An experimental rotation chair paradigm is used to investigate whether a placebo intervention on motion sickness affects subjective outcome measures only or also affects behavioral and objective measures in a balanced placebo design.
Placebo reaktioner forekommer i hver medicinsk indgreb, når patienter eller deltagere forvente at modtage en effektiv behandling til at lindre symptomerne. Imidlertid er underliggende mekanismer af placebo reaktioner ikke helt forstået. Det har gentagne gange vist, at placebo svar er forbundet med ændringer i neural aktivitet, men for mange forhold er det uklart, om de også påvirker målorganet, såsom maven i køresyge. , Præsenterer derfor vi en metode til multivariate vurdering af placebo respons ved subjektive, adfærdsmæssige og objektive mål i køresyge med en rotation stol paradigme. Den fysiologiske korrelat for køresyge er et skift i gastrisk myoelectrical aktivitet mod tachygastria der kan optages med electrogastrography. Den præsenterede undersøgelsen anvendte den såkaldte balanceret placebo design (BPD) at undersøge virkningerne af ingefær sammenlignet med placebo og virkningerne af forventninger ved verbal information.Men undersøgelsen viste ingen signifikante hoved- eller interaktionelle virkninger af ingefær (som et lægemiddel) eller oplysninger om resultatmål men viste interaktioner, når sex deltagere og eksperimentatorer der tages hensyn. Vi diskuterer begrænsninger de præsenterede undersøgelse og rapportere ændringer, der blev brugt i de efterfølgende undersøgelser, der påviser placebo respons når rotationshastighed blev sænket. Generelt fremtidige placebo studier, er nødt til at finde frem til, målorgan for de undersøgte placebo svarene og at overholde de særlige metoder til at vurdere de fysiologiske korrelater.
Det overordnede mål med den beskrevne metode er den multivariate vurdering af placebo respons ved subjektive, adfærdsmæssige og objektive foranstaltninger køresyge med en rotation stol paradigme hos raske deltagere.
Placebo effekter og reaktioner spiller en rolle i alle medicinske indgreb, når patienter eller forventer at få en effektiv behandling for at lindre symptomer i den daglige medicinske praksis eller i kliniske forsøg 1. I sidstnævnte er placebogruppen inkluderet for at kontrollere for placebo effekter og alle uspecifikke effekter, der kan opstå i løbet af undersøgelsen, såsom det naturlige forløb af sygdom (spontan remission, udsving af symptomer, regression til middelværdien, tilvænning), observatør og patient bias (skalering fordomme, social ønskelige, svar aircondition), eller "rigtige" placebo svar 2. Placebo reaktioner er symptom forbedringer i individer, der opstår kun på grund af patienternes; eller deltagernes forventede eller lært svar på en specifik behandling. Mens læring er mangesidet, antages det, at alle aspekter af læring resulterer i en forventet vedrørende behandlingen – enten ved bevidste forventninger eller ubevidste betingede reaktioner 1,3.
Undersøgelser med det primære formål at undersøge placebo svar skal omfatte yderligere grupper til kontrol for ovennævnte uspecifikke effekter i forhold til den rene placebo respons. For eksempel er en gruppe med positiv forventet vedrørende behandlingen sammenlignet med en gruppe uden forventede vedrørende behandling, mens begge grupper modtager den samme inaktivt stof. En mulig studie design er den såkaldte balanceret placebo design (tabel 1), hvor halvdelen af deltagerne får den rigtige medicin, og den anden halvdel modtager en placebo, og halvdelen af deltagerne i hvert lægemiddel gruppe får de korrekte oplysninger, og den anden half modtager de forkerte oplysninger om lægemidlet er modtaget. Deltagerne vil blive randomiseret til en af de fire grupper til at vurdere forskellige virkninger af den modtagne narkotika og oplysningerne i en mellem-grupper design. Derfor er de fire grupper er reelle lægemiddel / oplysninger om narkotika, real lægemiddel / placebo information, placebo / oplysninger om narkotika, placebo / placebo information 4.
Et andet spørgsmål i placebo forskning er, om patienter eller deltagere "kun" føler bedre subjektivt eller om der er en objektivt målbar ændring i fysiologi 5,6. Billeddiagnostiske undersøgelser, især i eksperimentelle smerter studier har vist gentagne gange, at placebo svar er forbundet med ændringer i neural aktivitet, fx i den somatosensoriske cortex 7 eller i rostrale forreste cingulated cortex (Racc), der også er involveret i opioid analgesi 8,9. Derfor er det klart, at placebo reaktioner er ikke kun suÅL respons bias af deltagerne. Der er imidlertid de resterende hvorvidt placebo reaktioner også forekomme i målorganet, såsom maven i køresyge. For at undersøge dette spørgsmål, er det nødvendigt ikke blot at bede om subjektive symptom rapporter, men også for at vurdere objektive orgel specifikke foranstaltninger.
Induktion køresyge i en rotation stol paradigme i raske forsøgspersoner er en nyttig og nem at etablere metoder til at undersøge placebo reaktioner i en multivariat måde. Ifølge den neurale mismatch teorien 10,11, opstår køresyge på grund af et misforhold mellem faktiske og forventede opfattelser fra forskellige sensoriske systemer såsom det vestibulære og det visuelle system. Dette misforhold fører til en række vegetative symptomer som kvalme, svimmelhed, svedtendens, eller træthed, men også ændringer i gastrisk myoelectrical aktivitet 12,13, og kan fremkaldes i de fleste raske deltagere afhængigt af styrken af the stimulus 14. Vi har allerede flere gange beskæftiget denne rotation stol paradigme at fremkalde køresyge at undersøge mediatorer 15 og placebo og nocebo reaktioner 16-18. I dette paradigme, sunde deltagere sidder i en roterende stol, nødt til at bære en øjenmaske og øretelefoner at reducere evnen til at orientere sig under proceduren rotation, og at flytte deres hoved langsomt op og ned. Især de hovedbevægelser fremkalde den såkaldte Coriolis effekt, oplevelsen af en illusorisk tumbling bevægelse, der fører til symptomer på kvalme 11. Deltagerne kan blive bedt om at vurdere en liste over subjektive symptomer, som typisk opstår under køresyge, kan vurderes adfærdsmæssige foranstaltninger såsom antallet af hovedbevægelser og den samlede rotation tid tolereret, og gastrisk myoelectrical aktivitet kan objektivt optaget med electrogastrography (EGG) .
Hvis du vil optage EGG data, tre kutane elektroder are placeret på huden over maven og tilsluttet en optageenhed 19,20. Som myoelectrical signaler i maven er svagere end dem fra hjertet, anbefales det at bruge en aktiv elektroder teknik, der forstærker signalerne direkte ved elektroderne 'side, før de sendes til optageenhed. Selvom EGG er følsom over for bevægelsesartefakter ved at tale eller dybe indåndinger, giver det den fordel, at det er en ikke-invasiv teknik og ikke påvirker de undersøgte fysiologiske reaktioner i maven. Til sammenligning teknikker såsom implanterede serøse elektroder 21 eller fluoroscopies 22 er mere invasive og kan påvirke studerede adfærd i en uforudset måde. For at analysere EGG data, er de data, der screenes visuelt for artefakter og analyseres med en tidsserie analyse som en Fast Fourier Transformation (FFT). En overvægt af frekvensområdet omkring tre cyklusser per minut (CPM) betragtes som normal gastrisk activity (normogastria) og en række mellem 4 og 10 cpm som tachygastria. Et skift fra normogastria i en baseline vurdering tachygastria har flere gange været forbundet med kvalme forårsaget af rotation stol eller vection tromle 19,23,24.
Der er kun få undersøgelser, der har undersøgt placebo respons i køresyge ved kun at manipulere forventninger, men disse har manglet vellykket induktion af placebo respons i nogen effektmål 25,26. Når deltagerne blev udsat for en køresyge inducere stimulus efter får en placebo pille sammen med de oplysninger, det vil enten falde symptomer (placebo information); øge symptomer (nocebo information); eller har ingen effekt; deltagere, der har modtaget den nocebo oplysninger indberettet færre symptomer og viste mindre tachygastria sammenlignet med de andre grupper 26. En mulig forklaring af forfatterne var, at deltagere, der fik den positive oplysninger var disappointed at de havde stærke symptomer, selvom de modtog lægemidlet, men deltagere, der fik de negative oplysninger blev overraskede, at proceduren ikke var så stærk som de forventede. I en undersøgelse af vores egen gruppe, kun mandlige deltagere, der fik at vide, at en oralt leveret medicin vil øge symptomer (nocebo effekt) sammenlignet med deltagere, som ikke har modtaget nogen oplysninger viste sænket rotation tolerance uden en virkning på symptom ratings 16.
Afslutningsvis har placebo respons gennem positiv information gives sammen med en placebobehandling ikke påvist på køresyge med en rotation stol paradigme, undtagen sidstnævnte undersøgelser af vores egen gruppe 18 (Weimer, K., Höring, B., Klosterhalfen, S. , & Enck, P., 2012). Desuden har placebo respons sjældent blevet undersøgt med flere resultatmål i en undersøgelse. Fokus i denne artikel er derfor at beskrive en metode til at vurdere plAcebo reaktioner i en multivariat måde ved subjektive, adfærdsmæssige og objektive resultatmål i en eksperimentel paradigme for at studere køresyge.
Den beskrevne metode giver mulighed for at vurdere placebo reaktioner i køresyge på en flerdimensional måde og passende timing af narkotika indtag og administration af oplysninger. Men det var svært at opdage placebo respons i gennemført undersøgelse 17. Dette kan skyldes forskellige forhold, kritiske trin og begrænsninger.
For det første kan kvinder være mere modtagelige for stimuli fremkalder køresyge 15. Også kunne kvinder og mænd være differentielt modtagelige for placebo inducerende metoder. For eksempel kvinder var mere modtagelige for Pavlovs conditioning procedurer til at forværre symptomerne og mænd var mere modtagelige for foreslået symptom stiger 16. Desuden kan der være interaktionelle effekter med deltagerens og eksperimentatorens sex 27,28. Dette skal tages i betragtning, og undersøgelser skal være drevet til at detektere sådanne interaktioner.
For det andet,vi antager, at stimuli af 5 kørsler med 2 min varighed med en hastighed på 120 grader / sek (20 runder per minut) var for stærk, og kunne ikke blive påvirket af en svag urtemedicin ligesom ingefær eller information. Alle de 64 deltagere rapporterede moderate til stærke symptomer, men ikke alle af dem rapporteret at have nogensinde været motion syge før, fx under ture i biler, på både, eller selskabslege forlystelser, vurderet med Motion Sickness følsomhed Spørgeskema (MSSQ) 29. Desuden har den vurderede køresyge modtagelighed ikke påvirke nogen af de resultatmål i denne eller den efterfølgende undersøgelse 17,18. For den efterfølgende eksperiment undersøger en forbedret placebo instruktion, brugte vi en pilotundersøgelse for at vurdere relevante hastigheder: Med lavere hastigheder på 10 og 15 runder per minut, vi fandt signifikante forskelle mellem grupperne 18.
For det tredje, den mest kritiske skridt er at vurdere den fysiologiske resultat migasure med et æg i denne undersøgelse. Denne metode er meget følsom over for artefakter; følgelig datatab på grund af frafald er hyppige. Derfor er forberedelse af udstyr, studiedesign og omhyggelig deltager instruktion er afgørende for at reducere artefakter på grund af bevægelser, tale, eller dybe indåndinger. Dette gælder ikke kun til Egg optagelser, men også til optagelser af elektrokardiogram (EKG) eller andre fysiologiske metoder.
Ved fremtidige anvendelser af den flerdimensionale vurdering af placebo respons skal disse kritiske punkter skal tages i betragtning, ikke blot når de efterforsker køresyge, men også for andre symptomer som smerter eller depressioner. Deltagerne kan være forskelligt modtagelige for forskellige former for stimuli og symptomer, fx på grund af kønsforskelle 30, eller på grund af forskellige symptom historier og behandling erfaringer 31. Endvidere, sværhedsgraden af inducerede symptomer spiller en rolle i eksperimentel placebo researCH på køresyge, hvor stærke symptomer kan føre til uventede resultater 17,18,25,26. Vi har for nylig vist, at en lavere baseline sværhedsgrad af symptomer kan være en indikator for højere placebo respons i placebo-armen af kliniske forsøg til behandling af depression og andre psykiatriske lidelser, neurologiske lidelser og smerte (Weimer, K., Colloca, L. & Enck, P., i trykken). Derimod effekt størrelser af placebo analgesi i eksperimentelle undersøgelser var højere med langtidsholdbare stimuli sammenlignet med smertefulde stimuli af kort varighed 32. Derfor skal den slags og intensiteten af stimuli overvejes grundigt, når man planlægger en eksperimentel undersøgelse for at lette placebo effekter.
Endelig for vurderingen af multivariate effektmål er det vigtigt at finde den rette fysiologiske korrelat af placebo respons, der vil blive undersøgt som en objektiv markør, såsom gastrisk myoelectrical aktivitet i bevægelse sygeness, der kan vurderes med electrogastrography. I nogle betingelser målorganet og ifølge fysiologiske foranstaltning er lette at finde og vurdere, f.eks hjertefunktion med EKG og blodtryksmåling, når de efterforsker placebo reaktioner, der ledsager lægemidler mod forhøjet blodtryk 6, men kan være mere kompleks i forhold som smerter og depression. Eksempelvis Eippert og kolleger fandt, at placebo analgesi kan handle på det niveau af rygmarven som den tidligste fase af smerte behandling i centralnervesystemet 33, der kan påvises med høj opløsning funktionel magnetisk resonans (fMRI) kun. Fremtidige undersøgelser bør undersøge, hvilke betingelser vil aktivere og modulere denne mekanisme. Objektive vurderinger er også vigtige i forhold hovedsagelig overvåges af patient rapporterede resultater, såsom spørgeskemaer i depression, der kan betydeligt afviger fra ekspert vurderet resultater 34 og kan være genstand for fordomme. DesPite dette faktum, er objektive resultater, såsom vurderingen af belønning-relaterede neurale aktivering kun sjældent brugt 35. Afslutningsvis vil vurdere placebo reaktioner fra multivariate resultater forbedre vores forståelse af prædiktorer og formidlere af placebo effekter og deres underliggende psykologiske og fysiologiske mekanismer.
The authors have nothing to disclose.
The publication of this study was supported by the Initial Training Network NEUROGUT funded by the European Commission under the Seventh Framework Programme (PITN-GA-2013-607652). We thank Jörg Schulte, Annamaria Maichle and Damaris Schrade for their help conducting the described studies, Jenna L. Scisco for her training in analyzing EGG data, and Sibylle Klosterhalfen for sharing her expertise in motion sickness research.
Cleartrace electrodes | P.J. Dahlhausen & Co. GmbH, Köln, Germany | 2801700030 | Cutaneous electrodes for the EGG recording |
Eye mask | (any eye mask) | To blindfold participants to reduce orientation | |
Fast Fourier Transformation software | Custom software using Prime Factor FFT for Windows, version 3.03, Alligator Technologies, Costa Mesa, CA, USA | Software that analyzes EGG data in the frequency domain using an Fast Fourier Transfomation. | |
Fetrode amplifier | UFI, Morrow Bay, CA, USA | Model 2283FT | Cables with integrated active electrodes (Fetrode technology) (http://www.ufiservingscience.com/fetrode.html) |
Ginger capsules | Grünwalder GmbH, Bad Tölz, Germany | Zintona PZN 3041933 | Capsules filled with ginger powder (http://www.gruenwalder.de/English/Products/Zintona/) |
MP3-Player with earphones | (any MP3-Player with earphones) | To reduce the ability to orientate because of sound in the surrounding, and to provide a beep tone every 10 sec that instruct participants to move their head up and down (http://www.ufiservingscience.com/dat_logs.html) | |
Placebo capsules | Capsules filled with starch | ||
Protocol | Own protocol | Protocol to note head movements and rotation durations | |
Rotation chair for medical use | Standart Instruments GmbH, Karlsruhe, Germany | Tornado | Custom made medical rotation chair with variable rotation speed and variable ramp acceleration/deceleration |
Stopwatch | (any stopwatch) | ||
Symptom ratings | Own symptom list (modified Graybiel scale) | 7-item symptom list to note symptoms on a scale from 0 = none to 5 = maximal | |
UFI BioLogs | UFI, Morrow Bay, CA, USA | Model 3991 | Ambulatory data logger to record EGGs |