Abstract
Ett flertal studier har framkommit nyligen att demonstrera möjligheten att modulera, och i vissa fall förbättra, kognitiva processer genom spännande hjärnregioner som deltar i arbetsminnet och uppmärksamhet använder transkraniell elektrisk hjärnstimulering. Vissa forskare tror nu lillhjärnan stöder kognition, eventuellt via en fjärr neuromodulatory effekt på prefrontala cortex. Detta dokument beskriver ett förfarande för att utreda en roll för lillhjärnan i kognition använder transkraniell likström stimulering (TFF), och ett urval av informationsbehandlingsuppgifter av varierande uppdrag svårighetsgrad, som tidigare har visat sig innebära arbetsminne, uppmärksamhet och cerebellär funktion . En uppgift kallas Stimulerad Auditory Serial Addition Task (Pasat) och den andra en ny variant av denna uppgift kallas Stimulerad Auditory Serial Subtraktion Task (passt). Ett verb generation uppgift och dess två kontroller (substantiv och verb läsning) undersöktes också. Alla fem tonParlamentet uppmanar utfördes av tre separata grupper av deltagare, före och efter moduleringen av kortiko-cerebellär anslutning med hjälp anodal, katodal eller sken TFF över höger cerebellar cortex. Proceduren visar hur prestanda (noggrannhet, verbal respons latens och variabilitet) skulle kunna selektivt förbättras efter katodstimuleringen, men bara under uppgifter som deltagarna rankade som svår, och inte lätt. Prestanda var oförändrat från anodal eller sham stimulering. Dessa fynd visar en roll för lillhjärnan i kognition, varvid aktiviteten i den vänstra prefrontala cortex är sannolikt dis-hämmas av katod TFF över höger cerebellar cortex. Transkraniell hjärnstimulering växer i popularitet i olika laboratorier och kliniker. Men efterverkningarna av TFF är inkonsekvent mellan individer och inte alltid polaritet specifika, och kan även vara uppgifts- eller lastspecifik, som alla kräver ytterligare studier. Framtida insatser kan också styras mot neurotillbehörement i cerebellära patienter med kognitiv svikt gång en bättre förståelse av hjärnans stimuleringsmekanismer har vuxit fram.
Introduction
Elektricitet har använts inom medicinen i över 100 år. Idag, hjärnstimulering blir mer frekvent används i olika laboratorier och kliniker som ett forskningsverktyg för att testa hypoteser om hur motoriska och kognitiva funktioner utförs av storhjärnan och lillhjärnan, och hur kopplingar mellan dessa två områden i hjärnan stödjer dessa funktioner. Med avseende på lillhjärnan, är detta delvis på att de laterala cerebellära hemisfärerna, som tros vara inblandade i kognition (se nedan), finns tillgängliga för transkraniell elektrisk stimulering, är känsliga för effekterna av polariserande strömmar, och eftersom förfarandet är relativt billigt och lätt att utföra i mänskliga deltagare. Den hjärnstimulering förfarande som beskrivs i denna artikel visar hur kognitiva processer såsom arbetsminne och uppmärksamhet kan underlättas under arbetsuppgifter som är "mer" i stället för "mindre" kognitivt krävande 1. Den tolkaation av dessa uppgiftsspecifika resultat, är fast begränsas av en förståelse av fysiologin av cerebro-cerebellär reaktionsvägen. Neuro-förbättringseffekter, även när uppgifterna är svåra, även observeras efter elektrisk stimulering av prefrontala cortex 2,3,4,5.
Lillhjärnan spelar en viktig roll i att förutsäga, timing och utföra rörelser 6. Men olika forskningslinjer tyder nu på att lillhjärnan kan påverka kognitiva processer. I den anatomiska domän, till exempel, har flera studier antytt att ömsesidiga förbindelser mellan regioner i prefrontala cortex och lillhjärnan (dvs cerebro-cerebellar vägen) kan stödja kognition 7,8,9,10,11,12. I den kliniska domänen, vissa patienter med skador på vissa delar av den bakre cerebellum närvarande med intellektuella och känslomässiga problem, vars symtom är conceptualized i "dysmetri tanke" hypotes, ochkliniskt kallas "cerebellar kognitiva affektiva syndrom (CCAS), medan de med skador på främre delar av lillhjärnan, närvarande med motoriska funktionsnedsättningar (t.ex. ataxi) och conceptualized som" dysmetri rörlighet "13,14,15. I hjärnan avbildnings domänen har Schmahmann och kollegor 16,17 använt funktionell magnetisk resonanstomografi (fMRI) och funktionell anslutning till kartan uppgiftsspecifika områden i lillhjärnan och anslutningarna dessa områden gör med prefrontala loben under motor- och kognitiva uppgifter.
De kognitiva uppgifter som presenteras i denna studie valdes ut eftersom de har tidigare visats aktivera så kallade icke-motoriska regioner i lillhjärnan. Men de också gjort det möjligt för oss att partitionera ut motorn och kognitiva uppgift komponenter, vilket uppnåddes genom att variera nivån på kognitiv relativt motor krav som krävs för att utföra dem på rätt sätt, och ingripande av en hjärnstimulering procedure som tidigare har visat sig modulera hjärnbeteenderelationer. Nya försök att modulera hjärnans funktion och beteende har inkluderat användningen av polariserande strömmar över hårbotten, kallas, transkraniell likström stimulering (TFF). I själva verket har kliniker varit stimulera cerebellar cortex med implanterade elektroder i patientpopulationer sedan 1970-talet med uppmuntrande terapeutiska resultat 18. Idag, stimulera hjärnan hela hårbotten realiseras för att vara användbar för att studera hjärn beteende relationer i friska deltagare.
TFF hos människor normalt involverar leverera en låg (1-2 mA) likström (DC) kontinuerligt genom ett par av saltlösningsindränkta elektroder för 15-20 min. En typisk elektrod montage för att stimulera hjärnan kan innebära en (anodal) elektrod placeras på huvudet (över hjärnan regionen av intresse), och den andra (katod) elektrod placeras på kinden (cephalica) eller skuldra (ingenn-cefaliska) på den kontralaterala sidan av kroppen. I fallet med att stimulera lillhjärnan, intracerebral strömflödet mellan de två elektroderna har relativt lite funktionell spridning till närliggande områden (t.ex. syncentrum 19) och tros hetsas eller sänka Purkinje celler i lillhjärnan kortex 20, som producerar både neurofysiologisk och beteende förändringar. Spridningen av nuvarande och effekter av cerebellär-TFF hos människa är härledas från modelleringsdata eller från djurstudier, och från indirekta effekter på motoriska cortex. I motordomänen är effekterna också visat sig vara polaritet specifika vilket framgår av konsekvenserna av cerebellär stimulering på motor cortex retbarhet 20. Exempelvis anodstimulering har i allmänhet en excitatorisk effekt och ökar produktionen av Purkinje-celler; ökande hämning av facilitatory vägen från de cerebellära kärnor till hjärnbarken, medan katodstimulering har i allmänhet en motsatt effect dvs dis-hämning av hjärnbarken genom att minska Purkinje cell hämning av cerebellära kärnor. Anatomiska studier i primater avslöja hur Purkinje celler kunde utöva en facilitatory enhet på både motoriska och kognitiva kretsar, via en synaptisk relä i ventral-laterala thalamus 21. Men senare TFF studier på människa tyder på att anod-katod distinktion kanske inte entydig. Till exempel, effekterna efter av TFF över motor cortex är mycket varierande mellan individer, och inte alltid polaritet specifik 22. Liknande kritik tas också ut mot resultat i den kognitiva domänen 23. Detta kan bidra till att förklara varför effekter på kognitiva funktioner är svårare att upptäcka och tolka än de direkta effekterna av lillhjärnan på motor områden på grund av cerebellär-hjärn inhibition (CBI 20). Sådana observationer belyser behovet av att bättre förstå individuella faktorer som avgör effekten av hjärnans stimulatjon, och att utveckla förbättrade protokoll för att stimulera hjärnan.
Förändringar i både motoriska och kognitiva funktioner är fysiologiskt rimligt via elektrisk stimulering av cerebello-thalamo-kortikala väg 24. När det gäller kognitiva funktioner, har en modulerande effekten av cerebellär-TFF på verbala arbetsminnet rapporterats 25,26. Och varaktiga effekter på kognition från stimulera regioner i prefrontala cortex observeras också 2,3,4,5. Men de fysiologiska effekterna av hjärnstimulering på nervceller är olika beroende på om beteendet testas under (on-line effekter) eller efter (off-line effekter) stimuleringen perioden 27. Det har föreslagits att on-line effekter kan omfatta förändringar i den intracellulära miljön (t.ex.., Jon koncentrationer) och den elektrokemiska gradienten (t.ex. membranpotentialer), medan off-line effekter är exempelvis längre varaktiga förändringar i neural activity på grund av förändrade intracellulära processer (t.ex., receptor plasticitet) 27. Den aktuella studien undersöker off-line effekter, varvid TFF appliceras i-mellan två sessioner av kognitiv testning, och beteende jämförs mellan de två sessioner.
Undersöka en roll för lillhjärnan i kognition biträds av användningen av uppgifter som tidigare har visat sig innebära cerebellär funktion. En särskild uppgift innebär aritmetisk resonemang och delad uppmärksamhet och kallas Stimulerad Auditory Serial Addition Task (Pasat 28). Det har använts i stor utsträckning för att bedöma olika kognitiva funktioner både hos friska och patientgrupper. Testet innebär normalt deltagarna lyssna på tal presenteras varje 3 sek, och lägga det antal de hör till det nummer som de hört förut (snarare än att ge en löpande summa). Det är en utmanande uppgift och innebär en hög grad av WM, uppmärksamhet och aritmetisk förmåga. Det innebär också ACTIvitet i storhjärnan och lillhjärnan i samband med dessa särskilda delar av sitt uppdrag som avslöjades på PET 29 och MRI 30. För att göra uppgiften mer kognitivt svår och attentionally krävande (vilket bekräftas av andra i en färsk studie 31, var den ursprungliga bruksanvisningen ändrats så att deltagarna var tvungna att subtrahera antalet de hör från nummer de hört förut. Vi kallar denna nya uppgift för tempo Auditory Serial Subtraktion Task (passt 1), och det är svårare att utföra än Pasat vilket framgår av subjektiva bedömningar av uppgiften svårigheter och betydligt längre reaktionstider 1. Båda versionerna av uppgiften ingick så att man var mer kognitivt svår och attentionally krävande att utföra än den andra, medan motor krav (dold tal operationer) var jämförbara mellan arbetsuppgifter. Om lillhjärnan är inblandad i kognition, kan då störande sin funktion med TFF störa den roll som detta sTRUKTUR under prestanda på passt, men inte nödvändigtvis på Pasat.
En annan uppgift som används i stor omfattning för att undersöka en roll för lillhjärnan under tal- och språkaspekter kognition är Verb Generation Task (VGT 32,33,34,35,36,37). Liksom Pasat, har den använts i stor utsträckning för att testa verbalt arbetsminne hos friska och patientpopulationer. I grund och botten, kräver VGT deltar för att säga högt ett verb (t.ex. enhet) som svar på en visuellt presenterade substantiv (t.ex. bil), jämfört med prestanda på en kontrolluppgift som innebär deltagarna läste substantiv högt. Generera verb och läsning substantiv har liknande perceptuella och motoriska krav, men olika verbala WM krav (dvs större semantisk analys). Och större aktivitet i en cerebro-cerebellär nätverk är förknippad med att generera verb jämfört med läsning av substantiv 34,35,36. Ord genereras också snabbare (en effekt av priming) när uppgifterna ärupprepad användning av samma ord (i slumpmässig ordning) över block och cerebro-cerebellär aktiviteten ökar som observerats på PET 33 och fMRI 37.
I den här artikeln, är ett förfarande som beskrivs för applicering TFF över lillhjärnan för att undersöka en roll för denna hjärnstruktur i kognition, tillsammans med två aritmetik (experiment en) och tre språkuppgifter (experiment två) av varierande svårighetsgrad, som tre separata grupper av Deltagarna utförde före och efter stimulering perioden. Vi hypotes, ges en roll för lillhjärnan i kognition, att prestandan på mer krävande uppgifter (dvs. Passt och verb generationen) skulle påverkas mer av TFF (off-line effekter) än prestanda på de mindre krävande uppgifter (Pasat och substantiv / verb behandlingen).
Protocol
OBS: Alla deltagare gav informerat samtycke och studien godkändes av University of Birmingham etikkommitté.
1. Be deltagaren att läsa informationsbladet och slutföra TFF screeningquestionnaire (bilaga 1), och om det inte finns några kontraindikationer för scen TFF, be dem att skriva under medgivande.
2. Utför experimentet ett (beräkningsuppgifter) och experimentera två (språkuppgifter), den ena efter den andra, i pseudo slumpmässig ordning, innan (session en) och efter (session två) stimuleringen perioden i ett tyst rum för att minska störningar och tillåta en korrekt registrering av hörselsvarstider, vilka beräknas off-line.
3. I experiment ett, presentera de auditiva stimuli (dvs.., Siffror) under ett headset (Table of Materials / utrustning). I experiment två, presentera de visuella stimuli (dvs ord) på en datorskärm. I båda experimenten, grind den headset mikrofonen genom amplituden av deltagarnas hörsel svar.
OBS: Alla uppgifter var datoriserat och sprang på en bärbar dator som styrs av stimulans presentation och inspelningsprogram (Table of Materials / utrustning).
4. Vid slutet, förklara för deltagarna syftet med studien (dvs utfråga), och be dem att betygsätta svårigheten att varje uppgift på en skala från 1 (lätt) - 10 (hård). Också, förklara för deltagarna att inte delta i en annan hjärnstimulering experiment i minst 7 dagar, och kontakta försöks om de ska känna några negativa effekter av TFF.
5. Experiment One (beräkningsuppgifter)
5.1) Utföra Stimulerad Auditory Serial Addition Task
OBS: Den Pasat kommer i en 3 sek och en 2 sek version.
- Använd de 60 objekt vardera i de 3 sek och 2 sek versioner för tillsättningen uppgiften och subtraktion uppgiften, respektive. Furthermmalm, använd objekten på Pasat-Form A innan stimuleringsperioden (session ett), och objekten på Pasat-Form B, efter stimulering perioden (session två).
OBS: motvikt i vilken ordning deltagarna utföra Pasat och passt, så att prestanda på en uppgift inte överföra till den andra. - Sitt deltagaren framför datorskärmen och förklara för dem att de kommer att få höra en serie siffror i headsetet, och att de kommer att krävas för att lägga till numret de hör till det antal de hörde omedelbart före det, och sedan Vocalise svaret, och fortsätta att lägga till numret de hör till den föregående (och inte för att ge en löpande summa). Placera mikrofonen framför deltagarens mun innan uppgiften.
- Starta uppgiften och be deltagaren att läsa standardinstruktioner som presenteras på datorskärmen, som formellt förklarar hur man utför Pasat. Utföruppgiften när deltagaren har förstått instruktionerna.
OBS: En skriftlig exempel också presenteras för dem. Dessa instruktioner är liknar den ursprungliga versionen av uppgiften. - Under uppgiften, skriv ner varje svar på det tryckta matchprotokollet (bilaga 2) om efterkontroll. Ge någon poäng om deltagaren ger ett felaktigt svar eller inte svarar. Se till att de stimuli är hörbart, så att uppgiften kan följas (alternativt presentera experimentet genom högtalare), och markera varje rätt svar i tur och ordning.
- Säg deltagarna att inte prata och / eller utföra orala beräkningar (eller använd fingrarna för att hjälpa prestanda) under uppdraget och att endast svaret ska läsas högt.
5.2) Utföra Stimulerad Auditory Serial Subtraktion Task
- Berätta deltagarna att instruktionerna för subtraktion uppgift (Passt) är samma för tillsättning uppgift (Pasat), men den här gången är dekrävs för att subtrahera antalet de hör från antalet de hörde omedelbart före det, och sedan Vocalise svaret, och fortsätter att subtrahera antalet de hör från en omedelbart innan det (och inte för att ge en löpande summa). Återigen, se till att mikrofonen inte har flyttat från deltagarens mun.
- När deltagaren har läst instruktionerna som presenteras för dem på datorskärmen i samband med subtraktion uppgiften, och förstått dem - utföra uppgiften. Återigen, påminna deltagarna inte att utföra beräkningar oralt eller med hjälp av fingrarna.
5.3) Perforing av Practice Sessions (Pasat OCH passt)
OBS: En övning utförs av varje deltagare innan utföra varje uppgift i experiment en att bestämma i vilken takt deltagarna kan utföra de uppgifter inom en viss gräns för att undvika tak effekter. Uppnå detta genom att inkludera 45 poster under practice (motsats till de ursprungliga 10 artiklar).
- Förklara för deltagaren att de kommer att utföra Pasat och / eller den passt (beroende på vilken uppgift som skall utföras först) såsom beskrivits ovan. Under praktiken endast sessionen, öka presentationen takten hörsel objekt genom att minska mellan stimulus intervall med 300 msek efter varje block av fem punkter, mellan intervall intervallet 4,2-1,8 sek.
- Under praktiken notera presentationen takt som orsakade deltagaren att göra 3 fel i rad (men tillåta dem att avsluta träningen), och använder den kurs som föregår denna brytpunkt under uppgiften.
- Välj stimulans presentation graden för varje deltagare, och bibehålla denna nivå mellan sessionerna ett och två (dvs., Före och efter stimulering). Ge deltagaren en kort paus mellan varje uppgift (ca 30 sek).
6. experiement Två (Språk Uppgifter)
6.1) Utföra Verb Generation Task
OBS: Utför substantivet läsning, verbet generationen och verbet läsa uppgift i denna ordning (åtskilda av en kort paus) så att orden presenteras i verbet läsa uppgiften inte prime en snabbare respons i verbet generationen uppgiften. Varje uppgift består av 3 övnings ord och 6 block om 10 försök.
- Konstruera en lista med 40 konkreta substantiv relaterade till verktyg / föremål som kan manipuleras med händer eller fötter, och 40 konkreta verb som rör åtgärder som utförs med de verktyg / föremål från en oberoende grupp av deltagare som innebär samma substantiv-verbparen genereras med mer än halva gruppen som i påven och Miall 1. Undvik substantiv-verbparen som genererar samma svar (t.ex. middag äta, äpple äta) eller inte avser mänskliga handlingar (t.ex. ugn-baka). Nuvarande hälften ord session ena och den andra hälften i session två.
- Förklara för deltagaren att de have säga en lämplig verb (t.ex. enhet) som svar på den presenterade substantiv (t.ex. bil). Klargöra detta substantiv-verb förhållande till deltagarna i början av uppgiften.
- Presentera orden centralt på datorskärmen i en annan slumpmässig ordning i block 1-5 (upprepade ord), och presentera nya ord i block 6 (nya ord). Se till varje ord ersätts av nästa ord när mikrofonen detekterar ett svar.
OBS: Se till att ordlistor i sessioner ett och två är olika, och uppvägs mellan deltagarna. - Starta uppgiften och be deltagaren att läsa standardinstruktioner som presenteras på datorskärmen, som formellt förklarar hur man utför verbet generationen uppgiften.
- När deltagaren har förstått uppgiften, placera mikrofonen framför munnen, och instruera dem att producera ord så fort de dyker upp på datorskärmen.
- Skriv ner eller spela in varje svar taladen högt av deltagaren för kontroll i efterhand. Anteckna eventuella fel och missade svar.
6.2) Utföra Substantiv och Verb läsuppgifter
OBS: Presentera ord på samma sätt som i verbet generationen uppgiften. Deltagarna läser substantiv i substantivet läsning uppgiften, och verb i verbet läsa uppgiften.
- För båda läsning arbetsuppgifter, instruera deltagaren att läsa varje ord högt så fort det visas på datorskärmen.
- Kontrollera att deltagaren har läst varje ord korrekt under både läsning arbetsuppgifter genom att titta på skärmen som ord läses högt.
OBS: Se till att placeringen av mikrofonen inte har flyttat från deltagarens mun mellan arbetsuppgifter.
7. Utföra Cerebellar TFF
OBS: TFF anses säkra för användning i människor. Emellertid forskaren administrerar TFF i denna studie var en första-hjälpen. Det är advIsable att en försthjälparen är till hands när du utför TFF, för att se till att deltagarnas säkerhet inte äventyras om de inte mår bra / svag under förfarandet. Lämna aldrig en deltagare utan uppsikt vid administrering TFF.
- Blötläggningsmedlet två svamp elektroder (yta = 25 cm2) i en standard 0,9% NaCl saltlösning tills de är mättade.
- För att administrera excitatoriska (anodal) stimulering över höger cerebellar cortex, placera den röda elektroden, en cm under, och 4 cm till höger om den mest framstående projektion pannben (Inion).
OBS: Denna sidoläge i hårbotten approximerar lokaliseringen av cerebellär lobule VII. - För att slutföra elektroden montage, placera referens eller katodelektrod (blå) på höger axel över deltoideusmuskeln.
- För att administrera hämmande (katod) stimulering, upprepa ovanstående procedur och placera de två svamp elektroder tvärtom (dvs.placera blå elektroden på huvudet och den röda elektroden på axeln).
- För att administrera sken TFF, leverera pseudo stimulering (t.ex., 110 uA över 15 ms, varje 550 ms) för 20 minuter i stället för stimuleringsströmmen. Placera de två elektroderna på samma sätt som ovan, men motvikt positionen av de röda och blå elektroder mellan deltagarna i skengruppen.
- Säkra de våta elektrod stadigt på huvudet och överarmen med gummistroppar eller självhäftande wrap. Placera några pappershanddukar runt baksidan av deltagarens hals för att torka upp droppande saltlösning.
OBS: Kontrollera att den avsedda positionen av elektrod inte har flyttat efter att de har säkrat. För att säkerställa optimal elektrod och hud gränssnitt, se till att elektroderna är placerade plant i hårbotten, och inte över håret. - Till debut och offset varje stimulans ingripande ökning och minskning respektive likströmmen i en ramp-liknande sätt över 10 sek 38,39.Ställ intensiteten av stimulering vid 2 mA och leverera i 20 min med hjälp av en tillförlitlig strömreglerad likströms stimulator (Table of Materials / utrustning).
OBS: Denna intensitet liknar den som används av andra 25, och anses vara en säker nivå för exponering 40, långt under tröskeln för att orsaka vävnadsskada 41. - Säg deltagaren att vila / slappna av under stimuleringsperioden, och avskräcka dem från att använda elektroniska apparater, så för att undvika att införa störande variabler som potentiellt kan påverka resultatet av försöket.
OBS: Det är vanligt att deltagarna ska känna en mild klåda vid ena eller båda elektroderna (och / eller en metallisk smak i munnen) när stimuleringsströmmen börjar. Försäkra deltagarna att dessa förnimmelser försvinner efter några sekunder - lämnar TFF obemärkt. - Applicera anodal, katodal eller bluff stimulering till tre separata grupper av deltagare i pseudoslump order (mellan-deltagare, orelaterade prover). Se till att det totala antalet, kön och medelålder på deltagarna är jämförbara mellan grupperna som i påven och Miall 1.
8. Efter hjärnstimulering, upprepa Pasat (steg 5.1-5.1.5) och passt (steg 5.2-5.2.2) i en motvikt ordning, och substantiv och verb läsuppgifter (steg 6.2-6.2.2) och verb generationen uppgift (steg 6.1-6.1.6) i denna ordning. Utför experimentet ett (beräkningsuppgifter) och experimentera två (språkuppgifter) i pseudo-slumpmässig ordning. Inte ge övning på antingen uppgift efter hjärn stimuation.
OBS: I andra studier av kognition, har verklig och simulerad stimulering tillämpats på samma kohort (inom-deltagare, relaterade prover), åtskilda av en wash-out minst 5-7 dagar 25,26. Men differentiera bluff och verklig stimulans är lättare vid högre strömstyrkor 42. Detta kan vara problematiskt i en medi-deltagare design, men inte så i en mellan-deltagare design som beskrivs här.
Representative Results
Dataanalys
I experiment ett ades resultaten analyseras i termer av antalet korrekta svar eller noggrannhets poäng (uttryckt som procent korrekt), och medelvärdet och variationen (standardavvikelse) på deltagarnas verbala svarstider med separata blandade ANOVA, för båda Uppgifter ( Pasat vs Passt), mellan sessioner (före vs. efter) och över grupper (anod, katod eller sham). I experiment två, var medelvärdet och variationen av deltagarnas verbala reaktioner analyseras genom att jämföra dem mellan den första (Block 1) och sista (block 5) uppsättning upprepade ord (totala mängden lärande) använda separata blandade ANOVA inom varje Task (verb generation vs substantiv läsning kontra verb behandlingen), Session (före vs. efter) och grupp (anod, katod eller sham). Resultaten från felaktiga svar uteslöts från all dataanalys, tillsammans med svaren som förlängd hos endast experiment två (över + 2SD av medelvärdet).
ove_content "> Experiment One (Aritmetiska Tasks)Stimulus Presentation Betyg
Parvisa t-test justerat för multipla jämförelser bekräftade att deltagaren specifika stimulanspresentationssatser som fastställdes vid praktiken inte skiljer sig signifikant mellan de tre grupperna (sham, anodal och katod grupper, 2,56, 2,50 och 2,49 sek respektive F 2, 63 = 0,23 P = 0,79).
Noggrannhet Scores
Antalet rätta svar ökade på sessionen två (84,47%) jämfört med på sessionen en (76,30%) förmodligen på grund av praktiken (figur 1), men mer så efter katod (77.50 vs 89,32%), än efter anodal (77,80 vs . 82,80%) eller placebo (77,81 vs 80,91%) stimulering, vilket bekräftas av en Task x Session x Group interaktion som var betydande med ANOVA (F 2,63 = 4,61, P <0,05).
Figur 1:. Noggrannhet poäng före och efter cerebellära TFF Antalet korrekta svar (medelvärde +1 SEM, n = 20) selektivt förbättrats efter katodstimuleringen från session en (pre-stimulering) till sessionen två (post-stimulering), betydligt mer i subtraktion uppgift (Passt) än i tillägg uppgift (Pasat). Asterisker visar signifikanta skillnader (P <0,05) som avslöjade med korrigerade parade-jämförelser. Denna siffra har modifierats påven och Miall 1.
Verbal svarstider
Rätt svar var betydligt snabbare under Pasat än under passt (1372 vs 1447 ms, F 1,57 = 11,70, p <0,001), och mer så efter TFF (1446 vs 1374 ms, F 1,57 = 36,43, p <0,001). Faktum Aktivitetshanteraren genom sessionen av koncern interaktion var nästan signifikant (F 1,57 = 2,65, P = 0,08), varvid svarstider under passt minskade mer efter katodstimuleringen (1509 vs 1322 ms), än efter anodal (1491 vs . 1427 ms) eller sham (1504 vs 1427 ms) stimulering. Denna trend inte var uppenbar under Pasat.
Svarstid variabilitet
Överensstämmelsen mellan svarstiderna minskade också avsevärt mellan session ett (386 ms) och två (354 ms; F 1,57 = 16,86, p <0,001) som visas i figur 2b. Av särskilt intresse, Task x Session x Group interaktion var signifikant (F 2,57 = 11,16, p <0,001). Detta resultat tyder på att svarstiden variabilitet under passt minskade mer efter katod (403 vs.273 ms), än efter anodal (418 vs 398 ms) eller placebo (396 vs 368 ms). Minskningen av svarstid variabilitet var lika i de tre stimuleringsgrupperna under tillsättningen uppgiften.
Figur 2: (A) Medelvärde verbala svarstider före och efter cerebellära TFF. Medelvärdet av deltagarnas verbala responstider (medelvärde +1 SEM, n = 20) selektivt förbättrats efter katodstimuleringen från session en (pre-stimulering) till sessionen två (post-stimulering), om än inte signifikant (P = 0,08) i subtraktion uppgift än i tillägg uppgiften. Denna siffra har modifierats påven och Miall 1. (B) Verbal svarstid variabilitet före och efter cerebellära TFF. Variabiliteten (standardavvikelse) på deltagarnas verbala responstider (medelvärde +1 SEM, n = 20) selektivt förbättrad signifikant efter katodstimuleringen mellan sessioner under subtraktion, men inte under tillsats. Denna siffra har modifierats påven och Miall 1.
Experiment Två (Språk Tasks)
Genomsnittliga totala lärande
En effekt av lärande mellan blocken 1-5 beräknades för varje deltagare och befanns vara jämförbara under substantivet (0,03 sek) och verb (0,03 sek) läsuppgifter, men större under verbet generationen uppgift (0,20 sek [Se figur 3] ) vilket framgår av en signifikant huvudeffekt av Task (F 2,56 = 67,17, p <0,001). Intressant betydande Session x Task x Group interaktion, (F 4114 = 2,44, P = 0,05) föreslog att TFF förbättrades selektivt lärande mellan sessioner på verbet generationen uppgiften efter katod (0,18 vs 0,31 sek), men inte efter anodal (0,18 vs 0,17 sek) eller placebo (0,17 vs 0,19 sek).
Figur 3:. Genomsnittlig total lärande mellan upprepade block Mean svar (medelvärde +1 SEM, n = 20) mellan blocken 1-5 var snabbare efter TFF under verbet generationen (VG) uppgift, än under substantivet behandlingen (NR), verb läsning (VR) uppgifter. Asterisker visar signifikanta skillnader (P <0,05) som avslöjade med korrigerade parade-jämförelser. Denna siffra har modifierats påven och Miall 1.
Totalt inlärnings variabilitet
Konsistensen på lärande mellan blocken 1-5 var också beräknades (se figur 4), och fann att selektivt förbättrats under verbet generationen uppgiften efter katod (0,08 vs 0,19 sek), men inte efter anodal (0,08 vs 0,08 sek) eller sham (0,08 vs 0,06 sek) TFF som präglas av en Signifdande Session x Task x Group interaktion, (F 4114 = 2,23 P <0,05).
Figur 4:. Total lärande variabilitet mellan upprepade blockerar Variabiliteten av svaren (medelvärde SD +1 SEM, n = 20) mellan blocken 1-5 var mer konsekvent efter TFF under verbet generationen (VG) uppgift, än under substantiv behandlingen ( NR), VR uppgifter (verb läsning). Asterisker visar signifikanta skillnader (P <0,05) som avslöjade med korrigerade parade-jämförelser. Denna siffra har modifierats påven och Miall 1.
Discussion
TFF har blivit ett populärt verktyg på senare år för att studera hjärnbeteenderelationer. Denna artikel beskriver en metod för att undersöka kognitiva funktioner hos lillhjärnan med hjälp TFF och olika tester av aritmetik och språk som kräver olika grad av arbetsminne och uppmärksamhet. Resultaten för experiment man visade hur katodstimuleringen av rätten cerebellär halvklotet förbättrad uppgift noggrannhet och verbal respons variabilitet (relativt anodal och sken stimulering) under en svår och kognitivt krävande databehandlingsuppgift involverar mental subtraktion (den stimulerade hörselserie subtraktion uppgift [ Passt]), men inte under en enklare och mindre krävande version involverar mental tillägg (det tempo hörselserie tillägg uppgift [Pasat]). Eftersom båda dessa uppgifter har liknande motorstyrning (dvs verbala verksamhet), men olik kognitiv belastning (dvs., Mental ansträngning), vi spekulerade i vår tidigare studie1 som katod depression av rätten cerebellar cortex kan frigöra extra kognitiva resurser när uppgiften kräver är höga. Cathodal TFF förväntades hyperpolarisera lillhjärnan, tryck Purkinje cellutgång, och minska cerebellär-hjärna inhibition (CBI 20). Denna uppfattning stöds av upptäckten att funktionell konnektivitet mellan lillhjärnan och prefrontala cortex (dvs cerebello-thalamo-kortikala väg 10) är under aritmetiska uppgifts- och difficulty- känslig 43. Resultaten från experiment man inte kan förklaras av någon förändring i cerebellar bidrag till motorstyrning, eftersom dessa är jämförbara i Pasat och passt, men de mentala processer som krävs för att utföra subtraktion kontra Dessutom är olika. Resultaten från detta experiment antyder i stället att effekter av cerebellär-TFF på kognition sannolikt uppgifts- eller lastspecifik. I experiment två katodstimuleringen även selektivt förbättrad uppgift prestanda under enspråkprotokoll, så att svaren blev snabbare och var mer konsekvent tids över fem konsekutiva block av studier där deltagarna genererade verb som svar på visuellt presenterade substantiv. Denna priming effekt kompletteras resultaten från experiment en, och även fynd av andra visar hur anodal TFF över den vänstra dorsolaterala prefrontala cortex (DLPFC) kan förbättra verbal flyt 40 och bildnamn latenser 41,44 - stöder hypotesen att samma mönster metod får observeras efter katod TFF över den högra cerebellar halvklotet (som observerats i experiment två). Sammantaget stödjer dessa observationer en roll för lillhjärnan - om än indirekt - i språk, inlärning och minne 45, utlåning ytterligare stöd för tanken att lillhjärnan kan påverka kognitiva processer i prefrontala cortex: en viktig plats för många arbetsminnet (WM ) verksamhet.
Kognitiva förbättringar are fysiologiskt rimligt eftersom lillhjärnan utövar en avlägsen inflytande över retbarhet i DLPFC via excitation av cerebro - cerebellar väg. Ytterligare bevis för koppling mellan lillhjärnan och prefrontala cortex beskrivs i arbetet med Hamada och kollegor, vari associativ plasticitet inducerad av sensoriska / motoriska stimuli parade på 25 ms - parade associativa stimulering (PAS), observerades att blockeras av cerebellar- TFF 46. Och dagliga sessioner transkraniell magnetisk stimulering (TMS) över lillhjärnan har visat sig förbättra postural kontroll och promenader, och dual-tasking i en patient med cerebellär atrofi 47. Dessa motoriska och kognitiva förbättringar präglades av en ökning av motor framkallade potentialer inducerade av motor kortikal stimulering när lillhjärnan också upphetsad några millisekunder förväg (undersökta med dubbla spole, parade puls TMS), på grund av minskad cerebellär-hjärn inhibition ( CBI) somvarade 6 månader efter behandling. Farzan och kollegor 47 kredit förbättringarna i kognitiv funktion till följd av förbättrad funktion motor och befrielsen av resurser för utförandet av dubbla uppgiften. Minskningen CBI inducerad av TMS kan också ha förbättrats prefrontala kortikala funktion direkt, genom spännande c erebro - cerebellära kretsar - förbättra kognitiv förmåga. Denna senare förklaring är införstådd med vad som observerats med hjälp av de metoder som beskrivs i denna artikel som visar ett förfarande för att selektivt förbättra verbala WM efter cerebellär-TFF.
De metoder som beskrivs här visar hur elektrisk hjärnstimulering av lillhjärnan kan modulera kognitiva funktioner och förbättra prestanda under uppgifter som kräver en hög nivå av kognitiv belastning. Detta fynd paralleller de positiva effekterna från stimulera DLPFC, vilket kan förbättra aritmetiska prestanda över långa löptider 2 3. I själva verket kan TFF över prefrontala cortex förbättra prestanda i en mängd olika kognitiva uppgifter hos friska deltagare 4,5, vilket leder forskarna att anställa elektrisk hjärnstimulering som ett terapeutiskt verktyg för behandling kognitiva brister hos patienter efter stroke 48, och hos patienter med Parkinsons sjukdom 41. Faktum framtida inriktningar för TFF inkluderar dess användning som ett verktyg för att modifiera beteendet genom att inducera varaktiga förändringar i hjärnan. TFF som en form av hjärnstimulering terapi är värt att undersöka i patientpopulationer av uppenbara skäl 24.
I den här artikeln, de mest kritiska stegen för framgångsrik modulering av kognition använder TFF är: 1) skräddarsy uppgifts svårigheter till deltagarnas nivå av prestanda; 2) konsekvent och korrekt placering av stimuleringselektrod över den önskade hjärnregion; 3) säkerställa thatt både elektroder hålls fuktig under hela stimuleringsperioden för att förhindra att stimulatorn stängs av (fukta med extra koksaltlösning om det behövs). Det är också viktigt att lugna deltagare (minska ångest) som förnimmelser kände under stimulering försvinner efter några sekunder - lämnar TFF obemärkt. Framtida förändringar kan omfatta administrering av TFF under uppgift prestanda (eller så det överlappar med beteende) att undersöka online effekter. Uppgift prestanda skulle sedan jämföras mellan aktiva och utgångsläget (dvs, anodal vs bluff och / eller katod vs bluff), snarare än att jämföra prestanda före och efter stimulering perioden. Den långsiktiga effekten av DC stimulering är också värt att utforska ur använder TFF att åtgärda symptomen av kognitiv dysfunktion, tillsammans med paradigm som kan producera mer robusta effekter. Det kan handla om protokoll som levererar en rad korta stimuleringsperioder (snarare än en enda block), varvid efterföljande sessioner TFF "top-up" effekterna från den föregående sessionen. Leverera flera stimuleringssessioner kan ge kumulativa ökningar i prestanda, snarare än mindre förändringar som utvecklar mer långsamt över en enda session. Utmaningar som dessa och även framtida inriktningar för klinisk forskning med TFF har granskats av Brunoni och kollegor 49.
Potentialen för att använda TFF som ett terapeutiskt verktyg för att avhjälpa de kognitiva symtom på vissa sjukdomar kommer bara dyka när förfarandet har förstås bättre och behärskar. Till exempel, har effekterna av TFF över motor cortex nyligen visat sig vara mycket varierande mellan individer, och inte alltid polaritet specifik 22,23. Detsamma har också sagts för effekter av TFF i den kognitiva domänen 23. Det finns fortfarande en begränsad om uppgifter som hänför sig till neurohöjande effekter av TFF i allmänhet. Men det kan vara fallet thvid off-line effekterna av TFF över lillhjärnan är mest kapabla att förbättra beteende när deltagarna måste fullt samarbeta med en svår kognitiv uppgift, eller när de hittar uppgiften svår att utföra eftersom det ställer höga krav på WM och uppmärksamhetsresurser. Denna uppfattning tyder på att effekterna av cerebellär-TFF på kognition kan vara uppgifts- eller lastberoende: medi kanske genom att förbättra kognitiva funktioner i delar av cerebro-cerebellar väg som är aktiva under stimulering. Denna tolkning av våra data paralleller väl med den för on-line effekter TFF på kognition, som för närvarande tros vara känsliga för tillståndet i aktivt nätverk under tiden för stimulering 50. TFF får inte leda till förändringar i prestanda om det finns tillräckliga kognitiva resurser för att utföra uppgiften väl, men bara när systemet är engagerad så att den använder mer resurser. Faktum fMRI studier visar hur neural aktivitet i en frontal-parietala nätet är posititivt korrelerat med ökad uppgift komplexitet 51.
Avslutningsvis, den här artikeln beskrivs ett hjärnstimulering förfarande som användes TFF för att stimulera lillhjärnan under en serie av informationsbehandlingsuppgifter med varierande kognitiv belastning, där katod depression av cerebellär aktivitet (och inte anodal excitation) förbättrad prestanda under attentionally krävande och svåra kognitiva uppgifter. Vi spekulerade om detta skulle kunna uppnås genom dis-hämning av WM regioner i prefrontala cortex: frigöra extra kognitiva resurser när vissa uppgifter är svåra att utföra. En bättre förståelse av individuella faktorer som avgör effekten av TFF behövs nu som förhoppningsvis kommer att dyka upp från vidare studier, tillsammans med förbättrade protokoll för att leverera elektrisk hjärnstimulering hos friska och patientpopulationer. Således kan framtida insatser styras mot att åtgärda de kognitiva symtom på vissa sjukdomar med hjälp av transkraniell electrical hjärnstimulering som kognitiv rehabilitering verktyg för att modulera cerebro-cerebellär kretsar.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Headset | Beyerdynamic | DT234 Pro | Ensure the microphone does not move from the participants mouth in between testing. |
| DC stimulator | Magstim | DC Stimulator Plus | Electrode placement is a critical success factor for tDCS efficacy |
| Stimulus presentation and recording software | www.neurobs.com | Presentation (Version 14.2) | Maintain participant-specific stimulus presentation rate between sessions in experiment one |
References
- Pope, P. A., Miall, R. C. Task-specific facilitation of cognition by cathodal transcranial direct current stimulation of the cerebellum. Brain Stimulation. 5, 84-94 (2012).
- Snowball, A., et al. Long-term enhancement of brain function and cognition using cognitive training and brain stimulation. Current Biology. 23, 987-992 (2013).
- Metuki, N., Sela, T., Lavidor, M. Enhancing cognitive control components of insight problems solving by anodal tDCS of the left dorsolateral prefrontal cortex. Brain Stimulation. 5, 110-115 (2012).
- Zaehle, T., Sandmann, P., Thorne, J. D., Jäncke, L., Herrmann, C. S. Transcranial direct current stimulation of the prefrontal cortex modulates working memory performance: combined behavioural and electrophysiological evidence. BMC Neuroscience. 12, 2 (2011).
- Fregni, F., et al. Anodal transcranial direct current stimulation of prefrontal cortex enhances working memory. Experimental Brain Research. 166, 23-30 (2005).
- Pope, P., Miall, R. C. How might the cerebellum participate in motor control, if life one is possible. ACNR. 10, 16-18 (2011).
- Hoover, J. E., Strick, P. L. The organization of cerebellar and basal ganglia outputs to primary motor cortex as revealed by retrograde transneuronal transport of herpes simplex virus type 1. Journal of Neuroscience. 19, 1446-1463 (1999).
- Kelly, R. M., Strick, P. L. Cerebellar loops with motor cortex and prefrontal cortex of a nonhuman primate. Journal of Neuroscience. 23, 8432-8444 (2003).
- Middleton, F. A., Strick, P. L. Cerebellar output: motor and cognitive channels. Trends in Cognitive Science. 2, 348-354 (1998).
- Middleton, F. A., Strick, P. L. Cerebellar 'projections' to the prefrontal cortex of the primate. Journal of Neuroscience. 21, 700-712 (2001).
- Balsters, J. H., et al. Evolution of the cerebellar cortex: The selective expansion of prefrontal-projecting cerebellar lobules. Neuroimage. 43, 388-398 (2010).
- Strick, P. L., Dum, R. P., Fiez, J. A. Cerebellum and non-motor function. Annual Review of Neuroscience. 32, 413-434 (2009).
- Schmahmann, J. D. An emerging concept: the cerebellar contribution to higher function. Archive of Neurology. 48, 1178-1187 (1991).
- Schmahmann, J. D. Dysmetria of thought: clinical consequences of cerebellar dysfunction on cognition and affect. Trends in Cognitive Science. 2, 362-371 (1998).
- Schmahmann, J. D., Sherman, J. C. The cerebellar cognitive affective syndrome. Brain. 121, 561-579 (1998).
- Stoodley, C. J., Schmahmann, J. D. Functional topography in the human cerebellum: a meta-analysis of neuroimaging studies. Neuroimage. 44, 489-501 (2009).
- Stoodley, C. J., Valera, E. M., Schmahmann, J. D. Functional topography of the cerebellum for motor and cognitive tasks: An fMRI study. Neuroimage. 59, 1560-1570 (2012).
- Heath, R. G., Llewellyn, R. C., Rouchell, A. M. The cerebellar pacemaker for intractable behavioral disorders and epilepsy: follow-up report. Biological Psychiatry. 15, 243-256 (1980).
- Parazzini, M., Rossi, E., Ferrucci, R., Liorni, I., Priori, A., Ravazzani, P. Modelling the electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC stimulation in humans. Clinical Neurophysiology. 125, 577-584 (2013).
- Galea, J. M., Jayaram, G., Ajagbe, L., Celnik, P. Modulation of cerebellar excitability by polarity-specific noninvasive direct current stimulation. Journal of Neuroscience. 29, 9115-9122 (2009).
- Middleton, F. A., Strick, P. L. Basal ganglia and cerebellar loops: motor and cognitive circuits. Brain Research Reviews. 31, 236-250 (2000).
- Wiethoff, S., Hamada, M., Rothwell, J. C. Variability in response to transcranial direct current stimulation of the motor cortex. Brain Stimulation. 3, 468-475 (2014).
- Jacobson, L., Koslowsky, M., Lavidor, M. tDCS polarity effects in motor and cognitive domains: a meta-analytical review. Experimental Brain Research. 216, 1-10 (2012).
- Pope, P. A., Miall, R. C. Restoring cognitive functions using non-invasive brain stimulation techniques in patients with cerebellar disorders. Frontiers in Psychiatry. 5, 33 (2014).
- Ferrucci, R., et al. Cerebellar transcranial direct current stimulation impairs the practice-dependent proficiency increase in working memory. Journal of Cognitive Neuroscience. 20, 1687-1697 (2008).
- Boehringer, A., Macher, K., Dukart, J., Villringer, A., Pleger, B. Cerebellar transcranial direct current stimulation modulates verbal working memory. Brain Stimulation. 6, 649-653 (2013).
- Stagg, C. J., Nitsche, M. A. Physiological Basis of Transcranial Direct Current Stimulation. Neuroscientist. 17, 37-53 (2011).
- Gronwall, D. M. Paced auditory serial-addition task: a measure of recovery from concussion. Perceptual and Motor Skills. 44, 367-373 (1977).
- Lockwood, A. H., Linn, R. T., Szymanski, H., Coad, M. L., Wack, D. S. Mapping the neural systems that mediate the Paced Auditory Serial Addition Task (PASAT). Journal of the International Neuropsychological Society. 10, 26-34 (2004).
- Hayter, A. L., Langdon, D. W., Ramnani, N. Cerebellar contributions to working memory. Neuroimage. 36, 943-954 (2007).
- Yasuda, K., Sato, Y., Iimura, N., Iwata, H. Allocation of Attentional Resources toward a Secondary Cognitive Task Leads to Compromised Ankle Proprioceptive Performance in Healthy Young Adults. Rehabilitation Research and Practice. 2014, (2014).
- Fiez, J. A., Peterson, S. E., Cheney, M. K., Raichle, M. E. Impaired non-motor learning and error detection associated with cerebellar damage. A single case study. Brain. 115, 155-178 (1992).
- Raichle, M. E., et al. Practice-related changes in human brain functional anatomy during nonmotor learning. Cerebral Cortex. 4, 8-26 (1994).
- Petersen, S. E., Fox, P. T., Posner, M. I., Mintun, M., Raichle, M. E. Positron emission tomographic studies of the cortical anatomy of single-word processing. Nature. 331, 585-589 (1988).
- Petersen, S. E., Fox, P. T., Posner, M. I., Mintun, M., Raichle, M. E. Positron emission tomographic studies of the processing of single words. Journal of Cognitive Neuroscience. 1, 153-170 (1989).
- Ackermann, H., Wildgruber, D., Daum, I., Grodd, W. Does the cerebellum contribute to cognitive aspects of speech production? A functional magnetic resonance imaging (fMRI) study in humans. Neuroscience Letters. 247, 187-190 (1998).
- Seger, C. A., Desmond, J. A., Glover, G. A., Gabrieli, J. D. E. Functional magnetic resonance imaging evidence for right-hemisphere involvement in processing unusual semantic relationships. Neuropsychology. 14, 361-369 (2000).
- Nitsche, M. A., Liebetanz, D., Antal, A., Lang, N., Tergau, F., Paulus, W. Modulation of cortical excitability by weak direct current stimulation–technical, safety and functional aspects. Supplements to Clinical Neurophysiology. 56, 255-276 (2003).
- Hummel, F., et al. Effects of non-invasive cortical stimulation on skilled motor function in chronic stroke. Brain. 128, 490-499 (2005).
- Iyer, M. B., Mattu, U., Grafman, J., Lomarev, M., Sato, S., Wassermann, E. M. Safety and cognitive effect of frontal DC brain polarization in healthy individuals. Neurology. 64, 872-875 (2005).
- Boggio, P. S., et al. Effects of transcranial direct current stimulation on working memory in patients with Parkinson's disease. Journal of Neurological Sciences. 249, 31-38 (2006).
- Davis, N., Gold, E., Pascual-Leone, A., Bracewell, R. Challenges of proper placebo control for noninvasive brain stimulation in clinical and experimental applications. European Journal of Neuroscience. 38, 2973-2977 (2013).
- Feng, S., Fan, Y., Yu, Q., Lu, Q., Tang, Y. Y. The cerebellum connectivity in mathematics cognition. BMC Neuroscience. 9, P155 (2008).
- Fertonani, A., Rosini, S., Cotelli, M., Rossini, P. M., Miniussi, C. Naming facilitation induced by transcranial direct current stimulation. Behavioral Brain Research. 208, 311-318 (2010).
- Desmond, J. E., Fiez, J. A. Neuroimaging studies of the cerebellum: Language, learning and memory. Trends in Cognitive Science. 2, 355-362 (1998).
- Hamada, M., et al. Cerebellar modulation of human associative plasticity. Journal of Physiology. 590, 2365-2374 (2012).
- Farzan, F., et al. Cerebellar TMS in treatment of a patient with cerebellar ataxia: evidence from clinical, biomechanics and neurophysiological assessments. Cerebellum. 12, 707-712 (2013).
- Jo, J. M., Kim, Y. H., Ko, M. H., Ohn, S. H., Joen, B., Lee, K. H. Enhancing the working memory of stroke patients using tDCS. American journal of Physical Medicine and Rehabilitation. 88, 404-409 (2009).
- Brunoni, A. R., et al. Clinical Research with Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS): Challenges and Future Directions. Brain Stimulation. 5, 175-195 (2012).
- Miniussi, C., Harris, J. A., Ruzzoli, M. Modelling non-invasive brain stimulation in cognitive neuroscience. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 37, 1702-1712 (2013).
- Kroger, J. K., Sabb, F. W., Fales, C. L., Bookheimer, S. Y., Cohen, M. S., Holyoak, K. J. Recruitment of Anterior Dorsolateral Prefrontal Cortex in Human Reasoning: a Parametric Study of Relational Complexity. Cerebral Cortex. 12, 477-485 (2001).
