Abstract
מחקר קוגניציה מרחבית במכרסמים בדרך כלל מעסיק את השימוש של משימות מבוך, תכונותיהם משתנות ממבוך אחד למשנהו. משימות אלה משתנות בגמישותם ההתנהגות ומשך זיכרון הנדרש, מספר היעדים ומסלולים, וגם את מורכבות משימה הכוללות. תכונה מבלבלת רבים של משימות אלה היא חוסר שליטה על האסטרטגיה שננקטה על ידי המכרסמים כדי להגיע למטרה, למשל אסטרטגיות, allocentric (הצהרתית-כדומה) או אגוצנטריות (פרוצדורלי) מבוססות. המבוך הכפול-H הוא משימת זיכרון מים בריחת רומן העוסקת בנושא זה, כך שהוא מאפשר הנסיין לכוון את הסוג של אסטרטגיה למדה בתקופת ההכשרה. המבוך הכפול-H הוא מכשיר שקוף, אשר מורכב מסמטה מרכזית עם שלוש זרועות בולטות משני הצדדים, יחד עם פלטפורמת בריחה השקועה בקצה של אחת מהזרועות אלה.
ניתן לאמן חולדות באמצעות אסטרטגית allocentric לסירוגין stעמדת אמנות במבוך בצורה בלתי צפויה (ראה פרוטוקול 1; §4.7), וכן הוא מחייב אותם ללמוד את המיקום של הפלטפורמה הבוסס על רמזי allothetic הזמינים. לחלופין, אסטרטגיה אגוצנטרית למידה (פרוטוקול 2; §4.8) יכולה להיות מועסק על ידי שחרור החולדות מאותה התנוחה במשך כל ניסוי, עד שהם לומדים את הדפוס פרוצדורליים הנדרש כדי להגיע למטרה. משימה זו הוכחה כדי לאפשר ההיווצרות של עקבות זיכרון יציבים.
זיכרון יכול להיות נחקר לאחר תקופת ההכשרה במשפט בדיקה מטעה, שבו המצב ההתחלתי לחלופות חולדות. בעקבות הפרדיגמה למידה אגוצנטרית, חולדות בדרך כלל לנקוט אסטרטגיה מבוססת allocentric, אבל רק כאשר התצוגה הראשונית שלהם על הרמזים נוסף מבוך שונה במידה ניכרת מהמיקום המקורי שלהם. משימה זו היא אידיאלית כדי לחקור את ההשפעות של תרופות / הפרעות בביצועי זיכרון allocentric / אגוצנטריים, כמו גם את יחסי הגומלין בין ה! רוץ שתי מערכות זיכרון.
Introduction
בבעלי חיים, למידה מתווכת בעיקר על ידי מערכות hippocampal- ומבוסס striatal זיכרון 1,2, אשר ממלאות תפקידים מרכזיים לגבי במקומה ופרוצדורליים-זיכרון, בהתאמה. מערכת היחסים בין שתי מערכות אלה הוא מורכבים, והם ידועים לתקשר אחד עם השני בנימוסים שיתופיים או תחרותיים 1,3. בנוסף, מחקרים הראו כי ההשפעה של שתי מערכות זיכרון אלה על התנהגות בעלי חיים יכולה להגדיל הבאה העדר או הנזק של המערכת אחרת 4-7. שתי מערכות אלו מחוברות לקליפת מוח הקדם חזיתית דרך התלמוס.
הפרעות נוירולוגיות רבות ומחלות ניווניות יכולות להשפיע על קוגניציה מרחבית בבני אדם, הנשענים על יחסי הגומלין בין מערכות זיכרון פרוצדורלי והצהרתיות. דוגמאות כוללות מחלת פרקינסון (PD), המחלה (HD) הנטינגטון 8-10, מחלת אלצהיימר (AD) 11-14, כמו גםמחלת ניוון (ALS) 15. מודלים של בעלי חיים, אשר רלוונטיים להפרעות אלו יכולים להיגרם באמצעות טיפולים שונים תרופה שחוסמים רצפטורים מסוימים 16, כמו גם באמצעות נגעים ממוקדים. כאשר בעלי חיים כגון משמשים עם משימות של זכרון מרחבי, תובנה חשובה יכולה להיות שנרכש לתוך המנגנונים הקשורים להפרעות אלה, כמו גם לאפשרויות טיפול שונות.
ישנם סוגים רבים ושונים של משימות של זכרון מרחבי במכרסמים, שביחד הם נועדו להעריך היבטים ספציפיים של למידה וזיכרון, כמו גם את ההשפעות של טיפולים פוטנציאליים להפרעות שונות 17,18. ניתן להבחין משימות אלה במספר היעדים ומסלולים, את מידת הגמישות התנהגותית בפתרון המשימה, משך הזיכרון או עיכוב, כמו גם הבחירה של אסטרטגיה בשימוש בפתרון המשימה. ביצועים טובים ניתן לרכוש מבוססים על רמזים חיצוניים או אתרים המשמשים ללהתמצאבעלי החיים לקראת המטרה (אסטרטגית allocentric או מקום). לחלופין, מכרסמים עשויים לפתח אסטרטגיה המבוססת על כיוון גוף ורמזים לגבי הכיוון לנוע ב( אסטרטגיה אגוצנטרית או פרוצדורלי), למשל, אם חולדה יודעת שהמטרה היא פנייה שמאלה אחד אחרי סיבוב אחד תקין , אז יש צורך הקטן לאסטרטגית allocentric או מקום. משימות מבוך לעתים קרובות שונה המבוססות על המידה של הגמישות המוצעת למכרסמים בפתרונן. לדוגמא, במבוך המים של מוריס, גרסה יבשה של האחרון (לדוגמא, 19) או במבוך בארנס (למשל, 20), יש פוטנציאל אינסופי מסלולי החולדה יכולה לקחת כדי להגיע למטרה. במבוך מוריס המים, למשל, את המיקום של המטרה ניתן ללמוד על סמך ציוני דרך או רמזים (אסטרטגית allocentric) חיצוניות, או פשוט על ידי שחייה בחוגים לכיוון המרכז עד הפלטפורמה נמצאת (אסטרטגיה אגוצנטרית) 21. יש משימות מסוימות מטרות מרובותורמה גבוהה של גמישות, כמו משימת קונוס-שדה 22 או רדיאלי של Olton מבוך 23. בקצה השני של הסקאלה הן משימות, אשר מציעות גמישות מוגבלת בהשגת המטרה, לדוגמא, במבוך האבן, או הגרסה לסירוגין של T-המבוך. משימות אלה מספקות דרך נכונה יחיד להגיע למטרה ולהקל את הופעתה של שגרה קוגניטיביים שנשלטות בעיקר על ידי מערכת זיכרון פרוצדורלי מבוסס striatal.
המבוך הכפול-H הוא מכשיר חדשני במרחב בדיקת זיכרון, שנועד לאפשר לניסוי לכוון את הסוג של אסטרטגיה שהוא למד על ידי מכרסמים בפתרון המשימה 24. בהרכב של שלוש זרועות ריצה מקבילות הצטלבו ידי סמטה מרכזית בניצב, המבוך הכפול-H הוא משימת מים-בריחה שבי ללמוד מכרסמים להגיע פלטפורמת בריחה שהוא שקוע באחד מקומות המבוך. במהלך אימון, אסטרטגיה פרוצדורליים ניתן לפתח על ידי שמירה על tהוא זהה להתחיל ומקומות מטרה לאורך כל דרך. לחלופין, אסטרטגית allocentric עשויה להיות מפותחת על ידי לסירוגין המיקום מתחיל בסדר אקראי, וכן הוא מחייב את העכברוש ללמוד את המיקום של הפלטפורמה הנסתרת המבוסס על רמזים סביבתיים שכן יש לעשות במבוך מים. זה מתגבר מכשול נוכחי במשימות מבוך רבות ושונות, שבו יש הניסוי אחרת מעט מאוד שליט על הסוג של אסטרטגיה שמכרסמים לנצל. זה חשוב כאשר שוקל כי ההשפעות של תרופות פוטנציאליות לשיפור הכרה מסוימות להסתמך על מערכת מקום-הזיכרון מבוסס בהיפוקמפוס, ובכך את הופעתה של שגרה או נהלים קוגניטיבית עלולה לבלבל את הפרשנות של התצפיות התנהגותיות כאשר בעלי חיים, למשל מתג מallocentric לזיכרון פרוצדורלי במהלך אימון. כמו כן, זה עשוי להיות רצוי כדי להעריך את ההשפעות של תרופות וטיפולים בזיכרון פרוצדורלי, ללא ההשפעה של זיכרון מבוסס מקום allocentric. לבסוף, מכשיר זהיכול להיות מנוצל כדי ללמוד את יחסי הגומלין שיתופיים או תחרותיים בין מערכות זיכרון אלה, והתנאים שבם מכרסמים עשויים לעבור ממערכת אחת לשנייה.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
1. שיקולים כלליים
פרוטוקול זה אושר על ידי ועדת הטיפול בבעלי חיים ושימוש באוניברסיטת בית החולים פרייבורג (זהה לשטרסבורג). חדות ראייה היא הכרחיות לביצועים במבחנים של למידה מרחבית. מכרסמים עם מערכות ראייה לקויה ולכן הם אינם מתאימים. כמו כן, תאורה צריכה להיות מספיק על מנת שהחולדות לראות רמזים השונים הממוקמים על הקירות מסביב. זה שימושי לנצל רמזים (ריבוע, עיגול, משולש) בצורת בסיסית, אבל בניגוד היטב (למשל, רמזים צבועים שחורים על רקע צבוע בלבן). כמו כן, גירעונות מוטוריים חמורים קריטריונים הדרה משום שחייה נדרשת לבדיקה זו וטביעה יכול להתרחש. לבסוף, מכרסמים היפר-חרדה יכולים להציג התנהגות חיפוש מאוד מוטה, המשפיע על ביצועים.
2. מכשירי הגדר
- לבנות מבוך כפול-H בהיקף של סמטה מרכזית 160 סנטימטר, שהצטלבה בשני הקצוות ובמרכזעל ידי שלוש זרועות מקבילות לרוץ 160 סנטימטר (ראה איור 1). ודא שהסמטה המרכזית וזרועות ניצבה הן רחבות 20 סנטימטרים, והם מוקפים 35 סנטימטר גבוה קירות פרספקס שקופים. עובי של פרספקס הוא 6 מ"מ לכל החלקים.
- אבטח את הקירות במקום באמצעות דבק וברגים, ועמיד למים במבוך באמצעות מפרקי סיליקון בכל הזוויות הפנימיות. ניתן להחליף מפרקים אלה בקלות הם צריכים לאבד waterproofness. הנח שקע ניקוז בקצה של אחת מזרועות הפינה (או באמצע המבוך) לרוקן.
- מניחים את המבוך על שולחן גבוה 80 סנטימטר, עם מרחב מספיק סביבו ל) מסתובב במבוך, וב מיקום) של רמזים בניגוד היטב. לייעד כל זרוע במבוך על ידי עמדתה, כלומר, מצפון-מערב (NW), צפון (N), מצפון-מזרח (NE), דרום-מערב (SW), דרום (S), ודרום מזרח (SE).
- מניחים מצלמה רכוב תקרה מעל המבוך לניתוח שלאחר הבדיקה של התנהגות בעלי חיים, או באמצעות ידני או AUTשיטות omatic (וידאו-מעקב) (ראה סעיף 5).
3. הערות כלליות
- לפני השימוש, למלא את המבוך במים לגובה של כ -18 סנטימטרים (200 ליטר). זה הוא גבוה מספיק כדי למנוע מחולדות נוגעים בתחתית המבוך עם הרגליים שלהם, אבל רדוד מספיק כדי למנוע בריחה.
- לאחר שלפני אימון, להפוך את אטום מים על ידי ערבוב אבקת חלב דל שומן 250 גרם. להחליף את המים על בסיס יומי כדי למנוע את חלב-מים מלהפוך מעופש. לשמור על טמפרטורת המים בין 21 - C ° 23 כדי לספק תמריץ לחולדות לחפש פלטפורמת הבריחה.
הערה: כחולדות להכיר את עמדתה של הפלטפורמה בלפני אימון, עמדתה היא עברה לזרוע שונה במהלך אימון. - לפני השימוש, לטבול פלטפורמת קוטר 17 סנטימטר, 10 סנטימטרים בקצה של אחת מזרועות הפינה (NE, NW, SE או SW). להבטיח את הגובה להיות שקוע הוא 1 סנטימטר מתחת לפני השטח של משטח המים. לאמן החולדות להגיעפלטפורמת היעד או באמצעות allocentric או אסטרטגיה למידה אגוצנטרית, אשר תלויה בסוג של הפרדיגמה משמש (ראה סעיף 4).
4. פרוטוקולי הדרכה בסיסיות
הערה: חולדות מסופקות בדרך כלל עם יום ראשון של טרום הכשרה, המאפשר להם להכיר את המבוך.
- לטרום הכשרה לשחרר את העכברוש מהגפיים של אחת מזרועות המרכז (למשל, זרוע S) ולמקם את פלטפורמת המטרה בקצה של אחת מזרועות הפינה (למשל, NE), ואז לתת החולדות 4 60 שניות ברציפות ניסויים שבי להגיע פלטפורמת היעד.
- כשהגיע לפלטפורמת הבריחה, לאפשר העכברוש לחכות שם במשך 15 שניות, כך שהם יכולים לנוח ולהתבונן סביבתם. ללא קשר למיקום ההתחלה, תמיד לחסום את היד הנגדית עם דלת הגיליוטינה שקופה, המונעת כניסה.
הערה: במהלך אימון מראש, לעזוב את המים שקופים, ולהתאים את הפלטפורמה שight כך שהוא בולט 1 סנטימטר מעל פני השטח של המים, ובכך הופך אותו גלוי לחולדה. - בצע פגישה יומית הכשרה בהיקף של עד 4 משפטים רצופים, מופרדת על ידי פער 10 שניות לפחות (אימונים בדידים, כלומר, במרווחים של כמה דקות בין ניסויים, הוא אלטרנטיבה).
- לאימונים, מיקום מחדש של הפלטפורמה מהתפקיד לפני האימון שלה לזרוע נבחרה (לדוגמא, NW), ולהטביע אותו בגפיים שלה 1 סנטימטר מתחת לפני המים. עכשיו להפוך אטום מים על ידי תוספת של כוח חלב ולבצע את האימון הבא (סעיף 4).
- לחולדות שלא להגיע לפלטפורמת היעד בתוך 60 שניות, להחזיר אותם למצב ההתחלתי, ולהנחות אותם בעדינות לפלטפורמה על ידי הנסיין.
- למדוד כמה משתנים במהלך האימונים ובדיקה, כגון, שחו מרחק, חביון זרוע מטרה / פלטפורמה, זמן מושקע בכל זרוע, כמו גם מספר השגיאות חוזרות / ראשוניות (ראה איור2). זכור כי שיהוי עשוי להיות מושפע קשיים מוטוריים. צריך להתעורר המקרה, מרחק ושגיאות מופיעים כמשתנים אמינות יותר בנוגע לביצועים קוגניטיביים.
- Allocentric אסטרטגיה הדרכה:
- יום 1 - טרום הדרכה:
- אל תוסיף אבקת חלב לצעד זה. מניחים פלטפורמת בריחה בולטת 1 סנטימטר מעל פני השטח של המים במיקום קבוע. חולדות רכבת ב 4 משפטים רצופים כדי להגיע לפלטפורמה.
- ימים 2 - 5 - הדרכה:
- הוסף 250 גרם של אבקת חלב דל שומן למים כדי להבהיר את זה אטום. הזז את הפלטפורמה לזרוע שונה (לדוגמא, מNE לNW) ולהוסיף מים כך שהפלטפורמה היא 1 סנטימטר מתחת לפני המים. חולדות שחרור משתי זרוע N או S ברצפים בלתי צפויים לכל מפגש, כך ששני הזרועות משמשות פעמיים כתחילת משפט בפגישה אחת (4 ניסויים / יום, למשל, SNNS, NSNS; ראו איור 3).
- יום 6 - הבדיקה מושב:
- הסר פלטפורמה לניסוי הבדיקה. לשחרר חולדות מזרוע שונה לאלה המשמשים במהלך אימון (למשל, SW), ולאפשר להם לשחות במשך 60 שניות. ראה איור 4 למסלולי שחיית נציג. ניתוח של הזמן בילה בזרוע היעד (מיקום לשעבר של הפלטפורמה) נותן אינדיקציה לגבי האם חולדות להשתמש באסטרטגיה מרחבית, סוג אחר של אסטרטגיה, שילוב רציף של אסטרטגיות שונות (ראה בהמשך), או תבנית חיפוש מאורגנת.
- יום 1 - טרום הדרכה:
- הדרכת אסטרטגיה אגוצנטרית:
- יום 1 - טרום הדרכה:
- זה אותו הדבר כמו צעד ראשון באימון allocentric אסטרטגיה (שלב 4.1). אל תוסיף אבקת חלב לצעד זה. מניחים פלטפורמת בריחה בולטת 1 סנטימטר מעל פני השטח של המים במיקום קבוע. חולדות רכבת ב 4 משפטים רצופים כדי להגיע לפלטפורמה.
- ימים 2 - 5 - הדרכה:
- הוסף 250 גרם שלאבקת חלב רזה למים כדי להבהיר את זה אטום. הזז את הפלטפורמה לזרוע שונה ולהוסיף מים כך שהפלטפורמה היא 1 סנטימטר מתחת לפני המים. חולדות שחרור מאותה זרוע ההתחלה (S או N; ראו איור 5) לכל משפט (4 ניסויים / יום).
- יום 6 - הבדיקה מושב:
- הסר פלטפורמה לניסוי הבדיקה. חולדות משתחררות מזרוע שונה משם הם שוחררו במהלך האימון. לאפשר החולדות לשחות במשך 60 שניות. חסום את היד הנגדית עם דלת הגיליוטינה שקופה.
הערה: שנה את אסטרטגיות אימון מעל לבהתאם לדרישות של ניסוי המסוים, למשל, אפקטי בדיקת סמים וכו '.
- הסר פלטפורמה לניסוי הבדיקה. חולדות משתחררות מזרוע שונה משם הם שוחררו במהלך האימון. לאפשר החולדות לשחות במשך 60 שניות. חסום את היד הנגדית עם דלת הגיליוטינה שקופה.
- יום 1 - טרום הדרכה:
- ייבש את העכברוש עם מגבות סופגים לאחר כל פגישה במים.
5. ניתוח
- לבצע מדידות של שיהוי, שגיאות ראשוניות וחוזרות על עצמו, בחירות הראשונות וmanua סוג התגובהlly ידי ההקלטה משתנה אלה מסרטי הווידאו שצולמו מהמצלמה מעל.
- לחלופין, אם זמין, לנצל תוכנת מעקב וידאו זמינה מסחרי ומוגדר להקליט המשתנים הללו באופן אוטומטי.
- ניתוח סטטיסטי:
הערה: היישום הספציפי של ניתוח סטטיסטי תלויה במחקר, שמתרחש.- בצע אחד, שתיים או שלוש דרך ANOVAs לגבי / שגיאות חוזר על עצמו ראשוניים, חביון זרוע מטרה / פלטפורמה, ואת משך זמן בזרוע היעד; עם גורמים הכוללים את יום הבדיקה, וקבוצת טיפול (ים).
- במידת צורך, בצע ANOVAs אלה באמצעות פוסט-הוק בדיקות השוואות מרובות ניומן-Keuls. כדי להשוות את הביצועים, השתמש ערך התייחסות (למשל, המשך הזמן בזרוע היעד במהלך משפט בדיקה מול רמת הסיכוי), ולבצע מבחן t.
- במידת צורך, להשתמש בנתונים סטטיסטיים שאינם פרמטרית בנוסף (לדוגמא, χ², ראה בהמשך) או במקום כאשר תנאים לparametריק אלה לא יתקיימו.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
אגוצנטרי למידה אסטרטגיה
מחקר בוצע על מנת לקבוע אם אסטרטגית הזיכרון נבחרה בחולדות שינויים המבוססים על שינויים של נקודת המבט שלהם של רמזים סביבתיים חיצוניים, הבאים הפרדיגמה למידה אגוצנטרית 25. חולדות אומנו על 4 ימים (4 ניסויים / יום) כדי להגיע למטרת זרוע ממוקמת בNE, ונבדקו לאחר מכן ביום החמישי באמצעות משפט בדיקה מטעה, שבו זרוע ההתחלה הייתה או עברה 60 סנטימטרים לשמאל (כלומר , NE להתחיל לבעלי חיים שוחררו מזרוע N במהלך אימון; SW להתחיל לחיות מאולפות מזרוע S), או לסובב 180 מעלות. במהלך משפט הבדיקה, חולדות הראו לפתח העדפה לתגובות פרוצדורליים-זיכרון כאשר פלטפורמת וסט 60 סנטימטרים מהשמאל לעמדה הרגילה שלו (92.3% בשימוש 26 חולדות; ראו איור 6). זה היה ברור לחולדות שאומנו בשתי זרועות N ו- S (ולאחר מכן שוחררו מזרוע NE וSWים במהלך הבדיקה-המשפט, בהתאמה). לעומת זאת, רק 8 מתוך 25 חולדות (32%) ששוחררו מזרוע ההפך ממה שהם הוכשרו ב( כלומר, שינוי מN לS, ולהיפך) שמוצגים תגובה פרוצדורליים, עם נוכחות גבוהה יותר של תגובות מקום. ניתוח χ 2 הראה כי ההבדל בחלוקה זו היה משמעותי ביותר (χ 2 = 19.80, p <0.001). בקבוצת הסיבוב, 5 מתוך 13 החולדות, ששוחררו מזרוע N במהלך אימון, שמוצגים התנהגות שלא לקח בחשבון גם מקום או תגובה פרוצדורליים (כאזור "אחר" באיור 6), ש היה משמעותי (χ 2 = 5.77, p <0.05). לסיכום, חולדות ששוחררו במשפט הבדיקה עם פרספקטיבה סביבתית דומה לזה שנצפה במהלך אימון (60 סנטימטרים לרוחב משמרת) היה בעיקר מנוצל אסטרטגיה אגוצנטרית, ואילו חולדות עם צ'ה הגדולהnges בפרספקטיבה הסביבתית שלהם (דרך 180 מעלות סיבוב) שמוצג שכיחות גבוהה יותר מקום או תגובות "אחרות" של.
עמוק במוח גירוי בהגבה-סטריאטום - השלכות על למידה פרוצדורלי
הפרדיגמה הלמידה-פרוצדורלי נוצלה בחולדות, שעברו גירוי העמוק של המוח (DBS) בסטריאטום הגב 26, במאמץ להבין איך זה משפיע על הרכישה של בעלי החיים, ובחירה של אסטרטגיה במשפט בדיקה מטעה. חולדות חולקו לשלוש קבוצות (גירוי, דמה גירוי ושליטה) והוכשרו במשך שלושה ימים רצופים (4 ניסויים / יום) לשחות ממיקום ההתחלה בזרוע S, לפלטפורמת בריחה החבויה בזרוע NE. מייד לאחר כל אימון חולדות ניתנו DBS מעל 4 שעות בלסירוגין 20 תקופות דקות. חולדות לאחר מכן ניתנו משפט בדיקה 20 שניות 24 שעות לאחר יום האימונים האחרון שבו הייתה הפלטפורמה רמוved, ומיקום ההתחלה היה מוזז 60 סנטימטרים לשמאל (זרוע SW). בעוד מחקר זה דיווח כי אין הבדלים משמעותיים בין הגירוי (STIM) וקבוצות דמה גירוי (SHAM) בביצועי רכישה, הם הפגינו התנהגות השתנתה במהלך משפט הבדיקה. ביצועים של כל אחת מהקבוצות של חולדות במהלך משפט הבדיקה מוצגים באיור 7 למרות שכל אחת משלוש הקבוצות של חולדות הוכיחה פעם מעל הממוצע בילתה בזרוע היעד. (P <0.01; ברמת סיכוי 2.9 שניות), לא היו הבדלים משמעותיים בין הקבוצות (F (2,42) = 1.4), כפי שנותח באמצעות ניתוח שונה חד-כיווני (קבוצה). רמת סיכוי נקבעה במקרה זה על ידי חלוקת שטח זרוע מטרה על המסך כל שטח המבוך, והכפלה בזמן הבדיקה-משפט (20 שניות). יתר על כן, אין הבדלים משמעותיים בין הקבוצות בנוגע להשהיה להגיע מיקום הפלטפורמה לשעבר (F (2,24) = 0.5). באופן כללי כל אחת מהקבוצות שלחולדות הנדרשות בין 8 ו -11 שניות כדי להגיע לזרוע שבו הפלטפורמה שאותרה במהלך תקופת ההכשרה, עם בין 6 ל -8 שניות בילו בזרוע היעד (~ 35% ממשך בדיקה-משפט). זה היה טוב יותר באופן משמעותי מרמת הסיכוי (ב -2.9 שניות; p <0.01). הבחירה הראשונה-זרוע הייתה שונה בין חולדות STIM וCONT גם, עם 42% מחולדות STIM בחירת זרוע N (המציין תגובת זיכרון פרוצדורלי), 42% בוחרים NW (תגובה אחרת) כבחירה הראשונה שלהם, ונותרו 14 % בחירת זרוע NE (תגובת המקום). לעומת זאת, 65% מחולדות CONT שחו ישירות לזרוע N, עם 7% בלבד בחירת NW אחד. ההבדלים בין קבוצות אלה היו משמעותיים, כפי שהוערכו באמצעות נתון χ 2 (χ 2 = 4.09, p <0.05). יחדיו, התצפיות שנעשו במהלך משפט הבדיקה מצביעות על שינוי של תהליכי זיכרון פרוצדורלי בסיסי בחולדות שקיבלו גירוי העמוק של המוח.
Procedאוראל זיכרון בדיקה במודלים של עכברים של הפרעות נוירולוגיות
סכיזופרניה
למידה פרוצדורלי וזיכרון בחולדות כבר נחקרו תוך שימוש במודלים של בעלי חיים רלוונטיים לסכיזופרניה, באמצעות אסטרטגיה למידה-אגוצנטרית במבוך הכפול-H. Lecourtier ועמיתי 27 למדו איך נגע הגחון-בהיפוקמפוס בילוד (NVHL) משפיע על זיכרון פרוצדורלי בחולדות, בימים שלאחר לידה 84 - 87. לאחר יום של טרום אימון, חולדות אומנו במשך 3 ימים רצופים (4 ניסויים / יום) ב שבו הם שוחררו מזרוע S (עם זרוע N נחסמה על ידי דלת הגיליוטינה שקופה), והפלטפורמה הייתה ממוקמת בקצה של זרוע NE. ביום ברציפות הבא לאחר תקופת ההכשרה, ניסיון בדיקה מטעה התקיים בי הפלטפורמה הוסרה, והחולדות שוחררו צורת זרוע SW (עם זרוע S החסומה), והורשו לשחות במשך 60 שניות.
תוצאות שהתקבלו במהלך TR 3 הימיםaining להראות הממוצע חביון להגיע הפלטפורמה (איור 8 א, עליון), והמספר הממוצע של טעויות שנעשה (איור 8 א, למטה). במהלך תקופת ההכשרה של 3 ימים, לא הייתה השפעה משמעותית של יום ההדרכה בהשהית פלטפורמה (F (2,38) = 46.67, p = .0000) ומספר הטעויות שנעשו (F (2,38) = 7.06, p = 0.002), אשר באו לידי ביטוי על ידי השהיה מופחתת פלטפורמה ומספר הטעויות (בהתאמה), בכל מהלך אימון על ידי שני הקבוצות של חולדות. כאשר משווים את הביצועים של שני הקבוצות של חולדות, היו השפעה משמעותית של הנגע בשתי מיסות הפלטפורמה (F (1,19) = 25.81, p = 0.00006), וגם על מספר הטעויות שנעשו F ((1,19 ) = 14.92, p = 0.001), ובמקרה חולדות NVHL הוצגו לבצע יותר גרוע. אין אינטראקציות משמעותיות בין יום ההדרכה והנגע נצפו לגבי ההשהיה להגיע פלטפורמת היעד (F (2,38) = 0.34, p = 0.72) או את מספר השגיאות (F (2,38) = 0.18, p = 0.18 ), אשר יכול להיות מוסברעל ידי הנוכחות של מגמה דומה של שיפור בביצועים לאורך כל תקופת ההכשרה, בשתי הקבוצות של חולדות. מסלולי השחייה אופייניים כפי שנרשם במהלך תחילת האימון, והבדיקה-המשפט מתוארים באיור 9. שיעור הראשונה-בחירות שחולדות בשימוש במהלך הבדיקה-המשפט נותחו באמצעות מבחן χ 2, ובמקרה זה היו השוואות נעשה על בסיס השיעור של אפשרויות שתואמות את אסטרטגיה המבוססת על למידה פרוצדורליים. בעוד 8/8 חולדות מקבוצת הדמה (100%) שמוצג בחירה מבוססת למידה פרוצדורליים במהלך פגישת הבדיקה, רק 1/13 חולדות מקבוצת NVHL (7.7%) שמוצגות בהתנהגות זו, עם האפשרויות שנותרו להיות ב זרוע שלא באה לידי ביטוי על ידי אחד במקומה או פרוצדורלי-אסטרטגיה (איור 8B, למטה). הבדלים אלה היו מובהקים סטטיסטיים (χ 2 = 1 -17.23, p = .0000). באופן כללי, ממצאים אלה מדגישים גירעון בABIlity של חולדות NVHL ל) לרכוש את המשימה, וב) תרכוש תגובה מבוססת זיכרון פרוצדורלי, בהשוואה לקבוצת הדמה. ממצא אחרון זה משקף חוסר התמצאות מרחבית בחולדות NVHL.
מחלת הנטינגטון
למידה וזיכרון פרוצדורלי גם כבר נחקרו במודל עכברים מהונדס של מחלת הנטינגטון (tgHD), תוך שימוש בפרדיגמה דומה לזה שתואר בעבר 28. 40 חולדות tgHD (25 זכרים; 5 homozygote, 15 heterozygote, 5 wild-type, ו -15 נשים; 4 homozygote, heterozygote 5, 5 wild-type) נבדקו במבוך הכפול-H באמצעות אסטרטגיה למידה-אגוצנטרית בגיל 13 חודשים . בעלי חיים הוכשרו מעל 4 ימים עם 4 ניסויים ליום (בימים 1 - 4; איור 10 א) ואחריו משפט בדיקה אחת (1 Probe, יום 5; איור 10 ב). ביום 6, בעלי חיים עברו 4 ניסויים נוספים של אימונים, שלאחר מכן על ידי משפט בדיקה שני ביום 7 (Probe 2; איור 10 ג </ Strong>). במשך כל תקופת האימונים כל שלוש הקבוצות של חולדות שמוצגות שיפור הדרגתי בביצועי רכישה, אם כי לא היו הבדלים משמעותיים סטטיסטי בין קבוצות אלה (איור 10D; גנוטיפ, F (2,43) = 2.9, p = 0.07). למרות זאת, קיימת נטייה ברורה לחולדות homozygote ללא לבצע, כמו גם חולדות heterozygote וwild-type במשפט הראשון של כל אימון או בדיקה, שהוא אולי מעיד על גירעון זוכר מידע (איור 10D , גנוטיפ × משפטים, F (38646) = 2.6, p <0.001).
במהלך שתי החללית-הניסויים הראשונים והשני לא היו הבדלים משמעותיים בין הקבוצות של חולדות בעניין ההשהיה להגיע מיקום הפלטפורמה (איור 10E ו- F, גנוטיפ, F (2,34) = 1.6 ו -0.1, שני NS), או את המשך הזמן בזרוע היעד (איור 10G ו- H, גהnotype, F (2,34) = 2.7 ו -1.3, שני NS). עם זאת, כאשר כמות טעויות ראשוניות וחוזרות על עצמו בין הקבוצות הוערכה, חולדות homozygote הוצגו לי מספר גדל באופן משמעותי של טעויות ראשוניות (איור 10i: גנוטיפ, F (2,34) = 11.1, p <0.001; פוסט הוק שגיאות ניומן-Keuls בדיקה, homozygote tgHD> בר-הסוג, heterozygote tgHD, p <0.05), וחוזר על עצמו (איור 10j: גנוטיפ, F (2,34) = 12.1, p <0.001; ההודעה ניומן-Keuls בדיקה, homozygote הוק tgHD> בר-סוג, tgHD heterozygote, p <0.05). יחדיו, הנתונים אלה הוא מרמזים על גירעון זיכרון שונה בחולדות tgHD.
Allocentric למידה וביצועי הזיכרון הבא Muscimol איון דו-צדדי של mPFC או dHip
התפקיד של reuniens ומעוין (ReRh) גרעיני התלמוס לגבי הרגולציה של אינטראקציות cortico-היפוקמפוס נחקר בסעיף-learning allocentricדיגין באמצעות המבוך הכפול-H ואיון muscimol דו-צדדי (MSCI) של אזורי המוח אלה 29. ניסוי אחד במחקר זה מתואר כאן, שבחולדות אומנו על 4 ימים (4 ניסויים / יום), עם פלטפורמת הבריחה הייתה ממוקמת בקצה של זרוע NE. הם שוחררו משני N או זרוע S ברצף אקראי (למשל, S, N, N, S, ראה §4.7 להסבר). שני ניסויי בדיקה ניתנו HR (1) 24 לאחר 2 הימים הראשונים של אימון ו( 2) 24 שעות לאחר 2 ימים נוספים של אימונים. כך חיות הוכשרו בימים 1, 2, 4 ו -5; עם ניסויי בדיקה המתרחשים בימים 3 ו 6. 30 דקות לפני כל ניסוי בדיקה, חולדות חדורים 0.26 או 0.70 nmol בμl 1 של muscimol (MSCI) בקליפת מוח הקדם חזיתית המדיאלי (mPFC) או ההיפוקמפוס הגבי (dHip). בעלי החיים שנותרו היו חדורי היקף שווה ערך של פוספט שנאגרו מלוח (PBS) כביקורת.
במהלך האימונים (ימים 1 - 2, ו 4 - 5),קבוצות ll של חולדות הראו ביצועים דומים לגבי שח מרחק הכולל במבוך (איור 11 א-ב). בעוד שח המרחק הראה לקצר על ימים (F (3,159) = 59.3, p <0.0001), לא הייתה השפעה משמעותית של אזור במוח (F (1,153) = 0.2, NS), איון (F (3,53) = 0.3, NS), ואין אינטראקציה משמעותית בין מבנה ואיון (F (2,53) = 0.8, NS). יחדיו, זה מראה דפוס דומה של למידה בין כל הקבוצות של חולדות על האימונים 4, ללא הבדלים משמעותיים ביניהם.
נתיבים לשחות נציג להפעלות בדיקה והדרכה מוצגים באיור 11E. לגבי המשך הזמן במקום הזרוע על ידי כל אחת מהקבוצות של חולדות (איור 11C-D), הביצועים הוצגו להיות משמעותי מעל רמת סיכוי לקבוצות mPFC וdHip מראש שטופלו עם PBS במשפט הבדיקה השנייה ( p <0.05), וסיכוי מעלרמה לקבוצת mPFC-PBS במשפט הראשון הבדיקה (p <0.05). כאשר MSCI הוצג לmPFC, הזמן המושקע על ידי חולדות במקום הזרוע לא היה שונה מסיכוי משני משפט הבדיקה, עבור כל אחת ריכוז 0.26 או 0.70 nmol. לעומת זאת, קבוצת dHip-MSCI בילתה פחות זמן בזרוע פרוצדורליים-התגובה (מ סיכוי) לשני הריכוזים במהלך הבדיקה-המשפט הראשון, אבל הביצועים שלהם לא היו שונות מהסיכוי במהלך משפט הבדיקה השני (שני הריכוזים, שוב). במשפט הבדיקה השני, x 2 ANOVA 2 x 2 מהזמן בילה בזרוע המקום (NE) הראה מבנה משמעותי (F (1,53) = 11.2, p <0.01), איון (F (2,53 = 17.4, p <0.001), ומשפט בדיקה (F (1,53) = 9.0, 0.01 השפעות p <). מה זה מראה הוא שהיכולת של חולדות השליטה למצוא את זרוע הפלטפורמה השתפרה לאחר 4 ימים של אימונים ( בניגוד לימים 2) -. השפעה, ששבשה בשתי קבוצות איון mPFC וdHip Generally מדברים, שיבושים אלה היו בולטים יותר בקבוצות dHip, במיוחד בהתחשב בכך שגירעונות ביצועים נצפו עבור שני 0.26 ו0.70 nmol הריכוזים של MSCI. לעומת זאת גירעונות mPFC-איון היו בולטים יותר בריכוז גבוה יותר של MSCI.
1. סכמטי מבוך כפול H איור. Double-H המבוך תופס כיכר מ"מ 1,600 x 1,600 עם שטח פנים פנימיים של כ 1.084 מ '2, והוא מורכב מלוחות קיר, דלתות הגיליוטינה, crossbars, וכיסויים שקופים בסוף כל זרוע (). 100 מ"מ קוטר, גבוה גליל 140 מ"מ ממוקם בקצו של אחד מזרועות המטרה לשמש כפלטפורמת בריחה (B). העובי של לוחות הקיר ברחבי המבוך הוא 6 מ"מ. תצלום של המבוך כפול H מוצג (ד;נדפס מ -24), עם קצות המבוך מודגשים לבהירות. למידע נוסף על בניית המבוך, שרטוטים של המבוך זמינים על פי בקשה. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.
איור 2. פריסה של אזורים לניתוח שגיאת מבט ממעוף ציפור של המבוך הכפול-H, המראה את אזורי השגיאה (EZ1 - ez4) עבור 2 עמדות שונות התחלה (דרום -; צפון - B).. אזורי השגיאה מודגשים באפור, והזרוע הסגורה (דרך דלת הגיליוטינה) מסומנת בשחור. אזורי שגיאה נקבעים על סמך כל סטיות אפשריות העכברוש יכול לעשות מהדרך הקצרה ביותר בין ההתחלה וזרועות המטרה. כך על ששוחרר מזרוע S (), פונה ימינה ראשוני תביא לחולדה נכנסת אזור השגיאה 1 (EZ1), המהווה שגיאה ראשונית. טעויות חוזרות ונשנות נספרות כאשר זה קורה יותר מפעם אחת, עבור כל אזור. הקו בקע בB מדגיש נתיב שחיית דוגמא, מה שמציב את החולדה לכל אזורי 4 השגיאה לפני שהגיע למטרה בNW, ובכך מהווה 4 טעויות ראשוניות (EZ1, ez3, ez2, וez4). להדפיסם מ -24. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.
פרוטוקול 3. איור משמש באימון אסטרטגית allocentric הפרדיגמה הכשרת allocentric מתרחשת מעל 3 -. 4 ימים, והם ויתרו על חולדות 4 ניסויים ליום. חולדות משתחררות מN () וS (
דוגמאות מסלול איור 4. דוגמאות של מסלולי השחייה מאימון אסטרטגית allocentric. לשחות מוצגות כקווים בקעו במהלך משפט בדיקה, שניתנה באיחור יום 1 הבא 4 ימי הדרכה (ב 4 משפטים / יום). חולדות שוחררו מזרוע S והפלטפורמה הוסרה מNW (traiעמדת נינג). ב, המסלול מתאים להשהיה להגיע מיקום הפלטפורמה לשעבר של 6.62 שניות, ואת המשך הזמן בזרוע זו היה 25.16 שניות (8.2 שניות בסיכוי). בB, המסלול מתאים להשהיה של 14.02 שניות, עם זמן בילה בתוך הזרוע ב26.45 שניות. להדפיסם מ -24. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.
פרוטוקול איור 5. משמש באגוצנטרית אסטרטגיה הדרכה. במהלך אימון (), חולדות שוחררו מזרוע N של המבוך הכפול-H (חץ לבן), עם זרוע S סגורה בדלת הגיליוטינה שקופה. פלטפורמת הבריחה הייתה ממוקמת בזרוע NW, וחולדות אומנו לאתר ב 4 ניסויי זרוע זו מעל 4 ימים רצופים (/ יום). במהלך משפט הבדיקה, פלטפורמת הבריחה הוסרה, והחולדות שוחררו משני NE (B, חץ לבן), או זרוע S (C, חץ לבן), עם נשק SE או N סגור, בהתאמה. משפט הבדיקה נמשך 60 שניות וחולדות יגרמו גם תגובה אגוצנטרית שימוש בזכרון פרוצדורלי (לשחות אל N, להתחלה NE; לשחות לSE, להתחלה S), תגובת מקום באמצעות זיכרון מקום (לשחות לNW), או לא. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.
איור 6. ביצועים במהלך הבדיקה ניסיון. אחוז של תגובות שנעשו על ידי כל אחד 4 הקבוצות של חולדות מוצגים לניסוי הבדיקה. ללא קשר לחולדות שהוכשרו משני N או זרוע S, משמרת של זרוע ההתחלה על ידי 60סנטימטר בצד השמאל (Trans) הביא בעיקר בתגובות פרוצדורליים (שו"ת; 92.3%). עם זאת שתי הקבוצות של חולדות שהיו זרוע תחילתם הסתובבו 180 מעלות (רוט) מוצגות סכום גבוה יותר של תגובות מקום (מקום). זה מצביע על כך ששינויים עדינים בתצוגה הסביבתית (בקבוצות חוצה) הביאו יותר חולדות מיתוג למקום-זיכרון כדי למצוא את מיקום הפלטפורמה. תגובות שלא היו מקום ולא תגובות פרוצדורליים יועדו כאחר. להדפיסם מ -25. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.
איור 7. השפעת HFS על ביצועי זיכרון במבוך הכפול-H. חולדות עברו פגישת בדיקה 20 שניות הבאות 3 ימים של אימונים בפרדיגמה אגוצנטרית (4 ניסויים / יום). הנתונים מוצגים FOr מושב הבדיקה שהתקיים ביום רצוף הבא, עם הגירוי, דמה גירוי (SHAM) (STIM) וקבוצות שליטה (המשך) של חולדות. לא היו הבדלים משמעותיים נצפו בין שלוש הקבוצות של חולדות לגבי הממוצע חביון להגיע מיקום פלטפורמת אימונים (), ובזמן הממוצע בילה בזרוע היעד (B). בB, * מייצג הבדל משמעותי בזמן בילה בזרוע היעד מרמת סיכוי (כפי שצוין על ידי קו בקע; p <0.05). לגבי המספר הממוצע של טעויות שנעשו על ידי כל קבוצה במהלך 20 שניות הראשונות, נצפה הבדל משמעותי בין קבוצות STIM וCONT (p <0.05). אחוז פרוצדורליים, המקום ותגובות "אחרות" לכל קבוצה מוצג ב( ד '), כברים לבנים, אפורים ושחורים, בהתאמה. ההבדל בין חולדות STIM וCONT לגבי תגובות N וNW היה משמעותי (χ 2 = 4.09P <0.05), שאולי מדגיש שימוש שינה אסטרטגיה פרוצדורליים בSTIM במהלך פגישת הבדיקה. להדפיסם מ -26. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.
. איור 8. NHVL-מושרה גירעונות של זיכרון פרוצדורלי בכל אחד מימי האימונים 3, חולדות עם נגעים בילוד הגחון בהיפוקמפוס (NVHL) בילו כמות גדולה יותר באופן משמעותי של זמן הגעה ליעד פלטפורמה מחיות דמה המופעל (; עליון). כמו כן, קבוצת NVHL עשתה יותר טעויות לפני איתור פלטפורמת היעד (; תחתון). פריסת המבוך במהלך משפט הבדיקה מוצגת בB (למעלה), עם זרוע תחילת ממוקמת בSW, וכל אחד מהזרועות נגישות מודגש המבוסס עלהחולדות שבחר אסטרטגיה כאשר ששוחררו למבוך: תגובת מקום (מקום; NE), זיכרון פרוצדורלי (PROC; N) ולא (אחר; NW ו SE). זרוע S נסגרה עם דלת הגיליוטינה. במהלך משפט הבדיקה חולדות NVHL מוצגות דומיננטיות של תגובות אחרות שהיוו לא מקום ולא זיכרון פרוצדורלי, בניגוד לקבוצת הדמה שהייתה מוצגות כל תגובות פרוצדורליים (B; תחתון). בסך הכל ביצועי ההכשרה לקויה וחוסר האסטרטגיה ברורה במהלך פגישת הבדיקה בחולדות NVHL להפגין גירעונות למידה וחוסר התמצאות מרחבית, בהתאמה. להדפיסם מ -27. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.
9. מסלולי השחייה אופייניים איור במהלך אימון ושימור. מסלולי השחייה אופייניים מוצגים עבור שני הדמה המופעל (SHAM) ונגע בהיפוקמפוס הגחון ילוד קבוצות (NVHL), לניסויים הראשונים והרביעי במהלך יום המבחן הראשון (העליונה ואמצעית), ובמהלך משפט הבדיקה ( למטה). במהלך שלב הכשרת זרוע N נסגרה עם דלת הגיליוטינה שקופה, וחולדות שוחררו מזרוע S. במהלך פגישת הבדיקה זרוע ההתחלה ששימשה במהלך אימון (S) נסגר עם דלת הגיליוטינה שקופה, וחולדות שוחררו מזרוע SW. "X" מציין את המיקום שבו חולדות הוצאו מהמבוך לאחר תקופת הניסיון של 60 שניות חלפה. תגובה פרוצדורליים-זיכרון נספרה כאשר החולדה עברה ראשונה לזרוע N. להדפיסם מ -27. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.
איור 10. הדרכה וביצועי שימור במודלים של עכברים של מחלת הנטינגטון. האימון () ובדיקה (BC) תצורות של המבוך הכפול-H בגיל 13 חודשים מוצגים, כוללים נקודות ההתחלה (מזוהות על ידי חץ לבן) ו הזרוע סגורה פעמית (המסומנת באפור). בשלב ההכשרה, חולדות שחו מזרוע N לפלטפורמה, שהיה ממוקם בקצה של זרוע NW. במהלך פגישות הבדיקה הפלטפורמה הוסרה, וחולדות שוחררו טופס או זרוע NE (1 Probe; B) או זרוע S (Probe 2; ג). בשני המקרים קו בקע מציין תגובה מבוססת פרוצדורליים-זיכרון, ואילו קו קבוע מציין תגובת מקום-זיכרון. חביון להגיע הפלטפורמה במהלך אימון (ד '), הפעלות Probe 1 (E) והבדיקה 2 (F) מוצגות לשלושהקבוצות של חולדות. הזמן שבילו בחולדות זרוע היעד (מיקום פלטפורמה קודם) במהלך הראשון (G) ושנייה מפגשים (H) בדיקה מוצגים גם, עם הקו בקע המייצג את רמת הסיכוי (8.25 שניות). הראשוני (אני) וטעויות חוזרות ונשנות (J) בכל אחת מהאימונים ובדיקה מוצגים לכל קבוצה. כל הנתונים מוצגים כממוצע ± SEM. להדפיסם מ -28. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.
. איור 11. הדרכה וביצועי שייר בחולדות עם dHip או mPFC איון כל הקבוצות של חולדות אומנו בימים 1 - 2 ו4-5 באמצעות פרדיגמה למידת allocentric (4 ניסויים / יום), עם הפעלת בדיקהs מתקיים בימים 3 ו -6 בחולדות מושב הבדיקה שוחררו מזרוע SW, עם זרוע NE נסגרה על ידי דלת שקופה הגיליוטינה (E). חולדות קיבלו עירוי הדו-צדדי של שני 0.26 או 0.70 nmol של MSCI, או PBS, לאו קליפת המוח הקדם חזיתית המדיאלי (mPFC) או ההיפוקמפוס הגבי (dHip) לפני כל מפגש בדיקה. שח המרחק הממוצע לmPFC () וdHip (ב) חולדות לפני שהגיע לפלטפורמת הבריחה מוצג עבור כל אחד מימי האימונים, ללא הבדל משמעותי בין הקבוצות. במהלך משפט הבדיקה, המשך הזמן בזרוע יעד מקום-התגובה (NE), במשך 60 שניות מוצגים (CD). נתיבים לשחות טיפוסיים מוצגים לכל אחת מהקבוצות של חולדות במהלך פגישת הבדיקה (E). כל הנתונים מוצגים כממוצע ± SEM, עם # מציין הבדל משמעותי לעומת PBS (p <0.05), ו* מציין הבדל משמעותי בהשוואה לסיכוי (p <0.05; chancרמת ה מוצגת כקו בקע). אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
תגובות על עיצוב הלימוד וניתוח
מאז ראשיתה, המבוך הכפול H נוצל במספר הניסויים התנהגותיים בחולדות, שביחד תוכננו כדי לחקור תגובות אגוצנטריות ו / או allocentric בחולדות תחת 24,25 רגילים ושינו 26-29 מדינות מוח. המחקרים האחרונים כוללים גירוי striatal העמוק-מוח (DBS) 26, מודלים של בעלי חיים של הפרעות נוירולוגיות 27,28, כמו גם להשבתות הדו-צדדיות של אזורים במוח השונים cortico-היפוקמפוס באמצעות muscimol 29. רבים מהמחקרים שתוארו מנוצלים גם allocentric- או אסטרטגיה למידה-אגוצנטרית, כפי שסוכם ב§4.7 ו§4.8, בהתאמה; למרות שינויים קלים לפרדיגמה הליבה (למשל, סיבוב 180 מעלות בזרוע ההתחלה במהלך משפט בדיקה מטעה 25) עשוי שבו מתאים למחקר המסוים. האופי הספציפי של הפרדיגמה האימון תלויים על המחקר, שמתרחש (למשל, 24-29). שגיאה ראשונית נספר בכל פעם שהחולדה חורגת מהדרך הנכונה המטרה בחזרה לאו זרוע ההתחלה או למגזר מבוך חדש, בפעם הראשונה. שגיאה חוזר על עצמו בכל פעם שנספרה זה קורה יותר מפעם אחת. הדרך הנכונה המטרה מוגדרת כדרך הקצרה ביותר בין נקודת ההתחלה וזרוע פלטפורמה / מטרה. לדוגמא, אם עמדת המוצא היא בזרוע S, ופלטפורמת הבריחה היא בזרוע NW, אזורי תוצאת 4 שגיאה (EZ1 - ez4) נמצאים בזרועות SW, NE וSE, כמו גם את החלק המזרחי של הסמטה המרכזית (איור 2 א). עקבות דוגמא לשחות באיור 2 מייצגת 4 שגיאות ראשוניות, כעכברוש ביקר כל אחד מאזורי השגיאה 4 פעם אחת. חולדות רק נחשבים לנכנסה קטע זרוע / מבוך כאשר כל 4 כפות נמצאות בתוכו.
ניתוח סטטיסטי
בהתחשב בcorrela ההדוקtion בין חביון (בין מיקום התחלה ופלטפורמה) ושח המרחק, משתנה מושמט לעתים קרובות האחרון. עם זאת, בחולדות בו מוצגות בעיות מוטוריות ברורות, המרחק או מספר השגיאות נראה משתנה אמין יותר. לחולדות, שהוכשרו על הפרדיגמה אגוצנטרית, הבחירה הראשונה שלהם לשחות בתוך המבוך הכפול H במהלך משפט הבדיקה מהווה גם תגובה "אחרת" אגוצנטרית, allocentric או, תלוי איפה הם שוחים לראשונים. זה ניתח עם נתון χ 2. לגבי הזמן שחולדות בילו בזרוע היעד במהלך ניסויי הבדיקה, הרמה-הסיכוי חושבה על בסיס שיעור השטח בזרוע זו, ביחס לשאר המבוך (13.76%). לפיכך 13.76% x 60 שניות = 8.25 שניות.
שינוי של הדרכת אסטרטגיות לדוגמה, אפקטי בדיקת סמים וכו '
adaptions רב ללמידת allocentric והאגוצנטרית הסטנדרטיפרוטוקולים כבר נוצלו על פני מחקרים שונים, שנבדקו חולדות במבוך הכפול-H. התדירות ומשך הזמן של אימונים יכולים להיות מוגדר על פי פרוטוקול מסוים. לדוגמא, Pol-Bodetto ועמיתים להשתנות מספר ימי מבחן (2, 4 או 6, כמו גם את מספר הניסויים ליום (3 או 4) 24. יתר על כן, בעוד שרוב המחקרים משתמש במשפט בדיקה 60 שניות (למשל, 24,25,27-29), שומאכר ועמיתיו השתמשו 20 שניות 26. ניתן לטפל בתרופות או בעלי חיים לפני אימון 24 או לפני פגישת הבדיקה 29. לבסוף, את מיקומו של המצב ההתחלתי במהלך פגישת הבדיקה רשאית להיות מגוון לתת החיות השקפה דומה (למשל, שומאכר et al. 26) או במידה ניכרת שינתה (למשל, 24,25) ראשונית של רמזים נוסף מבוך.
שיקולים כלליים
משימת המבוך הכפול H הוכיחה את זהעצמי להיות משימה זיכרון פשוטה, שניתן לרכוש במהירות על ידי מכרסמים, ולא דורש טכניקות חיזוק לפני כגון הגבלת מזון. העיקרון הבסיסי שלה כרוך בחולדות לשחות כדי להגיע לפלטפורמת בריחה נסתרת, ולאחר מכן ללמוד את עמדתה, כמו מבוך המים של מוריס. ניתן לאמן חולדות לביצועים יציבים קטנים כמו 2 ימים (6 ניסויים / יום), נותנים משימה זו יתרון משמעותי בכל הקשור ללימודים בזמן מודע כגון יישומים פרה-קליניים והקרנת סמים. פרוטוקול האימון יכול להיות מותאם כדי להתאים לפרדיגמה למידת allocentric או אגוצנטרית, וניסויים בדיקה התרחשו ברחבי יכולים לספק תובנה האיזון הדינמי בין שתי מערכות הזיכרון שקובעים התנהגויות אלה, ובכלל זה את היכולת של חולדות לעבור ממערכת אחת ל האחר. לבסוף, ניתן לבצע מספר רב של עיבודים לפרוטוקול הסטנדרטי (למשל, תזוזה לרוחב של זרוע ההתחלה, לעומת סיבוב) כדי לחזק את השימוש בדואר של אסטרטגיה מסוימת במשפט בדיקה מטעה 25.
משך רכישה והמעקב
במחקרים רבים באמצעות המבוך הכפול-H, שני 24,29 allocentric ופרדיגמות הכשרה אגוצנטרית 24-28 הובילו לעקבות זיכרון יציבים, אפילו בנוכחות של סמים אמנסטי, נגעים וגירוי בתדר גבוה (ראה בהמשך). יש לציין בפרוטוקול allocentric (ראה §4.7) חולדות אינן מסוגלים לפתח שגרה לפתרון המשימה, משום שעמדת המוצא היא אקראית על פני הניסויים (בעיקר N או S; יותר ניתן להשתמש כדי להגדיל את הביקוש המרחבית של המשימה ). ביצועים לאורך כל המשימה כבר נמדדו על ידי ספירת שגיאות הראשוניות וחוזרות על עצמו (סטיות ממטרת המשימה), כמו גם מדידת ההשהיה להגיע זרוע / פלטפורמת המטרה. צעדים נוספים שבוצעו במהלך ניסויי הבדיקה מטעים כוללים את המשך הזמן בזרוע המקום-התגובה, כמו גם את ג הראשוניחולדות hoice עשו על ששוחררו למבוך. באופן עקבי, במחקרים שהתרחשו עד כה, משתנה אלה כבר ראו לשנות בהדרגה על פני תקופת ההכשרה הקצרה יחסית באופן יציב, וכך משקף שיפור ביצועים. לדוגמא בפרוטוקול למידת allocentric 6 ימים, חולדות נצפו לצמצם את מספר טעויות הראשוניות (מ~ 2 לכמעט 0) וטעויות חוזרות ונשנות (מ~ 0.5-0), כמו גם ההשהיה שלהם כדי להגיע לפלטפורמת הבריחה (מ ~ 35 שניות ל~ 10 שניות) 24. במהלך מחקר מסוים זה היה ברור בניסויי הבדיקה שחולדות שלמדו ויכולות לאחזר את המיקום של פלטפורמת הבריחה, כפי שנחשפו בהשהיה הממוצעת להיכנס לזרוע היעד להיות מתחת 8 שניות (בניגוד להשהית המשפט הראשון הממוצעת של 42.8 שניות). יתר על כן חולדות הוכחו לשמור את המיקום של פלטפורמת הבריחה אפילו בעיכוב הארוך ביותר שלאחר הרכישה (18 ימים) בין יום האימונים האחרון והפגישה הבדיקה 24. בנוסף, אין ראיות סטטיסטיות לירידה בביצועים נמצאו בעיכובים קצרים יותר (1 ו -5 ימים).
לעבור ממקום לזכרון פרוצדורלי
בעבר, פקארד ו -7 מקגו הפגין נטייה לחולדות לעבור ממקום לתגובה פרוצדורליים, ברגע שהם רכשו משימה חוזר על עצמו בתוך מבוך צלב. בניסוי זה חולדות שוחררו באופן עקבי מאותה נקודת ההתחלה כדי להגיע גמול מזון בנקודה קבועה אחרת. חולדות שטופלו מלוחים הפגינו אסטרטגית תגובה היוותה זיכרון מקום לאחר 8 ימים של אימונים, וזיכרון פרוצדורלי לאחר 16 ימים של אימונים; בניסויי בדיקה מטעים לפיו זרוע ההתחלה הועברה למיקום אחר. תופעה זו הודגמה לאחר מכן הבאה למידה פרוצדורליים מורחבת בכפול H מבוך 24,25, שבו חולדות שוחררו באופן עקבי מאותה זרוע ההתחלה (באמצעות רח אגוצנטריrategy; לראות §4.8). באחד המחקרים הראשונים, שנצלו את המבוך הכפול-H, נמצא כי שינויים עדינים בפרספקטיבה הסביבתית במשפט בדיקה מטעה (60 סנטימטרים לרוחב שינוי בעמדת ההתחלה), הוביל לתגובות בעיקר פרוצדורליים בחולדות, בניגוד לחולדות שעברו שינוי של 180 מעלות במיקום ההתחלה ולאחר מכן היה מוצג שכיחות גבוהה יותר של תגובות מקום 24. השפעה זו מיוחסת לחולדות ניצול אסטרטגיה מבוססות פרוצדורליים כאשר נקודת המבט הסביבתית שלהם הייתה דומה מספיק כדי שראה במהלך האימונים. זה ייבדק לעומק במחקר מאוחר יותר שלקח בחשבון את המצב ההתחלתי (חולדות התפצלו לN ו- S עמדת זרוע מתחילה), שבו קבוצות של חולדות מאומנות משתי זרוע N או S חוו גם שינוי לרוחב או סיבוב, האחרון ששינה במידה ניכרת הפרספקטיבה הסביבתית הראשונית במבוך 25. הם מצאו לא רק תוצאות דומות regarding הבחירה של אסטרטגיה הבוסס על נקודת המבט הסביבתית הראשונית, אלא גם בחירה זו הייתה יחסית קבועה של המצב שבו חולדות בתחילה הוכשרו במבוך. יחדיו, תצפיות אלה מראים כי התאמות של עמדת הפתיחה במבוך הכפול-H (במהלך ניסויי בדיקה מטעים) יכולות להקל או תגובה פרוצדורליים או מקום, תלוי איך ניכר שונה החולדות ראשוניות פרספקטיבה על רמזים סביבתיים. להבדלים גדולים, כפי שניתן לראות בחולדות שתתחלנה מזרוע ההפך ממנו הם הוכשרו, הם פונים בעיקר למקום זיכרון. זה מעניין, כי זה מדגים את יכולת לחולדות לעבור למקום-זיכרון בעבר למד על ביקוש, כאשר המצב דורש זאת, וגם מחזק עוד יותר את הממצאים קודמים המצביעים על חולדות ללמוד תגובה פרוצדורליים לאחר שרכש את המשימה באמצעות זיכרון מקום 7. זה עשוי להועיל במחקרים עתידיים שבי experimenter ייתכן שירצה לדעת אם חולדה יכולה לעבור מפרוצדורליים למקום זיכרון הבא טיפול מסוים.
גירעונות ביצועים במודלים של בעלי חיים זיכרון ירידת ערך
מאז ראשיתה, המבוך הכפול H נוצל במספר מחקרים שהעריכו את ההשפעות של פגיעה בזיכרון במכרסמים, דרך נגעים בהיפוקמפוס סלקטיבית 27, איון של אזורים במוח cortico-היפוקמפוס 29, הגירוי העמוק של מוח striatal (DBS) 26, כמו גם באמצעות השימוש בתרופות מערכתית למילוי שונים 24. בעוד כל דוגמאות הללו מוצגים הבדלי ביצועים בניסויי הבדיקה לאחר האימון, הביצועים של חולדות שטופלו ושליטה שמנורמלים לקראת סוף האימונים. זה מדגיש את הפשטות של המשימה בכך שהוא יכול להיות רכש במהירות אפילו בנוכחות של תרופות המשפיעות על כולינרגית או glutamatergic עצבית 24, שלnstance. שינויים שונים בביצועים שציינו בפגישות הבדיקה. DBS של סטריאטום הגב גילה הפצה שונה באופן משמעותי ממקום / פרוצדורלי תגובות / אחרות בחולדות (לעומת חולדות שליטה) שהתחייבה הבאה בדיקה-משפט מטעה, הפרדיגמה למידה אגוצנטרית 26. זה הוצע כתוצאה משינוי של התהליכים העצביים העומדים בבסיס זיכרון פרוצדורלי, בחולדות שקיבלו די בי. איון דו-צדדי muscimol של אזורים במוח cortico-היפוקמפוס (ב0.70 0.26 וnmol) נמצא לגרום לגירעונות גדולים באסטרטגית הסטה כאשר חולדות נבדקו על משפט בדיקה מטעה 29. במחקר זה ששם לב שהגירעונות אלה נכחו גם דרך איון הדו-צדדי של reuniens והגרעינים התלמוס (ReRh) מעוין, אשר לאחר מכן הדגיש את תפקידה האפשרי באסטרטגית הסטה במשימות שדורשות שני חילופי מידע בקליפת המוח ובהיפוקמפוס. גירעונות הזיכרון במודלים של בעלי החיים של מחלות נוירולוגיות גם הוערכו בכפול H מבוך 27,28. חולדות עם נגעים בהיפוקמפוס הגחון בילוד (NVHL) הפגינו השהיה ארוכה יותר באופן משמעותי כדי להגיע לפלטפורמת היעד (p = 0.00006), כמו גם גידול במספר הטעויות שנעשו (p = 0.001), בהשוואה לחולדות לשלוט 29. יתר על כן, חולדות NVHL הפגינו בעיקר תגובות במהלך משפט הבדיקה שהיווה לא מקום ולא זיכרון פרוצדורלי (בניגוד לחולדות השליטה שהיו לי כל מוצג תגובות פרוצדורליים), אשר הדגישו חוסר ארגון המרחבי. לבסוף, מודלים של עכברים מהונדסים של מחלת הנטינגטון הראו גירעונות ברורים זיכרון במהלך ניסויי הבדיקה, בעקבות הפרדיגמה למידה פרוצדורליים 28. יחדיו, עדות זו מדגישה את תפקיד מסקרן למבוך הכפול-H שינוצלו במחקרים הבוחנים ליקויים נוירולוגיים (ואפשרויות טיפול פוטנציאליות) בבעלי חיים, שכן הוא מאפשר לג קנסontrol על הסוג של למידה ואסטרטגיה שנדרש להשלמת המשימה.
יתרונות וחסרונות
לסיכום דיון קודם, המבוך הכפול-H הוא משימה פשוטה ורכשה במהירות, מה שעלול להוביל לעקבות זיכרון יציבים. יתר על כן, זה יכול לאפשר הנסיין לכוון את הסוג של למידה שהוא מעורב, כלומר allocentric או למידה אגוצנטרית. האינטראקציות הדינמיות בין שתי מערכות זיכרון אלה ניתן לראות במשפט בדיקה, והעריכו תחת מגוון רחב של תנאים (לדוגמא, נגעים, תרופות, DBS), כפי שתוארו לעיל. בהתחשב בכך במבוך דו-H הוא מבוך מים, אחד החסרונות העיקריים שלה כרוך בלחץ אקוטי לבעלי החיים כאשר הניח בתוך המים, כמו בכל מבוך מים (לדוגמא, 30). יתר על כן, רב של המשתנים התלויים במשימה (למשל, חביון למקד פלטפורמה) מחייבים ביצועי מנוע רגילים בחולדות. זה חשוב כיחולדות עם ליקויים מוטוריים (למשל, מודלים של מחלת פרקינסון) ידועים לשחות באופן שונה לשליטה בעלי חיים, ובכך כבר שיהוי במשימה עשויות להתפרש בטעות כליקויי זיכרון. במקרה כזה, מרחק יכול לשמש כמוצא אחרון. בהתחשב בכך שהמים חייבים להיות מוצגים אטומים באמצעות אבקת חלב רזה, המבוך יש לרוקן ומולא מחדש בכל יום כדי למנוע המים מלהפוך מעופש, שעצמו הוא משימת זמן רב, ובהתאם להגדרות המעבדה. אבקת חלב, לעומת זאת, יכולה להיות מוחלפת על ידי צבע סינטטי. לבסוף, בניגוד למשימות מבוך אחרים, השימוש במים מונע את השימוש בEEG בו זמנית הקלטה (באמצעות מערכת הקלטה אלחוטית לקשור או כבלים), אלא אם כן הוא משמשת) מערכת מושתלת (שיש לי טווח השידור רק לעתים רחוקות כדי לכסות את כפול מבוך H), או מאמץ ב) התחייב עמיד למים במערכת.
שיפורים עתידיים לשיטה זו
מאז conception, המבוך הכפול H היה מעורב במספר מחקרים, שכל אחד עשה adaptions העדין לפרוטוקול הסטנדרטי, כפי שמתואר בתוצאות הנציג. משתנים רבים אחרים עשויים להיות מוקלטים שרלוונטיים למחקרים העתידיים שיתקיימו, כגון חולדות הבחירה השניה הופך הבא תגובה פרוצדורליים במהלך בדיקה. לדוגמא חולדות עשויות לעבור למקום זיכרון מייד לאחר שגילה (משוב שלילי) שפלטפורמת הבריחה חסרה. אמצעי התנהגותיים אחרים יכולים לכלול ניתוח של מהירות השחייה, כמו גם את המאפיינים של נתיבים לשחות נלקחו על ידי החולדה. כפי שנצפה במהלך לימודים בבית, יש לי חולדות שלשחות לאורך צד מסוים של זרוע כפול H נטייה להפוך בכיוון מסוים שברגע שהם מגיעים לצומת הבאה. התנהגויות כאלו עשויות להיות מוקלטות באמצעות תוכנת מעקב וידאו זמינה מסחרי. לבסוף, בנוגע לפרוטוקול למידת allocentric הנוכחי, זה לא ניתן לשלול שהליך זה עלול להוביל חולדות להתפתחות של שתי שגרות. יתר על כן נקודת המוצא במשפט הבדיקה יכולה להיות זהה לאחת מנקודות המוצא של אימון. כך פרוטוקול מתאים יותר לאמן אסטרטגית allocentric יכול להיות מורכב של שימוש בנשק 4 מתחיל / יום מהמקום שבי העכברוש הוא שוחרר ברצף בלתי צפוי (למשל, N, NW, SE, S; S, N, NW, SE; וכו ' ). אחת מהזרועות שנותרו יהיה בי פלטפורמת הבריחה ממוקמת באימונים (למשל, NE), שסגר את השני במהלך אימון אך משמשת כזרוע מוצאת למשפט הבדיקה (למשל, SW). אמנם אין שום תוצאות שפורסמו בפרוטוקול זה, ניסויים מתמשכים הראו כי פרוטוקול זה עובד בצורה מושלמת עם הרבה פחות ספקות לגבי האופי המרחבי של הלמידה.
סיכום
הכפול-H הוא מבחן מבוך יעיל ואמין, אשר יכול לשמש כדי להעריך את מקום ולמידה פרוצדורליים בחולדות. שלהיחסית פעמים רכישה קצרות להפוך אותו אידיאלית להערכות פרה-קליניים מהירות של מועמדי סמים, וחוסר ירידה בביצועים על פני כמעט 3 שבועות לאחר הרכישה מדגיש את תפקיד בזיהוי של דינמיקת spatiotemporal של זכרונות רחוקים ברמת המערכת. יתר על כן, היא מאפשרת ללימודים המבוססים על יחסי הגומלין הדינמיים בין מערכות זיכרון פרוצדורלי והצהרתיות.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
יש המחברים אין לחשוף.
Acknowledgments
עבודה זו נתמכה על ידי אוניברסיטת שטרסבורג ורשת Neurex-Neuroscience העליון הריין (מלגת פוסט-דוקטורט לRP) ועל ידי BrainLinks BrainTools-אשכול של אקסלנס מומן על ידי קרן המחקר הגרמנית (DFG, להעניק מספר EXC 1,086). אנו מודים לנדיה מרטיני לקבלת סיוע טכני מומחה.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Rats or Mice | Charles River | ||
| Towels for drying | University Hospital | 1 / animal | |
| Water | ~200 L / day | ||
| Skim milk powder | Grocery store | 250 g / 200 L water | |
| Garden Hose | Hardware store | ||
| Drying rack for towels | Hardware store | ||
| Kinect camera | Kinect | ||
| PC computer | any |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Double H Maze, (plexiglass) (Custom-Built) | |||
| External lateral walls, 1600 × 350 × 6 mm | 2 | ||
| Internal lateral walls, 706 × 350 × 6 mm | 8 | ||
| Central corridor panels, 500 × 350 × 6 mm | 4 | ||
| Arm extremities, 188 × 350 × 6 mm | 6 | ||
| Guillotine doors, 187 × 350 × 6 mm | 3 | ||
| Extremity covers, 200 × 250 mm | 6 | ||
| Crossbars, 200 × 40 mm | 6 | ||
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Double-H Maze Platform (to be ballasted) (Custom-Built) | |||
| Metal platform, 100 mm diameter × 150 mm | 2 | ||
| Platform cover, 100 mm diameter × 6 mm | 2 | ||
References
- Izquierdo, I., et al. The connection between the hippocampal and the striatal memory systems of the brain: a review of recent findings. Neurotoxicity Research. 10 (2), 113-121 (2006).
- Albouy, G., et al. Both the hippocampus and striatum are involved in consolidation of motor sequence memory. Neuron. 58 (2), 261-272 (2008).
- Albouy, G., et al. Interaction between Hippocampal and Striatal Systems Predicts Subsequent Consolidation of Motor Sequence Memory. Plos One. 8 (3), (2013).
- Chang, Q., Gold, P. E. Intra-hippocampal lidocaine injections impair acquisition of a place task and facilitate acquisition of a response task in rats. Behav Brain Res. 144 (1-2), 19-24 (2003).
- McDonald, R. J., Hong, N. S., Devan, B. D. The challenges of understanding mammalian cognition and memory-based behaviours: an interactive learning and memory systems approach. Neurosci Biobehav Rev. 28 (7), 719-745 (2004).
- Packard, M. G. Anxiety cognition, and habit: a multiple memory systems perspective. Brain Res. 1293, 121-128 (2009).
- Packard, M. G., McGaugh, J. L. Inactivation of hippocampus or caudate nucleus with lidocaine differentially affects expression of place and response learning. Neurobiol Learn Mem. 65 (1), 65-72 (1996).
- Lawrence, A. D., et al. Executive and mnemonic functions in early Huntington's disease. Brain. 119 (Pt 5), 1633-1645 (1996).
- Lawrence, A. D., Watkins, L. H., Sahakian, B. J., Hodges, J. R., Robbins, T. W. Visual object and visuospatial cognition in Huntington's disease: implications for information processing in corticostriatal circuits. Brain. 123 (Pt 7), 1349-1364 (2000).
- Walker, F. O.
- Cushman, L. A., Stein, K., Duffy, C. J. Detecting navigational deficits in cognitive aging and Alzheimer disease using virtual reality). Neurology. 71 (12), 888-895 (2008).
- Liu, L., Gauthier, L., Gauthier, S. Spatial disorientation in persons with early senile dementia of the Alzheimer type. A`m J Occup Ther. 45 (1), 67-74 (1991).
- Mapstone, M., Steffenella, T. M., Duffy, C. J. A visuospatial variant of mild cognitive impairment: getting lost between aging and AD. Neurology. 60 (5), 802-808 (2003).
- Vliet, E. C., et al. The neuropsychological profiles of mild Alzheimer's disease and questionable dementia as compared to age-related cognitive decline. J Int Neuropsychol Soc. 9 (5), 720-732 (2003).
- Hanagasi, H. A., et al. Cognitive impairment in amyotrophic lateral sclerosis: evidence from neuropsychological investigation and event-related potentials. Brain Res Cogn Brain Res. 14 (2), 234-244 (2002).
- Robbins, T. W., Murphy, E. R. Behavioural pharmacology: 40+ years of progress, with a focus on glutamate receptors and cognition. Trends Pharmacol Sci. 27 (3), 141-148 (2006).
- Paul, C. M., Magda, G., Abel, S. Spatial memory: Theoretical basis and comparative review on experimental methods in rodents. Behav Brain Res. 203 (2), 151-164 (2009).
- Hodges, H. Maze procedures: the radial-arm and water maze compared. Brain Res Cogn Brain Res. 3 (3-4), 167-181 (1996).
- Kesner, R. P., Farnsworth, G., Kametani, H. Role of parietal cortex and hippocampus in representing spatial information. Cereb Cortex. 1 (5), 367-373 (1991).
- Barnes, C. A. Memory deficits associated with senescence: a neurophysiological and behavioral study in the rat. J Comp Physiol Psychol. 93 (1), 74-104 (1979).
- Whishaw, I. Q., Cassel, J. C., Jarrad, L. E. Rats with fimbria-fornix lesions display a place response in a swimming pool: a dissociation between getting there and knowing where. J Neurosci. 15 (8), 5779-5788 (1995).
- Staay, F. J., Raaijmakers, W. G., Lammers, A. J., Tonnaer, J. A. Selective fimbria lesions impair acquisition of working and reference memory of rats in a complex spatial discrimination task. Behav Brain Res. 32 (2), 151-161 (1989).
- Olton, R. S., Samuelson, R. J. Remembrance of places past: Spatial memory in rats. J Exp Psych. 2 (2), 97-116 (1976).
- Pol-Bodetto, S., et al. The double-H maze test, a novel, simple, water-escape memory task: acquisition, recall of recent and remote memory, and effects of systemic muscarinic or NMDA receptor blockade during training. Behav Brain Res. 218 (1), 138-151 (2011).
- Cassel, R., Kelche, C., Lecourtier, L., Cassel, J. -C. The match/mismatch of visuo-spatial cues between acquisition and retrieval contexts influences the expression of response vs. place memory in rats. Behavioural Brain Research. 230 (2), 333-342 (2012).
- Schumacher, A., de Vasconcelos, A. P., Lecourtier, L., Moser, A., Cassel, J. C. Electrical high frequency stimulation in the dorsal striatum: Effects on response learning and on GABA levels in rats. Behavioural Brain Research. 222 (2), 368-374 (2011).
- Lecourtier, L., et al. Intact neurobehavioral development and dramatic impairments of procedural-like memory following neonatal ventral hippocampal lesion in rats. Neuroscience. 207, 110-123 (2012).
- Kirch, R. D., et al. Early deficits in declarative and procedural memory dependent behavioral function in a transgenic rat model of Huntington's disease. Behav Brain Res. 239, 15-26 (2013).
- Cholvin, T., et al. The ventral midline thalamus contributes to strategy shifting in a memory task requiring both prefrontal cortical and hippocampal functions. J Neurosci. 33 (20), 8772-8783 (2013).
- Hooge, R., De Deyn, P. P. Applications of the Morris water maze in the study of learning and memory. Brain Res Brain Res Rev. 36 (1), 60-90 (2001).
