Protocol
フォトリソグラフィにより流体力学的フォーカシングマイクロ流体デバイス（HFMD）のためのマスターモールドの1の作製
- 製造業者のプロトコルに従って、コンピュータ支援設計（CAD）ソフトウェアを使用して、手足口病（ 図1a）用のフォトマスクを設計します。
- ウェハから有機及び無機の塵埃を除去するためにアセトン、イソプロピルアルコール（IPA）、および脱イオン（DI）水を用いて4 'シリコンウエハをすすぎます。
- ウエハとSU-8との接合強度を高めるために5分間の電力100 Wで、O 2プラズマでシリコンウエハを清掃してください。
- スピンコートネガ型フォトレジスト4mlを、SU-8 2150ウェハ上に30秒間3,000 rpmで150ミクロン（ 図1BにB1）の厚さを達成します。
- 65℃で5分間ホットプレート上でSU-8被覆されたウェハを置き、95℃に温度を設定し、ソフトベークに30分間ホットプレート上のウエハを残します。
- 置きウェハ上にフォトマスクを設計し、マスクアライナ（ 図1bにおけるB2）で、UV光（260ミリジュールのcm -2で、10ミリワットのCMの26秒-2）に公開します。
- ホットプレート（5分間65℃で、次に95℃で12分間）で露光後ベークを行います。
- 10分間のSU-8現像液浴に浸漬することにより、ウェハを開発し、その後、清浄な表面を得るために、5秒間新鮮な現像液にそれを転送します。
- DI水で20秒間ウェハを洗浄し、N 2ガ ス（ 図1bにおけるB3）で10秒間、それを乾燥させます。第2節でポリジメチルシロキサン（PDMS）鋳造用マスターモールドとして作製ウェーハを使用してください。
PDMSキャスティングを通じてHFMDの2製作
- PDMS鋳造用マスターモールドとして、第1節で得られたパターン化されたウェハを使用してください。
- 10の重量比で均一にPDMSプレポリマーと硬化剤を混合する：1。例えば、PDMSプレpolym 10gのための硬化剤1gを使用えー。
- マスターモールドにPDMSプレポリマーを注ぎ、真空チャンバー（ 図1bにおけるB4）で1時間のためにそれを脱気。
- 3時間65℃のオーブンにPDMSプレポリマーとマスター型を置きます。
- 鋭いメスを用いて、単一のチップの大きさに硬化PDMSをカット。慎重に手でマスターモールドから硬化PDMSのレプリカをはがし。
- 繰り返しは、同一のPDMSレプリカを得るために、2.2〜2.5の手順。
- 入口パンチと接続するチューブの外径よりもわずかに小さい直径を有する穴パンチャーを使用して、レプリカのいずれかに穴出口。
- コロナ処理機を使用して、各レプリカの接合領域に空気プラズマ処理を施す。34
注意：オゾンの蓄積を避けるために、通気性のいいエリアにコロナ処理機を使ってください。 - 空気プラズマ処理された領域上にメタノール5μLをドロップします。細かく手manipuによってHFMDを作製するために、2つの同一のPDMSレプリカを揃えますレーション、および顕微鏡（ 図1bにおけるB5）を介して位置合わせを確認してください。
注意：空気プラズマ処理したPDMSレプリカはかなり粘着性および操作することが困難です。このように、メタノールの5μlを、潤滑剤として機能する空気プラズマ処理した表面に添加されます。 - 2 PDMSレプリカ（ 図1bにおけるB6）との間の結合を強化するために65℃で一晩に設定したオーブンでHFMDを置きます。 HFMDのマイクロチャネルの高さを高くし、動作中のマイクロ流体チャネル内に微小液滴の目詰まりを避けるために、ボンド二つの同一のPDMSのレプリカ。
図1：手足口病の製造手順の概要 HFMDのためのフォトマスクの（a）の設計パラメータ。 HFMDの製造手順の（b）のイラスト。ftp_upload / 52813 / 52813fig1large.jpg "ターゲット=" _空白 ">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。
過飽和NIPAAMの相分離により、リッチNIPAAM-（N-リッチ）とNIPAAMに乏しい（N-貧困層）相の調製
- ボルテックスミキサーを用いて、1; 1のAW / wの割合でDI水にNIPAAMモノマーを溶解例えば、DI水（ 図2aの第一の画像）10ml中NIPAAM 10gを溶解します。
注：NIPAAMモノマーが完全に室温で溶解されると、溶液は濁った（ 図2aの第二の画像）が表示されます。この現象は、過飽和NIPAAMモノマーの溶解度誘起相分離が正常に発生していると最初のキューです。 - モノマー溶液は、少なくとも15分間室温で垂直位置で休むことを可能にします。上相は、Nリッチ相であり、そしてより高密度下相はN-乏しい相（ 図2aの第三の画像）です。目の密度電子N-豊富で、N-乏しい相は、それぞれ0.93±0.01および0.99±0.01グラムcm -3である。15
- 2相を分離インタフェースが明確になると、慎重にピペットを使用して、このインターフェイスを乱すことなくN-豊富で、N-貧しい段階からモノマー溶液の2ミリリットルを抽出します。
- 架橋剤としてN 4mgの、N '-methylenebisacrylamide（MBAAm）を追加し、4- 4mgの（2-ヒドロキシエトキシ）フェニル（2-ヒドロキシ-2-プロピル）ケトン抽出リッチN末端 およびNの光開始剤として低い架橋剤濃度（2ミリグラムmlの-1）（ 図2bにおけるB1とB2）のサンプルについて、コア流体1及び2を調製するための乏しいモノマー溶液。
- 前のステップ3.3を繰り返し、コア流体を調製するために抽出されたNリッチとN-乏しいモノマー溶液のそれぞれにMBAAm 80mgの4-（2-ヒドロキシエトキシ）フェニル（2-ヒドロキシ-2-プロピル）ケトンの4 mgの追加高架橋剤の濃度図中（40 mgをミリリットル-1）サンプル（B3およびB4のための1および2URE 2B）。
- シース流体（ 図2bにおけるB5）を作製するためにミネラルオイルに、オイル、界面活性剤の10重量％を溶解させます。
図2：ヤヌスMicrohydrogel合成のための材料の準備 （a）は、過飽和NIPAAMの相分離を介して、N-豊富で、N-乏しいモノマー溶液の調製。 （b）の材料とプロトコルで使用される実験の詳細。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。
ヤヌスMicrohydrogelsの4合成HFMDを使用しました
- 負荷コア流体2mlの1及び2（B1、B2又はB3、B4でFiのグレ2b）は 、3つの別々の3 mlの注射器へとシース流体（ 図2BのB5）。 シリンジポンプにシリンジを取り付け、チューブ（ 図の（b）を用いて、HFMDの適切な流体入口にそれぞれ注射器を接続してください。収集容器にHFMDの流体出口を接続するためのチューブを使用してください。
- それぞれ、シリンジポンプを設定し、2,2、および10μL分-1の流速でコア流体1及び2と、シース流体を注入します。
- ヤヌスの微小液滴の各側の相対的な量比を調整する（オプション）チューンコア流体1及び2の流量。
- 垂直に約1cm離れた収集容器からのUV光源を配置します。 UV光源に切り替えて、視覚的にヤヌスmicrohydrogelsの連続生産を監視します。
注意：使用UV保護-ゴーグルmicrohydrogelの生産を監視します。 - コニカルチューブに加工ヤヌスmicrohydrogelsを収集し、IPAを使用してそれらを洗います。その後、決済するためにコニカルチューブ（5分間、780グラム）を遠心分離microhydrogels。
- 完全ヤヌスmicrohydrogelsを取り巻く鉱物油を除去するために繰り返して、ステップ4.6に数回。
- 繰り返し、ステップ4.6が、ヤヌスmicrohydrogelsの周りに残ったIPAを除去するために、代わりにIPAの（v / v）の0.005％の水の界面活性剤でDI水を使用します。
- DI水を含む10ミリリットルバイアルに完全に洗浄しヤヌスmicrohydrogelsを保管してください。
ヤヌスMicrohydrogelsの異方性熱応答性の5.分析
- 24ウェルプレートに4節から合成ヤヌスmicrohydrogelsを配置するために、ピペットを使用してください。単層がウェルの底面に形成されるまでmicrohydrogelsは15秒のために解決することができます。
- 5X対物レンズと直立光学顕微鏡を用いて24℃でヤヌスmicrohydrogelの画像を取得します。
- ウェルプレートの下に熱電モジュールを設定し、ヤヌスマイクロを含む溶液の温度を上昇させるために、このモジュールの電圧を制御32℃にヒドロゲル。
- 5X対物レンズと直立光学顕微鏡を用いて、もう一度32℃でヤヌスmicrohydrogelの画像を取得します。
- 繰り返しは、統計分析のために異なるヤヌスmicrohydrogelを選ぶように注意しながら、5.2から5.4の24倍をステップ実行します。
- 24と32℃で異なるヤヌスmicrohydrogelsの25画像からは、製造元の指示に従って画像解析ソフトウェアを使用して、ヤヌスmicrohydrogelsのPN-豊富で、PN-貧しい部品の半径を測定します。
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Representative Results
図3aは、HFMD 経由ヤヌスmicrohydrogelsを合成するために使用される実験のセットアップの概略図を示します。 N-金持ちとN-乏しい相が正確に芯液1及び2のように手足口病に注入し、その後合併し、理由レイリーキャピラリー不安定性の鉱物油のシース流体によるオリフィスでヤヌス微小液滴に分かれていました。 図3bに示すようにその結果、豊富なN末端 およびN-乏しい相からなるヤヌスの微小液滴が正常に生成されました。微小液滴の直径は、2％未満の変動係数（CV）を有する190ミクロンでした。両方の相が安定に分離されているので、ヤヌスの微小液滴の明確区画内部形態を観察しました。各フェーズは、他の中で非混和性であり、相の間の拡散がほとんど無視できることに留意すべきです。微小液滴内部のN-豊富で、N-乏しい相の体積比は、cました図3cに示すように、シリンジポンプを介してモノマー溶液の流量を変えることによりontrolled。 N-金持ちとN-乏しいモノマー溶液に追加された光開始剤は、それによって、それぞれ、PN-金持ちとPN-貧困層へのN-豊富で、N-乏しい相の重合を誘導し、UV光への曝露によって引き起こされました。
図3：HFMDを使用して、ヤヌス微小液滴の生成ヤヌスの微小液滴を生成するためのHFMDの（a）の模式図。 （b）はヤヌスN-豊富で構成される微小液滴とN-乏しい相の光学顕微鏡写真を。 （c）はヤヌスN-リッチの異なる体積比で得られた微小液滴とN-乏しい相（1：3、1：1、3：1）。 拡大表示するにはここをクリックして下さいこの図のバージョン。
図4は、PN-豊富で、ヤヌスmicrohydrogelのPN-乏しい部品間のNIPAAMモノマー濃度の違いによるmicrohydrogelsの異方性魔法瓶応答挙動を示しています。 2および40mgのmlでの異なる架橋剤濃度のヤヌスmicrohydrogels -1、得られたヒドロゲルの熱応答性挙動の架橋剤濃度の影響を調べるために作製しました。 図4に示すように、架橋剤濃度の増加は、LCSTの上下microhydrogelsの可逆的な体積変化の減少をもたらしました。
図4：ヤヌスMicrohydrogelsの温度応答に応じて、ヤヌスmicrohydrogelsにおける異方性体積変化。温度変化は、PN-豊富で、PN-乏しい部品間のNIPAAMモノマー濃度の違いによって誘導された。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。
油中の24℃、24℃の水で、水に32°C： 図5aは、模式図で、環境や温度変化に応じてヤヌスの微小液滴/ microhydrogelsの光学顕微鏡写真を示します。 図5bに示すように、熱応答性を定量するために、我々は、ヤヌスの微小液滴/ microhydrogelsの半径を測定しました。 図5Bにエラーバーは25ヤヌスmicrohydrogelsで測定された半径の標準偏差を表しています。ヤヌスmicrohydrogelsの各部分の半径は、画像解析ソフトウェアを用いて撮影した画像から決定しました。モノマー液滴の状態では（ 図5aおよび図5bでa1）は、N-金持ちとN-乏しい相の半径はほぼ同一でした。ヤヌスmicrohydrogelsのPN-豊富で、PN-乏しい部品間の半径でも若干の違いが原因に比べてN-乏しい相の下側のNIPAAMモノマー濃度（ 図5aおよび図（b）におけるa2）の重合後に観察されましたNリッチ相。ヤヌスmicrohydrogelsの両方PN-豊富で、PN-悪い部分は、室温で脱イオン水に完全に膨潤しました。腫れ段階では、PN-豊富な部分の膨潤がPN-悪い部分のそれよりも大きかったです。結果的に、雪の男形ヤヌスmicrohydrogelsは（ 図5aおよび図bにおけるa3）を得ました。興味深いことに、32℃での収縮後microhydrogelsの半径HFMD（ 図5a及び図5bにA4）で生成された微小液滴の半径と同様でした。
図5：異方性サーモ応答性を持つヤヌスMicrohydrogels（a） の模式図とヤヌスの微小液滴/ microhydrogelsの光学顕微鏡写真（スケールバーは100μmです）。 （b）は 、環境や温度変化に応じたヤヌスの微小液滴/ microhydrogelsの半径の変化：24℃水中で24℃、水中で32℃、油中。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。
図6aは、N-豊富で、N-乏しいモノマー溶液の溶解特性を示しています。脂溶性染料（オイルレッドOとオイルブルーN）と水溶性染料（黄色と緑の食用色素）強くN-RIC中に溶解することを好みますそれぞれh及びN-乏しいモノマー溶液、。これらの溶解特性に基づいて、相互混合することなく脂及び水溶性染料を含有するヤヌスNIPAAMモノマー微小液滴は、提案されたプロトコルを使用して生成しました。 図6bに示すように、オイルレッドOおよび緑色食品色素はそれぞれ、代表的な有機性および親水性材料として選択しました。 UV重合の後、両方の色素を含有するヤヌスmicrohydrogelsに成功図6cに示され、合成された。これらの結果は、ヤヌスmicrohydrogelが有機親和性/疎水性二重材料担体として適用することができることを明らかにする。
図6：有機性/親水性のロード機能を備えたヤヌスMicrohydrogels（a） の N-リッチの溶解特性およびN-乏しいモノマー溶液。脂と水溶性染料強くpreferredは、それぞれ、N-金持ちとN-乏しいモノマー溶液に溶解しました。相互混合することなく脂及び水溶性染料を含有するヤヌスの微小液滴の（b）の生成。 （c）の脂と水溶性染料を含む重合ヤヌスmicrohydrogels。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。
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Discussion
二つの不混和性の基材は、一般に、ヤヌスmicrohydrogelsを合成するために使用されます。このプロトコルでは最近まで、同一の基材からなるヤヌスmicrohydrogelsはほとんど報告されなかったと報告されたヤヌスmicrohydrogelsが原因で構成材料の相溶性による外乱に明確な内部形態を持っていませんでした。35、36、我々は法を実証します明らかに区画構成で、完全に単一の基材のPNIPAAmからなるヤヌスmicrohydrogelsを合成します。
ヤヌスmicrohydrogelsを合成する重要なステップとして、我々は過飽和NIPAAMモノマー溶液の相分離現象を導入しました。相分離現象から収集したN-豊富で、N-乏しい相溶液は非混和性であり、豊富なN-とN-乏しい相との間の乱れがほぼ無視できる程度です。このN-リッチの非混和性とヤヌスの微小液滴中のN-乏しい相はミリアンペアでしたHFMDにintainedとヤヌスmicrohydrogelsの形態であっても、重合後に保存されました。
我々は、プロトコルが毎時10 5ヤヌスmicrohydrogelsの速度で単分散ヤヌスmicrohydrogelsの容易な製造を可能にするため、ヤヌスmicrohydrogelsを合成する方法として、HFMDを適用しました。この作業で新たに設計された手足口病は適切百μmオーダー内のサイズでヤヌスmicrohydrogelsを製造するために作製しました。手足口病の将来の設計は、より小さなサイズのヤヌスmicrohydrogelsを産生することができるかもしれません。
ヤヌスmicrohydrogelsのさらなる研究は、N-豊富で異なるNIPAAM濃度とN-貧しい段階から発生した2つの異なる特性を明らかにしました。まず、異なるNIPAAM濃度で構成ヤヌスmicrohydrogelsは、温度変化に応じて、異方性熱応答性挙動を示しました。架橋比モノマーはよく悲惨によく知られていますCTLYヒドロゲルの膨潤のレベルに影響を与えるNリッチ相でNIPAAM分子37の量は、一般に、N-乏しい相に比べてはるかに高いです。従って、Nリッチ相中の架橋剤の比率は、モノマーは、架橋剤の同じ濃度は、両方の相のために使用されるN-乏しい相に比べて大きいです。したがって、ヤヌスヒドロゲルのPNに富む部分は、温度変化に応答して、PN-乏しい部分と比較して、より大きな体積変化を受けます。第二に、ヤヌスmicrohydrogelsは、クロスミキシングせずに親水性/親有機積載能力を示しました。水溶性染料は、N-乏しいモノマー溶液中に十分に溶解しながら脂溶性染料は、N-リッチ単量体溶液中に十分に溶解しました。 N-金持ちとN-乏しいモノマー溶液の対照的な溶解特性は、各モノマー溶液中のNIPAAM分子との相互作用後に残っ自由水分子の可用性の違いに由来しています。それはPOSSため、Nに富むモノマー溶液よりも残りの自由水分子の比較的高い数esses、N-乏しいモノマー溶液を容易に水溶性染料の中の親水性極性分子を溶解することができます。対照的に、水溶性染料は、いくつかの無料の水の分子と相互作用することができるN富むモノマー溶液に乏しい溶解性を示しました。脂溶性染料と混合した場合従って、リッチN末端およびN-乏しいモノマー溶液は、反対の結果を示しました。合成ヤヌスmicrohydrogelsは相互混合することなく、区画の内部形態を有する親有機性/親水性の二重材料担体として使用することができます。
将来のアプリケーション
ヤヌスmicrohydrogelsの新規な特徴は、機能性微粒子を開発し、複数の薬物のカプセル化を達成するために利用することができます。私たちは、過飽和NIPAAMの相分離に基づいて、これらのヤヌスmicrohydrogelsのための合成プロトコルは、新規マテリアを導入していることを信じています多機能ヤヌスmicrohydrogelsの高度な合成のための可能性を持つリットルプラットフォーム。
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Silicon wafer | LG Siltron | 4", Test grade | Wafer for master mold fabrication |
| Acetone | Samchun Pure Chemical | A0097 | Cleaning silicon wafer |
| Isopropyl alcohol (IPA) | Daejung Chemicals & Metals | 5035-4404 | Cleaning silicon wafer |
| Water purification system | Merck Millipore | EMD Millipore RIOs Essential 5 | Prepering deionized water |
| O2 plasma machine | Femto Science | VITA-A | Cleaning silicon wafer |
| SU-8 2150 negative photoresist | MicroChem | Y111077 0500L1GL | Photoresist for master mold fabrication |
| Hot plate | Misung Scientific | HP330D, HP150D | Baking SU-8 |
| SU-8 developer | Microchem | Y020100 4000L1PE | Developing SU-8 |
| Mask aligner system for photolithograpy | Shinu Mst Co. | CA-6M | Photolithography |
| Sylgard 184 silicone elastomer kit | Dow Corning | 1064891 | PDMS casting |
| Laboratory Corona Treater | Electro-technic Products Inc. | Model BD-20AC | PDMS air plasma treatment |
| N-isopropylacrylamide (NIPAAm) | Sigma-Aldrich | 415324-50G | Monomer |
| N,N'-methylenebisacrylamide (MBAAm) | Sigma-Aldrich | 146072-100G | Crosslinker of NIPAAm |
| 4-(2-hydroxyethoxy)phenyl-(2-hydroxy-2-propyl)ketone, Irgacure 2959 | BASF | 55047962 | Photoinitiator of NIPAAm |
| ABIL EM 90 | Evonik Industries | 201109 | Sufactant for oil |
| Vortex mixer | Scientific Industries Inc. | Vortex-Genie 2 | Mixing |
| Tygon tubing | Saint-Gobain | I.D. 1/32", O.D. 3/32", Wall 1/32" | Connecting tube between syringes and HFMD |
| UV light source | Hamamatsu | Spot light source LC8 | Polymerization from NIPAAm to PNIPAAm |
| Syringes, NORM-JECT (3 ml) | Henke-Sass Wolf GmbH | 22767 | Loading of materials |
| Syringe pump | KD Scientific | KDS model 200 | Perfusion of materials |
| Tegitol Type NP-10 | Sigma-Aldrich | NP10-500ML | Surfactant for water |
| Oil red O | Sigma-Aldrich | O0625-25G | Dye for N-rich phase |
| Oil Blue N | Sigma-Aldrich | 391557-5G | Dye for N-rich phase |
| Yellow food dye | Edentown F&B | NA | Dye for N-poor phase |
| Green food dye | Edentown F&B | NA | Dye for N-poor phase |
| Power supply | Agilent | E3649A | Power source for thermoelectric module |
| Thermoelectric module | Peltier | FALC1-12710T125 | Temparature control |
| Centrifuge machine | Labogene | 1248R | Settling down microhydrogels |
| 24-well plate | SPL Life Sciences | 32024 | Reservoir for observation |
| Optical microscope | Nikon | ECLIPSE 80i | Optical observation |
| Image analysis software | IMT i-Solution Inc. | iSolutions DT | Measurement of radius |
References
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