Abstract
Placebo reaktioner forekommer i hver medicinsk indgreb, når patienter eller deltagere forvente at modtage en effektiv behandling til at lindre symptomerne. Imidlertid er underliggende mekanismer af placebo reaktioner ikke helt forstået. Det har gentagne gange vist, at placebo svar er forbundet med ændringer i neural aktivitet, men for mange forhold er det uklart, om de også påvirker målorganet, såsom maven i køresyge. , Præsenterer derfor vi en metode til multivariate vurdering af placebo respons ved subjektive, adfærdsmæssige og objektive mål i køresyge med en rotation stol paradigme. Den fysiologiske korrelat for køresyge er et skift i gastrisk myoelectrical aktivitet mod tachygastria der kan optages med electrogastrography. Den præsenterede undersøgelsen anvendte den såkaldte balanceret placebo design (BPD) at undersøge virkningerne af ingefær sammenlignet med placebo og virkningerne af forventninger ved verbal information.Men undersøgelsen viste ingen signifikante hoved- eller interaktionelle virkninger af ingefær (som et lægemiddel) eller oplysninger om resultatmål men viste interaktioner, når sex deltagere og eksperimentatorer der tages hensyn. Vi diskuterer begrænsninger de præsenterede undersøgelse og rapportere ændringer, der blev brugt i de efterfølgende undersøgelser, der påviser placebo respons når rotationshastighed blev sænket. Generelt fremtidige placebo studier, er nødt til at finde frem til, målorgan for de undersøgte placebo svarene og at overholde de særlige metoder til at vurdere de fysiologiske korrelater.
Introduction
Det overordnede mål med den beskrevne metode er den multivariate vurdering af placebo respons ved subjektive, adfærdsmæssige og objektive foranstaltninger køresyge med en rotation stol paradigme hos raske deltagere.
Placebo effekter og reaktioner spiller en rolle i alle medicinske indgreb, når patienter eller forventer at få en effektiv behandling for at lindre symptomer i den daglige medicinske praksis eller i kliniske forsøg 1. I sidstnævnte er placebogruppen inkluderet for at kontrollere for placebo effekter og alle uspecifikke effekter, der kan opstå i løbet af undersøgelsen, såsom det naturlige forløb af sygdom (spontan remission, udsving af symptomer, regression til middelværdien, tilvænning), observatør og patient bias (skalering fordomme, social ønskelige, svar aircondition), eller "rigtige" placebo svar 2. Placebo reaktioner er symptom forbedringer i individer, der opstår kun på grund af patienternes; eller deltagernes forventede eller lært svar på en specifik behandling. Mens læring er mangesidet, antages det, at alle aspekter af læring resulterer i en forventet vedrørende behandlingen - enten ved bevidste forventninger eller ubevidste betingede reaktioner 1,3.
Undersøgelser med det primære formål at undersøge placebo svar skal omfatte yderligere grupper til kontrol for ovennævnte uspecifikke effekter i forhold til den rene placebo respons. For eksempel er en gruppe med positiv forventet vedrørende behandlingen sammenlignet med en gruppe uden forventede vedrørende behandling, mens begge grupper modtager den samme inaktivt stof. En mulig studie design er den såkaldte balanceret placebo design (tabel 1), hvor halvdelen af deltagerne får den rigtige medicin, og den anden halvdel modtager en placebo, og halvdelen af deltagerne i hvert lægemiddel gruppe får de korrekte oplysninger, og den anden half modtager de forkerte oplysninger om lægemidlet er modtaget. Deltagerne vil blive randomiseret til en af de fire grupper til at vurdere forskellige virkninger af den modtagne narkotika og oplysningerne i en mellem-grupper design. Derfor er de fire grupper er reelle lægemiddel / oplysninger om narkotika, real lægemiddel / placebo information, placebo / oplysninger om narkotika, placebo / placebo information 4.
Et andet spørgsmål i placebo forskning er, om patienter eller deltagere "kun" føler bedre subjektivt eller om der er en objektivt målbar ændring i fysiologi 5,6. Billeddiagnostiske undersøgelser, især i eksperimentelle smerter studier har vist gentagne gange, at placebo svar er forbundet med ændringer i neural aktivitet, fx i den somatosensoriske cortex 7 eller i rostrale forreste cingulated cortex (Racc), der også er involveret i opioid analgesi 8,9. Derfor er det klart, at placebo reaktioner er ikke kun suÅL respons bias af deltagerne. Der er imidlertid de resterende hvorvidt placebo reaktioner også forekomme i målorganet, såsom maven i køresyge. For at undersøge dette spørgsmål, er det nødvendigt ikke blot at bede om subjektive symptom rapporter, men også for at vurdere objektive orgel specifikke foranstaltninger.
Induktion køresyge i en rotation stol paradigme i raske forsøgspersoner er en nyttig og nem at etablere metoder til at undersøge placebo reaktioner i en multivariat måde. Ifølge den neurale mismatch teorien 10,11, opstår køresyge på grund af et misforhold mellem faktiske og forventede opfattelser fra forskellige sensoriske systemer såsom det vestibulære og det visuelle system. Dette misforhold fører til en række vegetative symptomer som kvalme, svimmelhed, svedtendens, eller træthed, men også ændringer i gastrisk myoelectrical aktivitet 12,13, og kan fremkaldes i de fleste raske deltagere afhængigt af styrken af the stimulus 14. Vi har allerede flere gange beskæftiget denne rotation stol paradigme at fremkalde køresyge at undersøge mediatorer 15 og placebo og nocebo reaktioner 16-18. I dette paradigme, sunde deltagere sidder i en roterende stol, nødt til at bære en øjenmaske og øretelefoner at reducere evnen til at orientere sig under proceduren rotation, og at flytte deres hoved langsomt op og ned. Især de hovedbevægelser fremkalde den såkaldte Coriolis effekt, oplevelsen af en illusorisk tumbling bevægelse, der fører til symptomer på kvalme 11. Deltagerne kan blive bedt om at vurdere en liste over subjektive symptomer, som typisk opstår under køresyge, kan vurderes adfærdsmæssige foranstaltninger såsom antallet af hovedbevægelser og den samlede rotation tid tolereret, og gastrisk myoelectrical aktivitet kan objektivt optaget med electrogastrography (EGG) .
Hvis du vil optage EGG data, tre kutane elektroder are placeret på huden over maven og tilsluttet en optageenhed 19,20. Som myoelectrical signaler i maven er svagere end dem fra hjertet, anbefales det at bruge en aktiv elektroder teknik, der forstærker signalerne direkte ved elektroderne 'side, før de sendes til optageenhed. Selvom EGG er følsom over for bevægelsesartefakter ved at tale eller dybe indåndinger, giver det den fordel, at det er en ikke-invasiv teknik og ikke påvirker de undersøgte fysiologiske reaktioner i maven. Til sammenligning teknikker såsom implanterede serøse elektroder 21 eller fluoroscopies 22 er mere invasive og kan påvirke studerede adfærd i en uforudset måde. For at analysere EGG data, er de data, der screenes visuelt for artefakter og analyseres med en tidsserie analyse som en Fast Fourier Transformation (FFT). En overvægt af frekvensområdet omkring tre cyklusser per minut (CPM) betragtes som normal gastrisk activity (normogastria) og en række mellem 4 og 10 cpm som tachygastria. Et skift fra normogastria i en baseline vurdering tachygastria har flere gange været forbundet med kvalme forårsaget af rotation stol eller vection tromle 19,23,24.
Der er kun få undersøgelser, der har undersøgt placebo respons i køresyge ved kun at manipulere forventninger, men disse har manglet vellykket induktion af placebo respons i nogen effektmål 25,26. Når deltagerne blev udsat for en køresyge inducere stimulus efter får en placebo pille sammen med de oplysninger, det vil enten falde symptomer (placebo information); øge symptomer (nocebo information); eller har ingen effekt; deltagere, der har modtaget den nocebo oplysninger indberettet færre symptomer og viste mindre tachygastria sammenlignet med de andre grupper 26. En mulig forklaring af forfatterne var, at deltagere, der fik den positive oplysninger var disappointed at de havde stærke symptomer, selvom de modtog lægemidlet, men deltagere, der fik de negative oplysninger blev overraskede, at proceduren ikke var så stærk som de forventede. I en undersøgelse af vores egen gruppe, kun mandlige deltagere, der fik at vide, at en oralt leveret medicin vil øge symptomer (nocebo effekt) sammenlignet med deltagere, som ikke har modtaget nogen oplysninger viste sænket rotation tolerance uden en virkning på symptom ratings 16.
Afslutningsvis har placebo respons gennem positiv information gives sammen med en placebobehandling ikke påvist på køresyge med en rotation stol paradigme, undtagen sidstnævnte undersøgelser af vores egen gruppe 18 (Weimer, K., Höring, B., Klosterhalfen, S. , & Enck, P., 2012). Desuden har placebo respons sjældent blevet undersøgt med flere resultatmål i en undersøgelse. Fokus i denne artikel er derfor at beskrive en metode til at vurdere plAcebo reaktioner i en multivariat måde ved subjektive, adfærdsmæssige og objektive resultatmål i en eksperimentel paradigme for at studere køresyge.
Protocol
Etik erklæring
Undersøgelsen Protokollen blev godkendt af Etisk Review Board fra University Medical School Tübingen, Tyskland. Deltagerne gav skriftligt informeret samtykke før inklusion, og fuldstændig offentliggørelse af undersøgelsen formål blev tilbudt til alle deltagere efter afslutningen af undersøgelsen 17.
1. Undersøgelse Forberedelse
- Forbered "stoffer", der anvendes: fylde ens leder, smage og lugte kapsler med a) ingefær pulver, og b) en "placebo pulver" såsom stivelse. Kapslerne skal fremstilles og opbevares i en nummereret kuvert med en tredje person til at holde forsøgslederen blind for den betingelse.
- Tilfældigt tildele deltager til en af de fire undersøgelsesgrupper af balanced placebo design som beskrevet ovenfor (tabel 1).
- Forberedelserne til vurdering resultatmål.
- Forbered et spørgeskema for at udfylde symptom ratings af parabonnent. Syv symptomer (svimmelhed, hovedpine, kvalme, trang til at kaste op, træthed, svedtendens, mave bevidsthed), vil blive bedømt på en skala fra 0 (ingen symptom) til 5 (maksimal symptom) seks gange i løbet af forsøget.
- Forbered et bord at udfylde rotation gange, og antallet af hovedbevægelser i fem kørsler i proceduren rotation, og bruge et stopur til at vurdere rotation gange.
- Forbered udstyr til registrering af æg: tre kutane elektroder, EGG enhed med Fetrode teknologi (aktive elektroder).
2. Forberedelse Deltagere
- Forbered ægget optagelser.
- Placer tre kutane elektroder på huden over maven af deltageren som beskrevet af Miller og Muth (2004) 24. Anbring den første elektrode på den nederste tredjedel af midterlinien mellem navlen og brystbenet. Anbring den anden elektrode i en 45 ° vinkel opad fra den første elektrode, men under den laveste rip til venstreside. Anbring den tredje elektrode (referenceelektrode) i en vinkel på 45 ° nedad fra den første elektrode til den højre side.
- Slut elektroderne til ægget enheden og starte optagelsen software.
- Seat deltageren i rotation stol og gemme det EKG-enhed i en pose på bagsiden af stolen.
3. Baseline Vurderinger og medicinindtagelse
- Første basisvurdering før indtagelse af lægemidlet.
- Optag mindst 15 min af EGG forud for enhver intervention. Instruer deltager ikke at flytte, tale eller tage dybe indåndinger i løbet af denne periode.
- Drug administration.
- Ifølge gruppeopgave, deltageren tager pillerne (lægemiddel eller placebo) uden at modtage nogen oplysninger om deres indhold.
- Anden basisvurdering efter narkotika indtag.
- Optag mindst 15 minutter af æg efter narkotika indtag. Instruer deltager ikke at flytte, speak eller tage dybe indåndinger i løbet af denne periode.
- Bagefter spørger deltager i syv symptomer på køresyge (se ovenfor) på en skala fra 0 (ikke symptom) til 5 (alvorlig symptom).
- Valgfrit: Afhængigt af den antaget, indtil indsættende virkning af den testede stof, foretage yderligere baseline vurdering som beskrevet ovenfor.
4. Informere deltager om Group Opgave
- Umiddelbart før proceduren rotation underrette deltageren om hans / hendes gruppeopgave i henhold til den afbalancerede placebo design, dvs. hvis han / hun har modtaget den rigtige lægemiddel eller placebo.
BEMÆRK: Deltageren får denne information i en lukket kuvert til at holde forsøgslederen blind for den betingelse.
5. rotationsprocedure
- Give instruktioner til deltageren.
- Proceduren rotation består af 5 kørsler, hver med 2 min af rotation ved en konstant hastighed på 120 degrader / sek (20 runder per minut) og en 1 min pause i-mellem kørsler.
- Deltageren skal bære en øjenmaske og øretelefoner og hører et bip hver 10 sek. Under rotationer, er deltageren bedt om at flytte hans / hendes hoved op og ned, når han / hun hører lydsignalet fra øretelefoner.
- Deltagerne skal ikke kaste op under proceduren, og kan springe hovedbevægelser eller fortælle forsøgslederen for at stoppe rotationen i tid, hvis de kraftigt føler en trang til at kaste op. De opfordres til at gå videre med den næste kørsel, indtil alle 5 kørsler i det mindste er blevet startet. Dog kan kører afbrydes med det samme, eller hele proceduren kan indstilles, hvis det er nødvendigt.
- Under pauserne i-mellem kører og efter sidste løb, vil deltagerne blive bedt om at vurdere syv symptomer på køresyge på en skala fra 0 (ingen symptom) til 5 (maksimal symptom).
- Start procedure rotation.
- Under proceduren rotation, bemærk faktisk gjort hoved movemforældre og rotation for hver kørsel.
- I pauserne og efter sidste kørsel, beder deltageren om at vurdere symptomer og bemærk rating på spørgeskemaet.
6. Indlæg vurderinger
- Efter det sidste løb er afsluttet og de subjektive symptomer er blevet vurderet, optage endnu 15 min af EGG hvor deltagerne ikke må bevæge sig, tale eller tage dybe indåndinger.
7. Beregn resultatvariabler
- Beregn subjektive symptom ratings ved tilsætning snesevis af hvert symptom for hver af de seks tidspunkter (ved basislinje og efter hver kørsel) separat. Tag den højeste symptom vurdering under proceduren rotation og trække baseline symptom vurdering for at få den endelige maksimale symptom bedømmelse under rotationen procedure (SR).
BEMÆRK: Valg af maksimale symptom score som et resultat foranstaltning giver den fordel, at i også kan anvendes til deltagere, som ikke kan tåle hele proceduren- I modsætning til beregning af en sum eller en middelværdi, der er påvirket af antallet af kørsler tolereres. - Tilføj op rotation tider for den samlede rotation tolerance i sekunder (RT).
- Tilføj antallet af hovedbevægelser under proceduren for det samlede antal hovedbevægelser (HM) rotation.
8. Analyser EGG data
- Visuelt screene rå æg data for artefakter og vælge mindst 5 min af artefakt-fri optagelse under optagelsen perioder. Som en tommelfingerregel, er artefakter defineret som signaler med hurtig og pludseligt indsættende og signalerer stærkere end +/- 1.000 μV fordi sådanne signaler er usandsynlige gastriske myoelectrical aktiviteter.
- Brug en Fast Fourier Transformation software til at analysere frekvensdomænet af ægget signal. Som definition er signaler mellem 2,5 og 3,75 cpm betragtes som normal gastrisk aktivitet (normogastria) og mellem 4,0 og 9,75 cpm betragtes som tachygastria.
- Beregn PercentaGE spektral magt normogastria og tachygastria bands fra det samlede spekter af ,75-15,0 CPM 23, og beregne forholdet mellem procentdelen af normogastria og tachygastria båndet (EGG ratio). Et skift til tachygastria (dvs. forholdet falder) har gentagne gange været forbundet med kvalme i køresyge induceret af rotation stol eller vection tromle 19,23,24.
Representative Results
Denne undersøgelse protokol er blevet anvendt til at undersøge virkningerne af ingefær og forventninger om symptomer på køresyge med en rotation stol paradigme hos raske deltagere 17. Varianter af denne protokol er også blevet anvendt i andre undersøgelser af vores arbejde, der skal undersøge placebo effekter ved forventninger og konditionering procedurer 16,18.
For at analysere resultater bør de fire grupper i den afbalancerede placebo design sammenlignes vedrørende den subjektive (SR), adfærdsmæssige (RT, HM), og objektive (ægge- ratio) resultatmål med 2 x 2 analyser af afvigelser (ANOVA) (lægemiddel x information). Inklusive alle variabler på en gang i en multivariat ANOVA reducerer alfa-fejl ophobning. Men vi besluttede ikke at medtage EGG forholdet i denne analyse på grund af data drop outs grund bevægelse artefakter, da dette vil reducere deltagerantal for hele analysen. Endvidere ægget nøgletal bør indgå i en gentaget foranstaltning ANOVA at vurdere, om der er et markant skift i retning tachygastria under eksperimentet.
Den gennemførte undersøgelse 17 viste en effekt af ingefær på gastrisk myoelectrical aktivitet, svækkede et fald i Normo-til-tachy EGG forholdet før proceduren rotation, men forhindrede ikke et fald i forholdet under rotationen procedure (figur 1). Oplysningerne påvirkede ikke signifikant den EGG forholdet, men resultater giver hints, at oplysningerne kunne have haft en virkning som placebo / placebo-gruppen havde den laveste EGG forholdet og ingefær / ingefær gruppe havde den højeste EGG ratio (tabel 2). Den ikke-Betydningen af dette resultat kunne være på grund af de stærke stimuli anvendes som beskrevet nedenfor.
Forskellene mellem grupperne for SR, RT og HM var heller ikke signifikant. Men undersøgelsen viste en yderligere interaktionelle effekt med sex deltagere og eksperimentatorer: en plaCebo respons blev opdaget, når mandlige deltagere fik placebo piller med ingefær oplysninger af den kvindelige forsøgslederen. Desuden subjektive (SR) og adfærdsmæssige (RT, HM) foranstaltninger var forbundet med kvinder (SR-RT: r = -0,524, p <0,001, og SR-HM: r = -0,465, p = 0,002), men ikke hos mænd 17. Den interaktionelle effekt af køn af deltagere og eksperimentatorer er ikke en del af den metode, og er derfor ikke diskuteret i detaljer på dette tidspunkt (for yderligere diskussion af dette resultat se Weimer et al. 2012 17).
Denne undersøgelse design giver mulighed for at vurdere de vigtigste og interaktionelle virkninger af narkotika og information, og den multivariate vurdering af placebo svar: En væsentlig forskel mellem pillerne givet afslører, at lægemidlet har en virkning på en af de resultatmål, mens en betydelig forskellen mellem oplysningerne viser, at oplysningerne påvirker resultatmål. Asignifikant interaktionelle virkning mellem narkotika og information viser, at oplysningerne differentielt påvirker narkotika effekt. Ifølge litteraturen om den afbalancerede placebo design 4, forventes den største forskel mellem den gruppe, der er givet den virkelige stof sammen med de korrekte oplysninger (lægemiddel plus høj forventning), og den gruppe, der får placebo sammen med de korrekte oplysninger ( placebo plus ingen forventning). En væsentlig forskel mellem grupper i SR kun betyder, at deltagerne føler sig bedre, men det er ikke afspejlet i deres adfærd (længere RT, mere HM) eller i objektivt mål (højere EGG ratio). En væsentlig forskel mellem grupper i RT betyder blot, at deltagerne sandsynligvis forsøge at vise socialt ønskelig adfærd, men ikke rigtig føler sig bedre (SR, EGG ratio). En væsentlig forskel i EGG forhold betyder, at oplysningerne og / eller lægemidlet har en virkning på gastrisk myoelectrical aktivitet.
Figur 1: Electrogastrogram (æg) i deltagere, der modtog ingefær eller placebo Legend tekst:. EGG blev vurderet som forholdet mellem den normale aktivitet (2,5-3,75 cyklusser per minut, cpm) og aktivitet i tachygastria båndet (4,0-9,75 CPM). Med stigende kvalme, dette forhold falder. Datasegmenter blev registreret ved baseline, to gange efter narkotika ansøgning, og efter rotation. Den konstante fald forholdet fra baseline for at skrive rotation afbrydes i ingefær-gruppen, men ingefær ikke var i stand til at forebygge kvalme forekomme med rotation (modificeret med tilladelse fra Weimer et al. 2012).
| Information | |||
| Placebo | |||
| Ansøgning | Medicin | sand positiv | falsk negativ |
| Placebo | falsk positiv | sand negativ | |
Tabel 1: Den afbalancerede placebo design.
| Application (lægemiddel) | Placebo | Placebo | Ingefær | Ingefær | |
| Info | Placebo | Ingefær | Placebo | Ingefær | Statistik |
| HM | 46,1 ± 17,2 | 48,1 ± 13,9 | 38.3 ± 19,0 | 45,1 ± 13,9 | ns |
| RT (sec) | 497 ± 163 | 482 ± 142 | 436 ± 182 | 466 ± 152 | ns |
| SR | 20,2 ± 5,8 | 20,5 ± 6,3 | 18,9 ± 6,8 | 20,8 ± 6,1 | ns |
| EGG (n) | 12 | 14 | 13 | 13 | ns |
| EGG Normo (%) | 16,8 ± 5,5 | 18,2 ± 8,3 | 21,7 ± 7,2 | 20,8 ± 9,3 | ns |
| EGG tachy (%) | 25,8 ± 9,2 | 23,6 ± 7,7 | 27,9 ± 7,9 | 24,0 ± 6,9 | ns |
| EGG-forhold | 0,78 ± 0,45 | 0,92 ± 0,63 | 0,90 ± 0,59 | 0,96 ± 0,64 | ns |
Tabel 2: Data mellem grupper under og efter rotationer.
Legend tekst: HM= hovedbevægelser, RT = rotation tolerance, SR = maksimal symptom bedømmelse under rotationer, æg (n) = antal deltagere med alle 4 tilgængelige foranstaltninger, EGG Normo (%) = procentdel af aktivitet i normogastric band, EGG tachy (%) = procentdel af aktivitet i tachygastria band, EGG ratio = forholdet mellem normogastria og tachygastria band (tilpasset med tilladelse fra Weimer et al. 2012).
Discussion
Den beskrevne metode giver mulighed for at vurdere placebo reaktioner i køresyge på en flerdimensional måde og passende timing af narkotika indtag og administration af oplysninger. Men det var svært at opdage placebo respons i gennemført undersøgelse 17. Dette kan skyldes forskellige forhold, kritiske trin og begrænsninger.
For det første kan kvinder være mere modtagelige for stimuli fremkalder køresyge 15. Også kunne kvinder og mænd være differentielt modtagelige for placebo inducerende metoder. For eksempel kvinder var mere modtagelige for Pavlovs conditioning procedurer til at forværre symptomerne og mænd var mere modtagelige for foreslået symptom stiger 16. Desuden kan der være interaktionelle effekter med deltagerens og eksperimentatorens sex 27,28. Dette skal tages i betragtning, og undersøgelser skal være drevet til at detektere sådanne interaktioner.
For det andet,vi antager, at stimuli af 5 kørsler med 2 min varighed med en hastighed på 120 grader / sek (20 runder per minut) var for stærk, og kunne ikke blive påvirket af en svag urtemedicin ligesom ingefær eller information. Alle de 64 deltagere rapporterede moderate til stærke symptomer, men ikke alle af dem rapporteret at have nogensinde været motion syge før, fx under ture i biler, på både, eller selskabslege forlystelser, vurderet med Motion Sickness følsomhed Spørgeskema (MSSQ) 29. Desuden har den vurderede køresyge modtagelighed ikke påvirke nogen af de resultatmål i denne eller den efterfølgende undersøgelse 17,18. For den efterfølgende eksperiment undersøger en forbedret placebo instruktion, brugte vi en pilotundersøgelse for at vurdere relevante hastigheder: Med lavere hastigheder på 10 og 15 runder per minut, vi fandt signifikante forskelle mellem grupperne 18.
For det tredje, den mest kritiske skridt er at vurdere den fysiologiske resultat migasure med et æg i denne undersøgelse. Denne metode er meget følsom over for artefakter; følgelig datatab på grund af frafald er hyppige. Derfor er forberedelse af udstyr, studiedesign og omhyggelig deltager instruktion er afgørende for at reducere artefakter på grund af bevægelser, tale, eller dybe indåndinger. Dette gælder ikke kun til Egg optagelser, men også til optagelser af elektrokardiogram (EKG) eller andre fysiologiske metoder.
Ved fremtidige anvendelser af den flerdimensionale vurdering af placebo respons skal disse kritiske punkter skal tages i betragtning, ikke blot når de efterforsker køresyge, men også for andre symptomer som smerter eller depressioner. Deltagerne kan være forskelligt modtagelige for forskellige former for stimuli og symptomer, fx på grund af kønsforskelle 30, eller på grund af forskellige symptom historier og behandling erfaringer 31. Endvidere, sværhedsgraden af inducerede symptomer spiller en rolle i eksperimentel placebo researCH på køresyge, hvor stærke symptomer kan føre til uventede resultater 17,18,25,26. Vi har for nylig vist, at en lavere baseline sværhedsgrad af symptomer kan være en indikator for højere placebo respons i placebo-armen af kliniske forsøg til behandling af depression og andre psykiatriske lidelser, neurologiske lidelser og smerte (Weimer, K., Colloca, L. & Enck, P., i trykken). Derimod effekt størrelser af placebo analgesi i eksperimentelle undersøgelser var højere med langtidsholdbare stimuli sammenlignet med smertefulde stimuli af kort varighed 32. Derfor skal den slags og intensiteten af stimuli overvejes grundigt, når man planlægger en eksperimentel undersøgelse for at lette placebo effekter.
Endelig for vurderingen af multivariate effektmål er det vigtigt at finde den rette fysiologiske korrelat af placebo respons, der vil blive undersøgt som en objektiv markør, såsom gastrisk myoelectrical aktivitet i bevægelse sygeness, der kan vurderes med electrogastrography. I nogle betingelser målorganet og ifølge fysiologiske foranstaltning er lette at finde og vurdere, f.eks hjertefunktion med EKG og blodtryksmåling, når de efterforsker placebo reaktioner, der ledsager lægemidler mod forhøjet blodtryk 6, men kan være mere kompleks i forhold som smerter og depression. Eksempelvis Eippert og kolleger fandt, at placebo analgesi kan handle på det niveau af rygmarven som den tidligste fase af smerte behandling i centralnervesystemet 33, der kan påvises med høj opløsning funktionel magnetisk resonans (fMRI) kun. Fremtidige undersøgelser bør undersøge, hvilke betingelser vil aktivere og modulere denne mekanisme. Objektive vurderinger er også vigtige i forhold hovedsagelig overvåges af patient rapporterede resultater, såsom spørgeskemaer i depression, der kan betydeligt afviger fra ekspert vurderet resultater 34 og kan være genstand for fordomme. DesPite dette faktum, er objektive resultater, såsom vurderingen af belønning-relaterede neurale aktivering kun sjældent brugt 35. Afslutningsvis vil vurdere placebo reaktioner fra multivariate resultater forbedre vores forståelse af prædiktorer og formidlere af placebo effekter og deres underliggende psykologiske og fysiologiske mekanismer.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Cleartrace electrodes | P.J. Dahlhausen & Co. GmbH, Köln, Germany | 2801700030 | Cutaneous electrodes for the EGG recording |
| Eye mask | (any eye mask) | To blindfold participants to reduce orientation | |
| Fast Fourier Transformation software | Custom software using Prime Factor FFT for Windows, version 3.03, Alligator Technologies, Costa Mesa, CA, USA | Software that analyzes EGG data in the frequency domain using an Fast Fourier Transfomation. | |
| Fetrode amplifier | UFI, Morrow Bay, CA, USA | Model 2283FT | Cables with integrated active electrodes (Fetrode technology) (http://www.ufiservingscience.com/fetrode.html) |
| Ginger capsules | Grünwalder GmbH, Bad Tölz, Germany | Zintona PZN 3041933 | Capsules filled with ginger powder (http://www.gruenwalder.de/English/Products/Zintona/) |
| MP3-Player with earphones | (any MP3-Player with earphones) | To reduce the ability to orientate because of sound in the surrounding, and to provide a beep tone every 10 sec that instruct participants to move their head up and down (http://www.ufiservingscience.com/dat_logs.html) | |
| Placebo capsules | Capsules filled with starch | ||
| Protocol | Own protocol | Protocol to note head movements and rotation durations | |
| Rotation chair for medical use | Standart Instruments GmbH, Karlsruhe, Germany | Tornado | Custom made medical rotation chair with variable rotation speed and variable ramp acceleration/deceleration |
| Stopwatch | (any stopwatch) | ||
| Symptom ratings | Own symptom list (modified Graybiel scale) | 7-item symptom list to note symptoms on a scale from 0 = none to 5 = maximal | |
| UFI BioLogs | UFI, Morrow Bay, CA, USA | Model 3991 | Ambulatory data logger to record EGGs |
References
- Enck, P., Bingel, U., Schedlowski, M., Rief, W. The placebo response in medicine: minimize, maximize or personalize. Nat Rev Drug Discov. 12, 191-204 (2013).
- Kienle, G. S., Kiene, H. The powerful placebo effect: fact or fiction. J Clin Epidemiol. 50, 1311-1318 (1997).
- Benedetti, F., et al. Conscious expectation and unconscious conditioning in analgesic, motor, and hormonal placebo/nocebo responses. J Neurosci. 23, 4315-4323 (2003).
- Rohsenow, D. J., Marlatt, G. A. The balanced placebo design: methodological considerations. Addict Behav. 6, 107-122 (1981).
- Hrobjartsson, A., Gotzsche, P. C. Is the placebo powerless? An analysis of clinical trials comparing placebo with no treatment. N Engl J Med. 344, 1594-1602 (2001).
- Meissner, K., Ziep, D. Organ-specificity of placebo effects on blood pressure. Auton Neurosci. 164, 62-66 (2011).
- Elsenbruch, S., et al. Neural mechanisms mediating the effects of expectation in visceral placebo analgesia: an fMRI study in healthy placebo responders and nonresponders. Pain. 153, 382-390 (2012).
- Petrovic, P., Kalso, E., Petersson, K. M., Ingvar, M. Placebo and opioid analgesia-- imaging a shared neuronal network. Science. 295, 1737-1740 (2002).
- Petrovic, P., et al. A prefrontal non-opioid mechanism in placebo analgesia. Pain. 150, 59-65 (2010).
- Reason, J. T. Motion sickness adaptation: a neural mismatch model. J R Soc Med. 71, 819-829 (1978).
- Probst, T., Schmidt, U. The sensory conflict concept for the generation of nausea. J Psychophysiol. , 34-49 (1998).
- Muth, E. R. Motion and space sickness: intestinal and autonomic correlates. Auton Neurosci. 129, 58-66 (2006).
- Stern, R. M.
- Klosterhalfen, S., Muth, E. R., Kellermann, S., Meissner, K., Enck, P. Nausea induced by vection drum: contributions of body position, visual pattern, and gender. Aviat Space Environ Med. 79, 384-389 (2008).
- Klosterhalfen, S., Pan, F., Kellermann, S., Enck, P. Gender and race as determinants of nausea induced by circular vection. Gend Med. 3, 236-242 (2006).
- Klosterhalfen, S., et al. Gender and the nocebo response following conditioning and expectancy. J Psychosom Res. 66, 323-328 (2009).
- Weimer, K., et al. Effects of ginger and expectations on symptoms of nausea in a balanced placebo design. PloS ONE. 7, e49031 (2012).
- Horing, B., et al. Reduction of motion sickness with an enhanced placebo instruction: an experimental study with healthy participants. Psychosom Med. 75, 497-504 (2013).
- Koch, K. L., Stern, R. M. Handbook of Electrogastrography. , Oxford University Press. (2004).
- Stern, R. M., Koch, K. L., Levine, M. E., Muth, E. R. Gastrointestinal Response. Handbook of Psychophysiology. Cacioppo, J. T., Tassinary, L. G., Berntson, G. , Cambridge University Press. New York, NY. (2007).
- Davis, R. C., Garafolo, L., Gault, F. P.
- Stern, R. M., Koch, K. L., Stewart, W. R., Vasey, M. W. Electrogastrography: current issues in validation and methodology. Psychophysiology. 24, 55-64 (1987).
- Stern, R. M., Koch, K. L., Stewart, W. R., Lindblad, I. M. Spectral analysis of tachygastria recorded during motion sickness. Gastroenterology. 92, 92-97 (1987).
- Miller, K. E., Muth, E. R. Efficacy of acupressure and acustimulation bands for the prevention of motion sickness. Aviat Space Environ Med. 75, 227-234 (2004).
- Williamson, M. J., Thomas, M. J., Stern, R. M. The contribution of expectations to motion sickness symptoms and gastric activity. J Psychosom Res. 56, 721-726 (2004).
- Levine, M. E., Stern, R. M., Koch, K. L. The effects of manipulating expectations through placebo and nocebo administration on gastric tachyarrhythmia and motion-induced nausea. Psychosom Med. 68, 478-486 (2006).
- Aslaksen, P. M., Myrbakk, I. N., Hoifodt, R. S., Flaten, M. A. The effect of experimenter gender on autonomic and subjective responses to pain stimuli. Pain. 129, 260-268 (2007).
- Weimer, K., Enck, P., Klosterhalfen, S.
- Golding, J. F. Motion sickness susceptibility questionnaire revised and its relationship to other forms of sickness. Brain Res Bull. 47, 507-516 (1998).
- Aslaksen, P. M., Bystad, M., Vambheim, S. M., Flaten, M. A. Gender differences in placebo analgesia: event-related potentials and emotional modulation. Psychosom Med. 73, 193-199 (2011).
- Hunter, A. M., Cook, I. A., Leuchter, A. F. Impact of antidepressant treatment history on clinical outcomes in placebo and medication treatment of major depression. J Clin Psychopharmacol. 30, 748-750 (2010).
- Vase, L., Petersen, G. L., Riley, J. L., Price, D. D. Factors contributing to large analgesic effects in placebo mechanism studies conducted between 2002 and 2007. Pain. 145, 36-44 (2002).
- Eippert, F., Finsterbusch, J., Bingel, U., Büchel, C. Direct evidence for spinal cord involvement in placebo analgesia. Science. 326, 404 (2009).
- Rief, W., Nestoriuc, Y., Weiss, S., Welzel, E., Barsky, A. J., Hofmann, S. G. Meta-analysis of the placebo response in antidepressant trials. J Affect Disord. 118, 1-8 (2009).
- Nusslock, R., Young, C. B., Damme, K. S. Elevated reward-related neural activation as a unique biological marker of bipolar disorder: assessment and treatment implications. Behav Res Ther. , 0005-7967 (2014).
