvård och forskning. Eftersom testning är datorbaserad, kan testa prestanda analyseras i traditionella eller nya sätt och data kan skrivas in direkt i forskning eller kliniska databaser. Den MSPT kan spridas så att kliniker i praktiken inställningar som inte är kopplade till kliniska prövnings prestanda webbplatser eller som tränar i lantlig miljö, drastiskt förbättra tillgången till kliniska försök för läkare och patienter. Den MSPT kunde anpassas till ur klinikinställningar, liksom patientens hem, vilket ger mer meningsfulla verkliga uppgifter. Den MSPT representerar ett nytt paradigm för neuroperformance testning. Denna metod skulle kunna ha samma omvälvande effekt på klinisk vård och forskning i MS som standardiserade datoranpassade tEsting har haft på utbildningsområdet, med klar potential att påskynda framstegen inom klinisk vård och forskning.
Introduction
Multipel skleros (MS) är en inflammatorisk sjukdom i det centrala nervsystemet (CNS) hos unga vuxna, i synnerhet kvinnor. Härdar av inflammation uppstå oförutsägbart och intermittent i synnerver, hjärna och ryggmärg. Episodiska symtom, kallas återfall, karakterisera tidiga skovvis förlöpande skede av MS (RRMS). Under RRMS sjukdomsstadiet, ackumuleras irreversibel CNS-vävnadsskada, manifest som progressiv hjärnan förtvinar och neurologiska funktionshinder. Hjärnan förtvinar i MS börjar tidigt i sjukdomen och fortsätter 2-8x snabbare än ålder och kön matchade friska kontroller 1. Förmodligen på grund av hjärnreserv, och andra kompensationsmekanismer, är kliniskt signifikanta neurologiskt handikapp i allmänhet försenad i flera år, vanligtvis i 10-20 år efter symtomdebut. Under mer avancerade stadier av MS, kallas sekundär progressiv MS (SPMS), återfall inträffar mindre ofta eller försvinna helt, men gradvis försämring neurologiska disförmåga följer, och patienter upplever en kombination av gångsvårigheter, arm funktion, syn eller kognition.
Kvantifiera MS kliniska sjukdomsaktivitet och progression är utmanande för en rad olika skäl. Först, kliniska manifestationer varierar kraftigt i olika MS-patienter. För det andra varierar sjukdomsaktiviteten kraftigt över tiden i enskilda MS-patienter. För det tredje, MS manifestationer varierar i början jämfört med skeden sen sjukdom. Slutligen, neurologiska och neuropsykologiska funktionshinder och handikapp är till sin natur svåra att kvantifiera. Detta ämne har regelbundet ses under de senaste 20 åren 2-4. Ett standardmått som används inom vård och forskning är antalet eller frekvensen av skov. Återfallsfrekvensen har använts som det primära effektmåttet för de allra flesta kliniska försök för RRMS. Reduktion av återfallsfrekvensen har stött godkännande av 10 sjukdomsmodifierande läkemedel över 6 drogklasser. Antalet återfall endast weakly korrelerar med senare kliniskt signifikant funktionsnedsättning, dock, och det har visat sig svårt att exakt kvantifiera återfall svårighetsgrad eller återhämtning från återfall. Standarden kliniska funktionshinder skala - Kurtzke s Expanded Disability Status Scale (EDSS) 5 - är en 20 poäng ordinal skala från 0 (normal neurologisk undersökning) till 10 (död från MS). Från 0 till 4,0, är EDSS bestäms av kombinationen av poäng på 7 funktionella system. Från 4,0 till 6,0 EDSS bestäms av förmågan att gå en sträcka. EDSS 6.0 är behovet av ensidiga gång hjälp. EDSS 6.5 är behovet av bilaterala gång hjälp. Nonambulatory patienter gjorde EDSS ≥ 7,0, med högre nummer som återspeglar allt svårare med rörlighet och förmåga att utföra egenvård. EDSS har uppnått världsomfattande acceptans av tillsynsmyndigheter som en acceptabel funktionshinder åtgärd för MS kliniska prövningar bygger dels på sitt långvariga användning inom MS-området, och bekantaheten till neurologer, men det finns ett antal begränsningar 2,6. EDSS har kritiserats för att vara icke-linjär, otydligt i den nedre delen av skalan, okänslig vid mellersta och övre ändarna, och alltför starkt beroende av förflyttningar.
Utifrån upplevda brister i EDSS, en alternativ metod för att kvantifiera handikapp i MS-patienter rekommenderades 1997 av en arbetsgrupp av National Multiple Sclerosis Society (NMSS) 7,8. Denna arbetsgrupp rekommenderas en 3 del sammansatta skala, Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC), för MS kliniska prövningar. Som en början rekommenderas det MSFC bestod av ett tidsmått promenader (de 25 ft tt promenad [WST]), en tidsinställd mått på armfunktion (9 hål peg-test [9HPT]), och ett mått på informationsbearbetningshastighet (den 3 s version av Paced Auditory Serial Addition Test - PASAT-3 9,10). Varje åtgärd som normaliserades till en referenspopulation för att skapa en komponentz-värde, och de enskilda z-värden beräknades för att skapa en sammansatt poäng representerar svårighetsgraden av det individuella patienten relativt referenspopulationen. Den MSFC har inte accepterats av tillsynsmyndigheter som primär funktionshinder utfallsmått, delvis eftersom den kliniska betydelsen av en z-poäng eller z-poäng förändring inte har varit tydlig. Dessutom har MSFC kritiserats eftersom den saknar en visuell funktion mått och eftersom PASAT dåligt accepteras av patienterna. Som svar på dessa upplevda brister, en expertgrupp 11, som sammankallats av National MS Society, rekommenderas två ändringar i MSFC: 1) integration av Sloan Låg kontrast Brev Acuity-test 12 och 2) byte av PASAT-3 med den muntliga version av Symbol Digit Modalities Test (SDMT) 13,14. Denna expertgrupp rekommenderade också att den reviderade MSFC bli den primära funktionshinder effektmått att ersätta EDSS i framtida kliniska MS-prövningar 11. En effort pågår för närvarande för att uppnå tillsynsmyndighet godkännande av en ny handikapputfallsmått, baserat på kvantitativa mått på neuroperformance 15.
Det är tydligt att nya metoder behövs för att förbättra resultaten bedömningen i MS-området. Detta dokument beskriver utvecklingen av ett nytt kliniskt verktyg funktionshinder effektvariabeln, Multiple Sclerosis Performance Test (MSPT), som bygger på MSFC strategi, men som även går samman framsteg inom data-och informationsteknik, biomekanik, mänsklig prestandatestning, och avstånd hälsa. Den MSPT program använder iPad som en datainsamling plattform för att bedöma balans, gånghastighet, fingerfärdighet, visuell funktion och kognition. Den MSPT kan utföras i en klinisk miljö, eller av den MS-patienten sig själv i en hemmiljö. Data kan överföras från ett avstånd och in direkt i en klinisk eller forskningsdatabas, eventuellt undanröja behovet av en klinikbesök. Denna fördelär särskilt viktigt för personer med handikappande neurologiska sjukdomar som MS. Slutligen, eftersom MSPT är datorbaserade, olika analyser är möjliga, till skillnad från tekniker administrerat prestandatester. Detta dokument beskriver designen och första tillämpningen av MSPT.
Protocol
Utveckling av MSPT och ursprungliga ansökan godkändes av Cleveland Clinic Institutional Review Board. MS-patienter och HC undertecknade godkänd för informerat samtycke ska före provningen MSPT.
1. Allmänna aspekter på Metodutveckling
Tabletten som används för detta protokoll är Apple iPad, en kraftfull datorenhet med tröghetssensorer högkvalitativa inbyggda i enheten. Dessa olika sensorer förpackade i en kompakt, prisvärd enhet ger en idealisk plattform för multisensortest administration.
- För mätning av rotationshastigheter, utnyttja en inbäddad 3-axel gyrometer med ett område på ± 250 grader per sekund och en upplösning på 8.75 millidegrees per sekund vid en maximal samplingshastighet på 100 Hz. Använd en 3-axlig linjär accelerometer med ett intervall på ± 2,0 g med en upplösning på 0,9 till 1,1 mg vid en samplingshastighet på 100 Hz för att fånga linjär acceleration.
- Se till att enheten har också en hög-resolution kapacitiv multi-point touch screen, där X och Y positionsdata samplas vid 60 Hz samtidigt som upp till 11 separata kontaktpunkter samtidigt.
- Skriv den MSPT app i Objective-C, ett objektorienterat programmeringsspråk hög nivå allmänt ändamål som används i Apples Mac OS X och iOS operativsystem.
- OBS: Genom att använda denna metod för mjukvaruutveckling tillåter en fördelaktig användning av framtida framsteg inom hårdvara samtidigt som insamlade data konsekvent. Programmet har tidigare skrivit och godkänts av ett team av ingenjörer med Xcode, en Objective-C-kompilator.
2. Design och Test av multipel skleros Performance Test (MSPT)
Förbered MSPT på iPad till att omfatta fem prestations moduler enligt följande: 1) Gånghastighet, utformad för att simulera WST; 2) Balanstest; 3) Manual fingerfärdighet Test (MDT) för övre extremitet funktion, designad för att simulera 9HPT; 4) Bearbetning hastighetTest (PST), utformad för att simulera SDMT; och 5) Låg kontrast brev synskärpa test (LCLA), utformad för att simulera vanliga Sloan LCLA diagram 12 (tabell 1).
- Walking Speed Test (WST)
- Detta test är baserat på WST, som är en del av den traditionella MSFC.
- Placera tabletten på motivets nedre ryggen på sakral nivå (figur 1).
- Rekommendera att motivet använda alla vanliga hjälpmedel (t.ex. rotting, fotgängare, stag) för promenader. Be motivet att säkerställa tablett volymen är uppskruvad för detta test och tabletten är vänd utåt på bandet och placeras på ryggen.
- Har patienten stå precis bakom startlinjen. Instruera patienten att de ska börja gå när teknikern träffar på startknappen och ger kommandot för att starta.
- Tryck på startknappen och observera patienten när de går de 25 meter till mållinjen så snabbt och säkert som möjligt. SvSe till att patienten inte sakta ner förrän efter att ha passerat mållinjen. När de passerar mållinjen, slog tabletten stoppknappen.
- Prov och samla in data från tabletten att kvantifiera den tid som krävs för att slutföra WST.
- Balance Test
Detta test är utformat för att ge objektiva kliniska data avseende integration av sensorisk information upprätthålla postural stabilitet.- Anbringa tabletten till subjektets nedre ryggen vid ungefär sakralnivån (Figur 1).
- Be motivet att säkerställa att volymen är uppskruvad för dessa tester. Informera dem om att testet består av två 30 sek prövningar.
- För den första rättegången, har ämnet står med händerna placerade på höfterna, hålla båda fötterna ihop och balans. Instruera ämne som om de flyttar ut ur hållning, återfå balansen, och komma tillbaka in i testläge så snabbt som möjligt.
- Observera ämnet som de balanserari 30 sekunder och spela in någon av följande fel: Hands off höfter; öppning vid ögon; steg eller snubblar; lyft tå eller häl av marken; vistas ur position i mer än 5 sek; böjning i midjan.
- För den andra rättegången, upprepa steg 2.2.2.1 och 2.2.2.2 och har motivet att hålla ögonen stängda.
- Använd de data som erhölls för att kvantifiera rörelse hos patientens tyngdpunkt igenom två prövningar som ett mått på postural stabilitet. Utnyttja ett MATLAB-skript för att bestämma tyngdpunkten rörelse genom datoranalys av de tröghetssystem.
Traditionellt är ett fel räkningssystem som används för att bedöma balansen prestanda, men denna åtgärd är beroende av utvärderare dom, och plågas av inter-och intra-rater tillförlitlighetsproblem.
- Fingerfärdighet Test (Figur 2)
MDT är utformad för att kvantifiera fingerfärdighet under utförandet av en övre extremitet uppgift genom simulating är 9HPT. Modulen har två varianter när det gäller initial peg läge. I den första varianten, som kallas "skålen" versionen, 9 pinnar har sitt ursprung i en grund skål med samma dimensioner som standard 9HPT apparat. Pinnarna sätts in i de 9 hålen, återvände sedan till skålen precis som med 9HPT. Den alternativa test, som kallas raden versionen, börjar med de pinnar införda i ett hem rad belägen 7,1 cm från mitten av mittinföringshålen. Pinnar tas bort från raden, införes i hålen, då förflyttas till skålen för att avsluta testet.- MDT Dish test.
- Placera tapparna i utgångs skålen.
- Instruera patienten att utföra tappen uppgift så fort som möjligt. Informera dem om att om en peg faller på bordet som de hämtar den och fortsätta med uppgiften, men om en pinne faller på golvet, bör de fortsätta arbeta på uppgiften och tekniker kommer att hämta det.
- Har deltagaren plockar upp pinnar en ien gång, med en hand, och sätta dem i hålen i valfri ordning tills hålen är fyllda. Anmärkning: den icke-dominanta handen kan användas för att stabilisera den peg board.
- Sedan, utan att pausa, har deltagaren bort pinnar en i taget, återlämna dem till behållaren, och peka på tablet-skärmen efter slutförd uppgift.
- Observera deltagaren upprepa denna uppgift två gånger med varje hand, med början med den dominerande handen.
- MDT Rad testet.
- Placera pinnar i start hem rad positioner, 7,1 cm från mitten av mittinföringshålen.
- Utför detta test genom att följa steg 2.3.1.2 till 2.3.1.5.
- Använd kapacitiv pekskärm av tabletten för att fastställa den exakta tidpunkten för införande och avlägsnande av varje stift. Bestäm den totala tiden för att fullborda en cykel av insättning och borttagning av alla 9 pinnar för varje version av testet.
- MDT Dish test.
- Den låg kontrast Brev Acuity Test (LCLAT)
Den LCLAT bygger på standard Sloan LCLA diagram 12. För iPad-version (Figur 3), är kontrastnivåer på 10% och 5% visas, utöver de 2,5% och 1,25% lutning nivåer som används för traditionella tekniker administrerade test.- Har deltagaren sitta. Parkera eller montera tabletten 5 meter ifrån dem i ögonhöjd. Dämpa belysningen eller åter ställning patienten att minimera bländning.
- För varje försök, be deltagaren att identifiera fem bokstäver som visas i rad på skärmen. Observera som deltagaren försöker identifiera bokstäverna i ordning från vänster till höger. Betyg rättegången utifrån antalet bokstäver korrekt identifierade av de fem presenteras. Fortsätt försök med mindre bokstäver och bestämma den minsta bokstav storleken identifieras av deltagaren.
- Bestäm antalet bokstäver rätt vid varje kontrast lutning nivån med MSPT app, och jämför med resultatet på Standard Sloan LCLA diagram.
- Behandlingshastigheten Test (PST) (Figur 4)
PST liknar SDMT, som har rekommenderats som en ersättning för PASAT i MSFC. Den SDMT är ett pålitligt och giltigt verktyg för att bedöma informationsbehandling hastighet 14.- Förbereda och testa patienten enligt följande (med hjälp av instruktionerna genom tablett):
- Visa patienten ett prov test skärm som innehåller en symbolnyckel (två rader med rutor längst upp på skärmen) och provdelen av skärmen (två rader med lådor i mitten av skärmen.
- Förklara att i nyckeln, lådor i den översta raden innehåller symboler och lådor i den nedre raden innehåller motsvarande nummer. Förklara att i testet, de övre rutorna visar symboler, de nedre rutorna är tomma och uppgiften är att mata in de siffror som motsvarar de symboler
- Observera patienten tränar testet. Starta träningsrunda genom att trycka på "börja praxis"knappen. Observera patienten välja lämpliga siffror genom att lätt röra tangentbordet längst ned på skärmen med endast index eller att peka finger på sin dominanta hand.
- Informera patienten om att, i testet, när de avslutar en rad, en ny rad med symboler visas. Instruera patienten att fortsätta att välja nummer förrän du blir ombedd att sluta och gå vidare från felaktiga svar som inte kan ändras. Be patienten att så snabbt och korrekt som möjligt genomföra testet.
- Börja testet genom att trycka på knappen "starta testet". Observera patienten utföra testet i 2 min. Bestäm antalet korrekta svar.
- Förbereda och testa patienten enligt följande (med hjälp av instruktionerna genom tablett):
3. Validering
- Genomför en prospektivt definierat valideringsstudie för att utvärdera prestanda hos MSPT jämfört med traditionella tekniker baserad testning. Använd dessa data för att bestämma test-retest tillförlitlighet, förhållande till EDSS, sjukdom stålder, sjukdomsduration, patientrapporterade resultat, och förhållandet till tekniker-administrerade neurologiska och neuropsykologiska tester.
Studien presenteras här genomfördes på ett enda ställe - The Mellen Centrum för multipel skleros behandling och forskning vid Cleveland Clinic. 51 MS-patienter som representerar en rad neurologiska handikapp och sjukdomsduration, och 49 års ålder och kön matchade HC rekryterades för en studieresa. Inklusionskriterierna var följande: friska kontroller som är villiga att delta i MSPT validering eller en diagnos av MS genom internationell panel Kriterier 16, i åldern 18-65, som kan förstå syftet för studien och ge informerat samtycke; ambulatorisk och kunna gå 25 fot, med eller utan ambulation hjälpmedlet. - Utnyttja följande jämförelser för validering:
- Jämför WST från MSPT med WST mäts av en utbildad tekniker.
- Jämför MDT från MSPT med 9HPT measured av en utbildad tekniker.
- Jämför LCLAT test från MSPT med Sloan LCLA mäts av en utbildad tekniker.
- Jämför PST från MSPT med SDMT mäts av en utbildad tekniker.
- Jämför balanstest från MSPT med balanstestning av en utbildad tekniker med hjälp av Tetrax balans plattform.
Valideringsresultaten tillhandahålls för alla tester utom Balance Test, vilket kommer att redovisas på annat håll.
- Definiera förhållandet mellan tekniker eller MSPT tester och patient rapporterade resultat som korrelationer med MS Performance Vågar (MSPS) 17,18. Dessutom samlar Neuro-QOL PRO åtgärderna 19 och arbetsstatus (resultat som redovisas på annat håll). De MSPS valideras patientrapporter av rörlighet, handen fingerfärdighet, syn, trötthet, kognition, blåsfunktion, sensorik, spasticitet, smärta, depression, och tremor.
Representative Results
MSPT testmetod som illustreras av figurerna 1-4 och demonstreras i videon.
Vi testade 51 MS-patienter och 49 HC (tabell 2). De var väl matchade för ålder, kön, ras, och år av utbildning. Sjukdom längd i MS-patienter, definierad som tiden från första MS-symptom, var 12,1 (9,1) år; EDSS var 3,9 (1,8); 74,5% använde MS sjukdomsmodifierande läkemedel; 29,4% hade progressiva former av MS; och 43% var anställda på heltid.
Reproducerbarhet testades för alla åtgärder genom att varje forskningsobjekt utföra varje test två gånger, både under en förmiddag testsession, och under en andra testomgång på eftermiddagen efter en 2-4 tim viloperiod. Test-retest reproducerbarhet analyserades genom att inspektera visuella kurvor (figur 5), och genom att generera Överensstämmelse korrelationskoefficienter. Figuren visar reproducerbara data för teknikern (panelermärkt 1) och MSPT (paneler märkta 2) testning efter måtten på promenader (Figur 5A), övre extremiteterna fingerfärdighet (Figur 5B), syn (figur 5C), och kognitiv processhastighet (Figur 5D). För alla patienter, korrelationskoefficienter för gångtest var 0.982 för teknikern, och 0.961 för MSPT; för fingerfärdighet dimensionen, korrelationskoefficienter var 0,921 för teknikern och 0.911 för MSPT; för visionen dimension (2,5% kontrastnivå) de var 0,905 för teknikern, och 0,925 för MSPT; och för kognitiv processorhastighet dimension, de var 0.853 för teknikern och 0.867 för MSPT. Reproducerbarheten var liknande för MS och HC.
Samtidig giltighet testades genom jämförelse av tekniker och IPAD baserad testning för vardera av de fyra dimensioner med hjälp av Pearson korrelationskoefficienter. Data i tabell 3 visar starka samband. Correlation koefficienter översteg 0,8 för alla tester, och i många fall, korrelationskoefficienter översteg 0,9. Sambanden var stark både på morgonen och eftermiddagen testpass, och för både MS och HC.
Tabell 4 visar förmågan hos varje test för att skilja MS från HC. Data från morgon-och eftermiddagstestpass visas. Alla tester skilde mellan de två grupperna, även om MSPT visionen testa var borderline betydande. Känslighet skilja MS från HC kvantifierades med hjälp av Cohens d som mått på effektstorlek. Effektstorlekar på 0,8 eller högre anses starka effekter. Alla tester visade god förmåga att skilja MS från HC, och tabletten testning generellt jämfört positivt till teknikern testning.
I MS-gruppen, tekniker och tablett testning för alla 4 sjukdomsdimensioner korrelerade signifikant med EDSS poäng och sjukdomsduration. För EDSS, den starkaste KORRELheten var med gångtest (tekniker WST r = 0,67; tablett WST r = 0,67). Korrelationer mellan de övriga tester och EDSS varierade från -0,37 (tekniker SLCLA, 2,5%) till 0,53 (tablett MDT). Korrelationer med sjukdomsduration låg mellan r = -0.34 (tekniker SLCLA, 2,5%) till r = -0,46 (tekniker SDMT).
Tabell 5 visar provresultat för allvarligare jämfört med mer mild MS (Tabell 5a - progressiva former av MS jämfört med skovförlöpande MS, Tabell 5b - längre sjukdomsduration jämfört med kortare sjukdomsduration, Tabell 5c - EDSS> = 4,0 jämfört med EDSS <4,0). För varje definition av sjukdomens svårighetsgrad, poängen var betydligt sämre i de mer allvarliga MS-gruppen. Inte överraskande, de gångtest separerade starkt progressiv från skovvis patienter och hög från låga EDSS-patienter, eftersom definitionen av dessa kategorier är starkt beroende av gångförmåga. Cognrensprocessorhastighet test korrelerade bättre med löptid sjukdom än med kategori sjukdom, som förväntat. I de flesta fall var effekterna ganska stark, och MSPT testning lika bra eller bättre än tekniker testning.
Tabell 6 visar korrelationer med patienten anmälde resultat från MSPS. Det fanns signifikanta samband mellan walking provresultat och patienternas egen rapportering om rörlighet; och mellan fingerfärdighet provresultat och patienternas egen rapportering på handfunktion. Det fanns inga signifikanta korrelationer mellan visionen eller processorhastighet tester och patientrapporter av visuella eller kognitiva problem. Det fanns signifikanta samband mellan urinblåsan och spasticitet självrapporter och provresultat från alla 4 dimensioner och betydande samband mellan trötthet och provresultat från 3 av de 4 dimensioner.
Figur 6 visar forskning ämne tillfredsställelse med iPad MSPT testning. Each ämne ombads att betygsätta deras nivå av överenskommelse med ett antal frågor, och andelen svar i varje kategori visas i tabellen för varje fråga. Försökspersoner besvarade följande påståenden: 1) Instruktionerna för ansökan var lätt att förstå (figur 6A). 2) Jag är en frekvent tablett eller smartphone användare (Figur 6B). 3) Ansökningarna var lätt att se på skärmen (figur 6C). 4) Kompletterings uppgifter på tabletten med hjälp av pekskärmen var lätt (figur 6D); 5) Jag hade svårt att bära tabletten under promenader och balansera tester (figur 6e). 6) Slutföra dessa ansökningar fick mig att bli trött (Figur 6F). Forsknings ämne acceptans av iPad testning var generellt sett god och jämförbar mellan medlemsstaterna och HC för 4 av de 6 påståenden. MS-patienter var mindre benägna än HC att konstatera att förstå instruktionerna var lätt, och Mor e sannolikt att konstatera att använda tabletten var tröttande.
Figur 1. Forsknings föremål med tablett placeras på sakrala nivå för promenader och balanstester.
Figur 2. Manuell fingerfärdighet provningsutrustningen monterad på tabletten.
Figur 3. Forsknings ämne testning låg kontrast brev skärpa.
/ Files/ftp_upload/51318/51318fig4highres.jpg "width =" 500 "/>
Figur 4. Processing Speed Test Skärmlayout. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 5. Test-retest data för tekniker och tabletter testning. Varje panel visar test-retest data för varje ämne för teknikern testning (märkt "1") och tabletten testning (märkt "2"). HC är slutna svarta cirklar, och MS-patienter är stängda röda cirklar. Panel A visar test-retest data för 25FW/WST; Panel B visar test-retest data för 9HPT/MDT; Panel C visar test-retest data för SLCLA / LCLAT; och Panel D visar test-retest data för SDMT / PST. Reproducerbarheten var hög för både tekniker och tabletbaserade tester. Concordance korrelationskoefficienter för alla ämnen / HC / MS: Tekniker WST: 0.982/0.917/0.981; tablett WST: 0.961/0.736/0.959, Tekniker 9HPT: 0.921/0.777/0.93; tablett MDT skålen test: 0.911/0.749/0.910; Tekniker SLCLA: 0.905/0.883/0.905; tablett LCLAT: 0.925/0.874/0.944; Tekniker SDMT: 0.853/0.791/0.889; tablett PST:. 0.867/0.865/0.831 klicka gärna här för att se en större version av denna siffra.
Figur 6. Satisfaction Data med tablett MSPT. Figuren visar samstämmighet med frågorna ovan varje panel. För var och en av de 6 frågorna, är HC svar visas till vänster, och MS-svaren till höger. Det stora flertalet av försökspersoner var överens om att instruktionerna var lätta att förstå, tabletten applikationerningar lätt att se, att slutföra testningen var lätt, och inte höll att bära tabletten för gångtester var svårt eller att testa var tröttande. Svars fördelning var liknande för HC och MS ämnen för 4 av de 6 frågorna. MS-patienter var mindre benägna att konstatera att förstå instruktionerna var lätt, och var mer benägna att hitta testtrött. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Tabell 1. Mått av intresse och MSPT / MSFC Tester.
| Dimension | MSPT Test | MSFC Test | Kommentar |
| Nedre extremitet funktion | WST | 25FW | WST60, har visat sig korrelera med EDSS, och patienternas egen rapportering |
| Promenader och stående stabilitet | Balance Test | Inget | Obalans är ett vanligt MS manifestation, men det finns inga praktiska balanstest för allmän användning |
| Hand samordning | MDT | 9HPT | 9HPT har visat sig vara informativa i kliniska prövningar |
| Kognitiv bearbetningshastighet | PST | SDMT | PASAT-3 rekommenderades för den första versionen av MSFC, men en expertpanel har rekommenderat att det ska ersätta med SDMT |
| Vision | LCLAT | SLCLA | SLCLA har validerats i MS-patienter och rekommenderas för framtida versioner av MSFC |
Tabell 2. Patient och friska kontroll egenskaper. "/ Files/ftp_upload/51318/51318table2.jpg" width = "500" />
Tabell 3. Pearson korrelationskoefficienter mellan iPad Tester och Analoga tekniker tester. 
Tabell 4. Möjlighet för varje test för att skilja mellan MS och HC. 
Tabell 5. Testresultat för MS av varierande sjukdomsprogression tillstånd.
Tabell 5a. CIS + RR vs SP. 
Tabell 5b. DD <Median vs DD ≥ Median.
pload/51318/51318table5b.jpg "width =" 500 "/>
Tabell 5c. EDSS <Median (EDSS 4,0) vs EDSS ≥ Median (EDSS 4,0). 
. Tabell 6 Pearson Korrelation med MSPS (Patienter Rapporter) - Morgonsessionsdata. 
OBS: Rader med grå färg inkluderar data för tekniker och rader med vit färg inkluderar data för iPad. Ljusgrön färg korrelationer med p-värde <0,01, ljusgul korrelationer med p-värde <0,05 är markerade i tabellen. Celler som visar korrelationer förväntade (25FW/WST vs rörlighet, 9HPT/MDT Dish vs hand koordination, SLCLA / LCLAT 2,5% vs visioner samt SDMT / PST vs kognition) är markerade med dubbla cell gränser. Klicka här för att se en större version av denna tabell
Discussion
Flera metoder skleros utfall bedömnings allt från biologiska mått på sjukdomsprocessen (t.ex. inflammatoriska markörer i blod eller CSF) till patient rapporterade resultat (proffsen) avspeglar symptom och känslor i samband med sjukdomen. Mellan dessa ytterligheter finns avbildning åtgärder, många bygger på magnetisk resonanstomografi (MRT), klinikern märk utfall (Clin-ROS) och prestationsbaserade resultat (Perf-OS). De är extremt viktigt av många skäl. De används för att gradera svårighetsgraden av kliniska manifestationer, följa sjukdomsutvecklingen över tid, eller bedöma behandlingssvaret. I lagstiftningen är Clin-Ros och Perf-OS som det primära effektmåttet för fas 3, registreringsförsök. Viktigt Clin-Ros och Perf-Os används också för att kategorisera eller mäta sjukdomens svårighetsgrad för studier fokuserade på patogenes. Av dessa skäl, reproducerbara och validerade kliniska effektmått är avgörande för att främja vård och forskning.
Två fundamentalt olika sätt att MS kliniska effektmått är kliniker skattningsskalor och kvantitativa tester av neurologiska och neuropsykologiska prestanda. Det mest använda och allmänt accepterade bedömningsskala som används i MS-fältet är Kurtzke EDSS. Det vanligaste kvantitativa preformance åtgärd är MSFC. Fördelarna med var och en av dessa metoder, och deras tillkortakommanden har granskats och debatterats. MSFC Liknande åtgärder bär fördelar när det gäller precision och den kvantitativa typen av uppgifter, men att tolka innebörden av små förändringar av patienten kan vara svårt. Trots ansträngningar görs för att förbättra den MSFC strategi och att härleda en mer informativ funktionshinder åtgärd som skulle kunna betecknas som ett primärt effektmått för framtida försök i progressiv MS populationer.
MSFC tester har tagits med i de flesta MS-läkemedelsstudier under de senaste 15 åren, och komponenter i MSFC (särskilt WST och 9HPT) används ofta i klinisk praxis. Detta är empiriska bevis av värde i neuroperformance tester i både den kliniska prövningen och övningsinställningar. Med tanke på tendensen inom MS-området för att använda MSFC testning, pågående ansträngningar att ytterligare utveckla detta tillvägagångssätt 15, och framstegen inom informationstekniken, utvecklade vi den MSPT.
I denna rapport dokumenterar vi hög precision, starka samband mellan MSPT komponenttestresultat och den analoga tekniker baserad testning, och gynnsam känslighet att skilja MS från kontrollerna, och milt allvarliga MS. Dessutom dokumenterar vi signifikant korrelation mellan patientrapporter och MSPT testning av gång-och handfunktion. I alla jämförelser, MSPT testning jämfört positivt till tekniker baserad testning. Slutligen dokumenterar vi höga testperson acceptans av iPad baserad testning.
Det finns konsekvenser av detta arbete. Först genomför neurologisk performance testning inom datormiljön möjliggör olika direkta manipulationer och analyser av primär-och derivat uppgifter. Ett exempel är den symbol Digit Modalities Test. För denna tekniker administrerade testet, är antalet rätta svar i 90 sekunder registreras manuellt på en fallrapport formulär, och överfördes till en forskningsdatabas. För varje forskningsobjekt, är ett nummer returneras för varje testsession. Med hjälp av en datorbaserad analog av SDMT som ett mått på kognitiv processorhastighet, kan analysprogrammet lätt och omedelbart fastställa antalet rätt för varje 30 sek intervall och kan generera i-test-session backar utifrån varje 30 sek intervall. Dessa backar kan representera inlärningsförmåga (t.ex. förbättra lutning) eller kognitiv utmattning (t.ex. försämring lutning). Dessa förberedande parametrar kan korrelera med måtten sjukdomen inte fångas upp av den begränsade information som finns tillgänglig från tekniker testning. Sålunda samband med provsmakning results i större informationsinnehåll, även om själva testerna kan kräva liknande insats på den del av den som undersöks.
För det andra, kan resultaten vara direkt överföras till forskning eller klinisk databaser utan papper eller elektroniskt formulär med fallstudier. Detta skulle avsevärt minska behovet av manuella uppgifter kvalitetskontroller, kostnader för överföring av data manuellt, och skulle minska den mänskliga faktorn. Sammantaget bör dessa fördelar leda till förbättrad effektivitet och datakvalitet.
För det tredje, datorbaserade tester kan spridas till patienter som inte är bosatta i närheten av en klinisk prövning prestanda webbplats. Patienterna kunde testas med hjälp av MSPT i en lantlig läkarmottagning, eventuellt stödja deltagande i kliniska prövningar för patienter som annars inte att kunna delta i en klinisk prövning enbart på grund av avståndet.
För det tredje kunde den MSPT att användas i praktiken inställningener (t.ex. MS kliniker) för att samla in standardiserad neuroperformance information. Eftersom data är standardiserade och kvantitativ, kunde MSPT ger en mycket kostnadseffektiv mekanism för att samla in MS-data för bedömning under rutinmässig klinisk praxis. Detta skulle kunna befolka forsknings register och informera praktikbaserad forskning med anknytning till naturhistoria, behandling, effekter av komorbiditet, och diverse andra viktiga ämnen.
Slutligen kan det datorbaserade MSPT beskrivs i detta dokument kan anpassas för att i hemmet testning. Detta kan vara omvälvande, eftersom data kan samlas in på samma plats som den forsknings deltagarens (eller klinisk patients) normal miljö, till skillnad från de mycket artificiella förhållanden i de flesta kliniska försök eller patientens vårdmiljöer. Förutom att avsevärt sänka hinder som följer av att resa till en klinisk prövningsstället eller akademiskt centrum, skulle denna funktion lämna uppgifter om neurologisk funktion i en verklig världinställningen. Vidare kan flera mätningar över definierade tidsperioder samlas in, vilket gör att en mer exakt bedömning av den totala neurologiska prestanda och identifiera relevanta fluktuationer (t.ex. fatigability under loppet av dagen, eller betydande avvikelse från individuella genomsnittliga resultat). Detta i sin tur skulle göra funktionstestning mycket mer patient relevant, och mer informativ för kliniker och forskare.
Det är viktigt att notera att iPad används som en plattform för att stå värd för insamling och bearbetning av data algoritmer i programmet. Ungefär som andra datoriserade test metoder, var programmet skrivet på ett sådant sätt som skulle Apple eller andra tablett beslutsfattare uppdatera hårdvara eller operativsystem, kan justeringar göras i insamling och behandling av data för att säkerställa att resultaten förblir konsekvent över testmoduler och behöver inte åter valideras enligt de framtida enhets eller mjukvarukonfigurationer.
Som neuroperformance testning alltmer tillämpas i MS och andra kroniska neurologiska och neuropsykologiska störningar, kommer datoranpassade tester har samma omvälvande effekt på klinisk vård och forskning som standardiserade datoranpassade tester har haft på utbildningsområdet, med klar potential att påskynda utvecklingen i klinisk vård och forskning för neurologiska sjukdomar.
Disclosures
Dr Rudick har erhållit arvode eller konsultarvoden från: Biogen Idec, Genzyme, Novartis och Pfizer och forskningsfinansiering från National Institutes of Health, National Multiple Sclerosis Society, Biogen Idec, Genzyme, och Novartis. Som den 12 maj 2014 kommer Dr Rudick vara anställd av Biogen Idec.
Dr Miller har fått forskningsanslag från National Multiple Sclerosis Society och Novartis.
Dr Bethoux har erhållit arvode eller konsultarvoden från: Biogen Idec, Medtronic, Allergan, Merz, Acorda Therapeutics, och innovativa Neurotronics, och forskningsfinansiering från National Multiple Sclerosis Society, Acorda Therapeutics, Medtronic, Merz, och Innovativa Neurotronics.
Dr Rao har erhållit arvode eller konsultarvoden från: Biogen Idec, Genzyme, Novartis och American Psychological Association och forskningsfinansiering från National Institutes of Health, USA: of Defense, National Multiple Sclerosis Society, CHDI Foundation, Biogen Idec, och Novartis.
Dr Alberts erhåller konsultarvoden från Boston Scientific och forskningsanslag från National Institutes of Health.
JC Lee, C Reece, D Stough, B Mamone, D. Schindler - inget att deklarera.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 9-Hole Peg Test Kit | Rolyan | A8515 | |
| Apple iPad with Retina Display (16 GB, Wi-Fi, White) | Apple | MD513LL/A | |
| CD Player | Non-brand specific | ||
| iPad Body Belt | Motion Med LLC | RMBB001 | Special order for The Cleveland Clinic |
| LCVA Wall Chart | Precision Vision | 2180 | |
| Music Stand | Non-brand specific | ||
| PASAT Audio CD | PASAT.US | English | |
| SDMT Test Materials | WPS | W-129 | |
| Upper Extremity Overlay Apparatus | Motion Med LLC | PB002 | Special order for The Cleveland Clinic |
References
- Fisher, E. Multiple Sclerosis Therapeutics. , 173-199 (2007).
- Whitaker, J. N., McFarland, H. F., Rudge, P., Reingold, S. C. Outcomes assessment in multiple sclerosis clinical trials: A critical analysis. Multiple Scerlosis: Clinical Issues. 1, 37-47 (1995).
- Rudick, R., et al. Clinical outcomes assessment in multiple sclerosis. Ann. Neurol. 40, 469-479 (1996).
- Cohen, J. A., Reingold, S. C., Polman, C. H., Wolinsky, J. S. Disability outcome measures in multiple sclerosis clinical trials: current status and future prospects. Lancet Neurol. 11, 467-476 (2012).
- Kurtzke, J. F. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology. 33, 1444-1452 (1983).
- Willoughby, E. W., Paty, D. W. Scales for rating impairment in multiple sclerosis: a critique. Neurology. 38, 1793-1798 (1988).
- Rudick, R., et al. Recommendations from the National Multiple Sclerosis Society Clinical Outcomes Assessment Task Force. Ann. Neurol. 42, 379-382 (1997).
- Cutter, G. R., et al. Development of a multiple sclerosis functional composite as a clinical trial outcome measure. Brain. 122 (Pt 5), 871-882 (1999).
- Gronwall, D. M. A. Paced auditory serial-addition task: A measure of recovery from concussion. Percept Mot Skills. 44, 367-373 (1977).
- Rao, S. M., Leo, G. J., Bernardin, L., Unverzagt, F. Cognitive dysfunction in multiple sclerosis I. Frequency, patterns, and prediction. Neurology. 41, 685-691 (1991).
- Ontaneda, D., LaRocca, N., Coetzee, T., Rudick, R. Revisiting the multiple sclerosis functional composite proceedings from the National Multiple Sclerosis Society (NMSS) Task Force on Clinical Disability Measures. Mult. Scler. 18, 1074-1080 (2012).
- Balcer, L. J., et al. New low-contrast vision charts: reliability and test characteristics in patients with multiple sclerosis. Mult. Scler. 6, 163-171 (2000).
- Smith, A. Symbol-Digit Modalities Test Manual. , Western Psychological Services. (1973).
- Benedict, R. H., et al. Reliability and equivalence of alternate forms for the Symbol Digit Modalities Test: implications for multiple sclerosis clinical trials. Mult. Scler. 18, 1320-1325 (2012).
- Rudick, R. A., LaRocca, N., Hudson, L. D. Multiple Sclerosis Outcome Assessments Consortium: Genesis and initial project plan. , (2013).
- Polman, C. H., et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann. Neurol. 69, 292-302 (2011).
- Schwartz, C. E., Vollmer, T., Lee, H. Reliability and validity of two self-report measures of impairment and disability for MS. North American Research Consortium on Multiple Sclerosis Outcomes Study Group. Neurology. 52, 63-70 (1999).
- Marrie, R. A., Goldman, M. Validity of performance scales for disability assessment in multiple sclerosis. Mult. Scler. 13, 1176-1182 (2007).
- Cella, D., et al. The neurology quality-of-life measurement initiative. Arch. Phys. Med. Rehabil. 92, (2011).
